LESÃO DE BAIXO HPV E LESÃO DE ALTO GRAU PROVA 1

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LESÃO INTRA-EPITELIAL ESCAMOSA DE BAIXO GRAU
Presente em ~2% das amostras
Causada por diferentes tipos de HPV
47% regridem
21% progridem 
18% são de alto grau na biópsia
< 1% das não tratadas evoluem para carcinoma invasivo
Acomete células intermediárias e superficiais
SIL DE BAIXO GRAU -NIC 1
CARACTERÍSTICAS CITOLÓGICAS
CITOPLASMÁTICAS
Células superficiais/intermediárias
Citoplasma abundante, transparente
Forma poligonal
Freqüente associação com coilócitos
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SIL DE BAIXO GRAU – NIC 1
CARACTERÍSTICAS CITOLÓGICAS
NUCLEARES
Aumento do volume nuclear
Hipercromasia
Cromatina finamente granular
Leve irregularidade nuclear
Bi ou multinucleação
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DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
Células escamosas reativas
Células escamosas com halos não específicos
Células endocervicais reativas
Atipia de células escamosas de significado indeterminado.
ACOMPANHAMENTO DA PACIENTE
Colposcopia –citologia a cada 6m ou teste de HPV após 12m
Adolescentes – citologia (6 e 12m)
Pós-menopausadas – testes de HPV
Grávidas – pode ou não deixar a colposcopia para até 6sem do pós-parto.
ACOMPANHAMENTO DA PACIENTE
COLPOSCOPIA INSATISFATÓRIA OU LESÃO NÃO VISTA – amostra endocervical.
COLPOSCOPIA /HISTO – NIC 2,3 – EXCISÃO CIRÚRGICA
COLPOSCOPIA NEGATIVA – REPETIR O PAPANICOLOAU COM 6 e 12 MESES OU TESTE DE HPV AOS 12 MESES.
ACOMPANHAMENTO DA PACIENTE
ADOLESCENTES :
– acompanhamento anual com Papanicolaou.
- após 12m com lesão de alto grau – Colposcopia.
INFECÇÃO PELO HPV
INFECÇÃO PELO HPV
Infecção pelo HPV e carcinoma anogenital
Carcinomas mais frequentes:
Cervical 
Vulvar
Vaginal 
peniano
anal
INFECÇÃO PELO HPV
RELAÇÃO COM CÂNCER DE COLO
CO-FATORES
Fatores genéticos – mutação no gene do folato (metabolismo do folato)
Imunossupressão
Contraceptivos orais – podem causar ou agravar deficiência de ácido fólico
Fumo – mutações, destruição ác. fólico
Deficiências vitamínicas
Infecções concomitantes - HSV
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1. Atipia de células escamosas de significado indeterminado - ASCUS
 
# Conceito. 
# Freqüência: média de 2,9%.
# Associação com lesão intraepitelial escamosa: 10 a 43%, com 5 a 10% dos casos sendo de alto grau.
# Falta de reprodutibilidade no diagnóstico citológico de ASCUS.
# Associação com infecção pelo HPV.
# Subclassificação na categoria ASCUS: natureza reativa ou pré-malígna.
# Importância de ASCUS em células metaplásicas - relação com lesão intraepitelial escamosa de alto grau em 23% dos casos.
 Predisposing Genetic Factors
   *New studies point to genetic predisposing factors that may influence HPV's behavior more than environmental factors such as multiple sex partners, smoking, etc. (Magnusson PK 2000).  The common inherited folate gene mutation, MTHFR 677 C-->T , which greatly impairs folate metabolism, has recently been found in association with cervical and endometrial neoplasms (Piyathilake CJ, 2000, Thomson SW, 2000, Kim YI, 2000, Esteller M, 1997).  Recent studies have also identified zinc gene mutations occurring on particular chromosomes where HPV often inserts itself (see Zinc-Cancer &  Zinc-HPV). 
TIPOS DE INFECÇÃO
CLÍNICA – condiloma acuminado
LATENTE – só detectada pelas técnicas de biologia molecular
SUBCLÍNICA – colposcopia e microscopia
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. 
INFECÇÃO PELO HPV
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MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS
Lesions: Condylomata acuminata are dry, friable ("cauliflower-like") lesions that occur in the perineal area, glans penis, perianal area, vulva, urethral area and intra-urethral area. 
 
* LOCALIZAÇÃO PREFERENCIAL E MULTICENTRICIDADE DAS LESÕES
* INFECÇÃO CLÍNICA - CONDILOMA ACUMINADO
* INFECÇÃO LATENTE
	* NÃO DIAGNOSTICADA PELOS MÉTODOS CONVENCIONAIS
* INFECÇÃO SUBCLÍNICA
	* LESÕES COLPOSCÓPICAS
	* ALTERAÇÕES CITO/HISTOPATOLÓGICAS CLÁSSICAS/
	* ALTERAÇÕES CITO/HISTOPATOLÓGICAS SUTIS
 
. BIOLOGIA DA INFECÇÃO
Epidemiology: This STD is not a reportable disease, but may be the most common STD in the US. It is estimated that there are between 500,000 to 1 million cases per year. 
												
INFECÇÃO PELO HPV
Epitélio metaplásico escamoso da ZT – mais suscetível ao HPV
79% -risco de infecção pelo HPV (CDC-EUA)
~20 milhões de mulheres americanas são portadoras
~1 milhão de casos novos/ano
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INFECÇÃO PELO HPV
O vírus é transmitido por via venérea.
22 a 25 anos pico de prevalência.
Prevalência diminui com a idade (resposta imunitária ?)
INFECÇÃO PELO HPV
Tipos: mais de 150
~30 tipos relacionados com o aumento do risco para carcinoma.
Classificação : 
Alto risco: 16,18,31 e 45
Baixo risco: 6 e 11
Infecção pelo HPV
HPV de baixo risco – praticamente não produzem lesão progressiva.
HPV de alto risco - ~75% nunca desenvolverão lesões.
Lesões intra-epiteliais escamosas:
¾ das lesões de todos os graus não progridem.
A maioria das infecções pelo HPV desaparecem dentro de um a dois anos.
CARACTERÍSTICAS DO HPV
Vírus DNA de dupla hélice
Replicação intracelular
Vírions –partículas virais completas:
Genoma fechado, circular com duas espirais de DNA unidas por ligação covalente com~8mil pares de bases
GENOMA DO HPV:
Regiões:
URR(upstream regulatory region ou long control,zona larga) – 15% do total do genoma, atua na origem da replicação do DNA viral
LATE (tardia) – 40% do genoma total viral (L1 e L2) – codificam proteínas do capsídeo viral
EARLY (precoce)- 45% do genoma total viral ( E1,E2, E4,E5,E6 e E7)
*ORFs (open reading frames, janelas de leitura aberta) – sequências de DNA envolvidas na produção de proteínas
GENOMA DO HPV
Genes early- são expressos logo após o início da infecção e codificam proteínas não estruturais que atuam na replicação, transcrição e transformação.
E2 controla a síntese de proteínas que são produzidas pelas E6 e E7.
E5 - parece estar envolvida na transformação celular.
E6 e E7 –codificam proteínas capazes de induzir proliferação celular e transformação.
Ciclo do HPV
O HPV para completar seu ciclo- depende do metabolismo das células hospedeiras infectadas.
Durante ato sexual –microerosões da mucosa –vírus entram na ZT-infecta células basais, perdem seu capsídeo- núcleo- ficando no seu estado epissomal – Infecção latente. 
Amadurecimento das células-desenvolvimento completo do vírus-lise e ruptura celular – liberação dos vírions.
EXEMPLOS DE HPV DE ALTO E BAIXO RISCO
BAIXORISCO
6,11,42,43,44,53,54,57e 66
ALTO RISCO
16*,18,31,33,35,39,45,51,52,56,58,59 e 68
INFECÇÃO PELO HPV
GENES “EARLY”
E1			replicação viral
E2			controle na síntese de E6
		e E7
E4			coilocitose?
E5			transformação maligna?
E6, E7		transformação
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In HPVs: 
E2 binds to the early promoter and decreases expression of E6/E7; loss of E2 is thus the first stage in transformation. 
E6 binds to p53 via a cellular protein ("p100") and targets it for degradation via the ubiquitin pathway. 
E7 binds pRB and prevents phosphorylation. This would normally result in apoptosis BUT: 
Both E6 and E7 interact with a number of cellular proteins which influence the outcome of infection
INFECÇÃO PELO HPV
GENES “LATE”
L1 *
L2
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PROTEÍNAS DO CAPSÍDEO VIRAL
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CÉLULAS DA CAMADA BASAL
INFECÇÃO LATENTE
AMADURECIMENTO EPITELIAL
INFECÇÃO PRODUTIVA
LISE E RUPTURA CELULAR
LIBERAÇÃO DO VÍRUS
BIOLOGIA DA INFECÇÃO PELO HPV
VÍRUS EPISSOMAL
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CÉLULAS EPITELIAIS DA CAMADA BASAL (CÉLULAS NÃO PERMISSIVAS) 
vírus epissomal (infecção latente)
AMADURECIMENTO EPITELIAL (‘CÉLULAS PERMISSIVAS).
multiplicaçãoviral (infecção produtiva).
LISE E RUPTURA CELULAR --------- LIBERAÇÃO DO VÍRUS
integração do genoma viral ao genoma celular
CÉLULAS EPITELIAIS DA CAMADA BASAL.
EXPRESSÃO DESREGULADA DOS ONCOGENES E6 E E7-------- ONCOPROTEÍNAS VIRAIS INTERAGEM COM PROTEÍNAS SUPRESSORAS DE TUMORES ( p53 e pRB).
PROLIFERAÇÃO CELULAR DESCONTROLADA E PROGRESSÃO MORFOLÓGICA
HPV types associated with malignancy (HPV 16 and 18) have different characteristics compared with those types associated with benign lesions (HPV 6 and 11). One of the important steps in progression to cancer is the disruption of the activity of two host tumour suppressor proteins; namely p53 and the retinoblastoma protein (pRb). Tumour suppressor gene products have the normal task of halting cell growth. The HPV E6 gene product binds p53 and the HPV E7 gene product binds pRb. However the E6/E7 proteins of HPV 16 and HPV 18 have a much higher affinity for the tumour suppressor gene products than the E6/E7 proteins of HPV 6 and 11. This difference helps explain the difference in the transforming abilities of the virus associated with benign and malignant lesions. If the function of p53 is disrupted then the cell cycle does not pause to allow repair of damaged DNA. This results in an accumulation of mutations in the cells and it is postulated that eventually one of the proto-oncogenes will mutate. Proto-oncogenes are genes involved in normal cell growth and division. When mutated they promote uncontrolled cell growth and are known as oncogenes. 
In the "normal" life cycle of the virus the production of E6 and E7 are controlled by the E2 gene product. However in cancers the E2 gene is disrupted during integration of the viral genome into the host cell. This results in uncontrolled production of E6 and E7 for interaction with the tumour suppressor gene products. Once again integration is mainly observed with the HPV types associated with malignancy ie HPV 16 and 18. 
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CÉLULAS BASAIS
			INTEGRAÇÃO VIRAL
EXPRESSÃO DESREGULADA DE E6 E E7
INTERAÇÃO COM 
p53 e pRB
PROL. CEL. DESCONTROLADA E PROG. MORFOLÓGICA
BIOLOGIA DA INFECÇÃO PELO HPV
SÍTIO DE ABERTURA DO DNA
E1-E2
E2 INATIVADO
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HPV types associated with malignancy (HPV 16 and 18) have different characteristics compared with those types associated with benign lesions (HPV 6 and 11). One of the important steps in progression to cancer is the disruption of the activity of two host tumour suppressor proteins; namely p53 and the retinoblastoma protein (pRb). Tumour suppressor gene products have the normal task of halting cell growth. The HPV E6 gene product binds p53 and the HPV E7 gene product binds pRb. However the E6/E7 proteins of HPV 16 and HPV 18 have a much higher affinity for the tumour suppressor gene products than the E6/E7 proteins of HPV 6 and 11. This difference helps explain the difference in the transforming abilities of the virus associated with benign and malignant lesions. If the function of p53 is disrupted then the cell cycle does not pause to allow repair of damaged DNA. This results in an accumulation of mutations in the cells and it is postulated that eventually one of the proto-oncogenes will mutate. Proto-oncogenes are genes involved in normal cell growth and division. When mutated they promote uncontrolled cell growth and are known as oncogenes. 
In the "normal" life cycle of the virus the production of E6 and E7 are controlled by the E2 gene product. However in cancers the E2 gene is disrupted during integration of the viral genome into the host cell. This results in uncontrolled production of E6 and E7 for interaction with the tumour suppressor gene products. Once again integration is mainly observed with the HPV types associated with malignancy ie HPV 16 and 18. 
E2 é responsável por reprimir a transcrição ddos genes virais E6 e E7. Uma vez que o E2 é inativado pela abertura da molecula virótica, há uma superexpressão dos genes E6 e E7. O potencial oncogênico do virus é relacionado aos produtos destes genes, que interagem e inativam proteínas celulares derivadas dos genes supressores de tumores p53 e p105-RB, ale´m de promover a degradação destes genes bloqueando a sua ação. A oncogenicidade portanto vais depender diretamente do grau de afinidade entre as proteinas dereivadas dos genes supressores de tumores e as proteínas virais derivadas de E6 e E7. O resultado da integração do virus é a a imortalização das células em que o HPV é integrado.
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E6 P53
E7 pRb
Genes que controlam o crescimento celular
X
Não interrupção do ciclo celular
Acúmulo de mutações
Não reparação do DNA lesionado
(PROTOONCOGENES)
ONOGENES
CRESCIMENTO CELULAR DESCONTROLADO
H
P
V
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HPV types associated with malignancy (HPV 16 and 18) have different characteristics compared with those types associated with benign lesions (HPV 6 and 11). One of the important steps in progression to cancer is the disruption of the activity of two host tumour suppressor proteins; namely p53 and the retinoblastoma protein (pRb). Tumour suppressor gene products have the normal task of halting cell growth. The HPV E6 gene product binds p53 and the HPV E7 gene product binds pRb. However the E6/E7 proteins of HPV 16 and HPV 18 have a much higher affinity for the tumour suppressor gene products than the E6/E7 proteins of HPV 6 and 11. This difference helps explain the difference in the transforming abilities of the virus associated with benign and malignant lesions. If the function of p53 is disrupted then the cell cycle does not pause to allow repair of damaged DNA. This results in an accumulation of mutations in the cells and it is postulated that eventually one of the proto-oncogenes will mutate. Proto-oncogenes are genes involved in normal cell growth and division. When mutated they promote uncontrolled cell growth and are known as oncogenes. 
In the "normal" life cycle of the virus the production of E6 and E7 are controlled by the E2 gene product. However in cancers the E2 gene is disrupted during integration of the viral genome into the host cell. This results in uncontrolled production of E6 and E7 for interaction with the tumour suppressor gene products. Once again integration is mainly observed with the HPV types associated with malignancy ie HPV 16 and 18. 
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I. PATOGÊNESE DA INFECÇÃO PELO HPV
  
 
 
 
 
  
	
 
 
 
 
 
	
	 
GLANDULAR
ESCAMOSO
 NEUROENDÓCRINO
LATENTE OU ABORTIVA     			
LATENTE OU ABORTIVA
LESÃO DE BAIXO GRAU OU LATENTE    
INFECÇÃO PELO HPV
CÉLULAS PRECURSORAS COM CAPACIDADE PROLIFERATIVA
DIFERENCIAÇÃO – CONTROLE DA EXPRESSÃO DO GENS DO HPV
32
		
 
 
 
 
 
 
									
 
 
 
 
 
 
 
 
 
    
 
 
 
 
 
 
 
 
*Adaptado ds Thomas Bonfiglio. Gynecologic cytopathology, 1997.
 
INFECÇÃO PELO HPV
CARACTERÍSTICAS CITOLÓGICAS (0,5-3%)
Coilocitose
Disqueratose
Anfofilia
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CAVITAÇÃO PERINUCLEAR
NÚCLEOS VOLUMOSOS, CROMATINA “BORRADA”
BI/MULTINUCLEAÇÃO
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37
0-10898-01
Prof. Daisy Lima. Dep. Patologia, CCS, UFPE
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LESÕES DE ALTO GRAU
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45
NIC 2
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46
NIC 2
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47
NIC 2
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48
NIC 2
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49
NIC 2
CLASSIFICAÇÃO DAS LESÕES INTRAEPITELIAIS ESCAMOSAS
OMS
RICHART
BETHESDA
DISPLASIA LEVE
NIC I
LESÃO DE BAIXO GRAU
DISPLASIA MODERADA
NIC II
LESÃO DE ALTO GRAU
DISPLASIA ACENTUADA/CA IN SITU
NIC III
LESÃO DE ALTO GRAU
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DIAGRAMA SOBRE A EVOLUÇÃO DAS LESÕES
PRÉ-CANCEROSAS DO COLO UTERINO
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Histology
Abnormal cellular proliferation, maturation and atypia characterize CIN. Nuclear abnormality is the hallmark of CIN and includes hyperchromasia, pleomorphism, irregular borders, and abnormal chromatin distribution. These nuclear abnormalities persist throughout the epithelium irrespective of cytoplasmic maturation towards the surface. Mitotic rate is increased and abnormal mitotic figures may be seen. 
LESÃO DE ALTO GRAU CONSIDERAÇÕES
Encontrada em cerca de 0.5% dos esfregaços.
Cerca de 97% são positivas para HPV de alto risco.
Geralmente é uma lesão de céls escamosas imaturas.
Se não tratada, apresenta significante risco de progredir para carcinoma.
CATEGORIAS (PATTEN)
De grandes células (20%)
De células intermediárias (70%)
De pequenas células ( 10%)
CARACTERÍSTICAS CITOMORFOLÓGICAS
Geralmente células do tamanho das parabasais
Células soltas ou em grupos coesos (sincícios)
Alterações nucleares:
Aumento
Marcada irregularidade do contorno
Geralmente marcada hipercromasia
Cromatina coesa
Citoplasma : denso (escamoide),indiferenciado, transparente, vacúolos e alongados
HISTÓRIA NATURAL DAS LESÕES PRÉ-INVASIVAS ESCAMOSAS -
TIPO DE LESÃO
REGRESSÃO(%)
PROGRESSÃO PARA
HSIL (%)
PROGRESSÃOPARA CARCINOMA INVASIVO (%)
ASCU-US
68
7
0.25
LSIL
47
21
0.15
HSIL
35
_
1.4
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56
ECTOCÉRVIX-EPITÉLIO ESCAMOSO ESTRATIFICADO
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57
CANAL ENDOCERVICAL-EPITÉLIO DE REVESTIMENTO E EDAS CRIPTAS ENDOCERVICAIS-EPITÉLIO CILÍNDRICO
LESÕES PRÉ-CANCEROSAS DO COLO (DISPLASIAS)
A EVOLUÇÃO NÃO PODE SER PREVISTA
POTENCIALMENTE REVERSÍVEIS
CARACTERÍSTICAS HISTOPATOLÓGICAS
PROLIFERAÇÃO CELULAR
PERDA DA DIFERENCIAÇÃO
PERDA DA POLARIDADE CELULAR
ATIPIAS CITOLÓGICAS, INCLUINDO AUMENTO DE MITOSES ANORMAIS
58
Dysplasia is a potentially reversible change characterized by an increase in mitotic rate, atypical cytologic features (size, shape, nuclear features) and abnormal organization (cellularity, differentiation, polarity) that fall short of invasive carcinoma (premalignant change).
BASE PARA A CLASSIFICAÇÃO DAS “SIL”
DESCAMAÇÃO DAS CÉLULAS DA SUPERFÍCIE DA MUCOSA
LESÃO DE BAIXO GRAU – DIFERENCIAÇÃO CITOPLASMÁTICA
LESÃO DE ALTO GRAU – DESDIFERENCIAÇÃO
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NIC 2 –
DISPLASIA 
MODERADA
61
NIC 2
NIC 2 – DISPLASIA MODERADA
CÉLULAS ARREDONDADAS OU OVALADAS
DISTRIBUIÇÃO: “LENÇÓIS”
LOCALIZAÇÃO: PORÇÃO PROXIMAL DA ZT
FORMAS MAIS MADURAS: EM DIREÇÃO AO OCE
FORMAS MAIS IMATURAS: EM DIREÇÃO AO CANAL ENDOCERVICAL
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62
DIFERENCIAÇÃO DE NIC 2 E NIC 3: a displasia metaplásica (displasia moderada) é representada por células arredondadas ou ovaladas, distribuídas em lençóis.Na displasia moderada já começa a se observar grumos de cromatina. Compreende cerca de 1/8 das displasias e antecede com nuito maior frequencia o ca in situ. A taxa de progressão deste tipo de displasia para ca in situ tem sido reportada entre 30-40%.O sítio anatomico deste tipo de displasia é a porção proximal da zona de transformação. As formas metaplásicas mais maduras em direção ao orifício cervical externo e as formas mais imaturas em direção ao canal endocervical. A área nuclear relativa é de aproximadamente 32%, e os núcleos são menores que àqueles encontrados na displasia não queratinizante.Os núcleos são cerca de 2-3 vezes o tamanho de um núcleo de uma célula metaplásica normal. As células são isolada ou em lençóis.Cromatina finamente granular podendo ter cromocentros.
“SIL” DE ALTO GRAU – NIC 2
CITOPLASMA CIANOFÍLICO, MAIS DENSO QUE NAS CÉLULAS DA DISPLASIA LEVE
NÚCLEO OCUPA METADE A 2/3 DA ÁREA CELULAR, 2-3X O TAMANHO DO NÚCLEO DE UMA CÉL. METAPLÁSICA NORMAL
ÁREA NUCLEAR: (2/3 da área celular)
CROMATINA FINAMENTE GRANULAR PODENDO TER CROMOCENTROS
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63
Na displasia metaplasica (NIC 2), o nucleo ocupa metade a 2/3 do citoplasma e é redondo, oval ou irregular. O citoplasma geralmente é mais denso que na displasia leve e é geralmente cianofilico. O diagnostico diferencial compreende células metaplasicas imaturas principalmente com alteraçãoes degenerativas sobrepostas. Deve-se observar a cromatina geralmente borrada e indistinta ou picnótica.
Em NIC 3 o nucleo ocupa pelo menos 2/3 da area celular. área nuclear relativa é de aproximadamente 32%, e os núcleos são menores que àqueles encontrados na displasia não queratinizante.Os núcleos são cerca de 2-3 vezes o tamanho de um núcleo de uma célula metaplásica normal. As células são isolada ou em lençóis.Cromatina finamente granular podendo ter cromocentros.
64
NIC 2
65
NIC 2
NIC 3 – 
CARCINOMA 
“IN SITU”
66
NIC 3 EPITÉLIO COLUNAR ENDOCERVICAL
67
NIC 3
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LESÃO DE ALTO GRAU – NIC 3 – CARACTERÍSTICAS CITOLÓGICAS
CÉLULAS REDONDAS OU OVAIS
BORDAS CITOPLASMÁTICAS INDISTINTAS
IRREGULARIDADES DA BORDA NUCLEAR
NÚCLEOS RELATIVAMENTE GRANDES
CROMATINA FINAMENTE GRANULAR COM CROMOCENTROS IRREGULARES OU GROSSEIRAMENTE GRANULAR REGULARMENTE DISTRIBUÍDA
ÁREA NUCLEAR: 32-75%
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Céls redondas ou ovais com pouco pleomorfismo.Os bordos citoplasmáticos são geralmente indistintos, e são geralmente cianofílicas.Observando apenas as características citoplasmáticas é muito difícil diferenciar estas células das células de reserva ou metaplásicas imaturas. Para esta diferenciação características nucleares são essenciais.Os núcleos das células do ca in situ são relativamente grandes quando comparados aos das céls de reserva ou metaplásicas imaturas.O padrão de cromatina varia de finamente granular contendo agrupamentos irregulares de cromatina (falso-nucléolo) a grosseiramente granular regularmente distribuída.O padrão de cromatina das células displásicas é finamente granular. Este padrão de cromatina reflete a imaturidade celular e a atividade biológica aumentada destas céls. A área nuclear das céls do carcinoma in situ varia de 32% a 75% dependendo do tipo morfológico do ca in situ. Micronucléolo é raro no ca in situ. Macronucléolo aponta para o caráter de ca invasivo. Variações na massa citoplasmática e tamanho nuclear diferencia as células dos 3 tipos de ca in situ: pequenas céls, céls intermediárias e céls grandes.
Ca in situ de céls grandes: lembra a displasia severa. Contudo, não há margens citoplasmáticas definidas, e os núcleos são relativamente grandes em relação à massa citoplasmatica. Na amostra citológica, as céls do ca in situ são relativamente raras, isoladas ou distribuídas em agrupamentos sinciciais. Sãorelativamente maiores que as céls metaplásicas imaturas e os núcleos lembram os das celulas da displasia não queratinizante.A área nuclear relativa calculada é de 38% mas pode se aproximar de 65% a 70%. O padrão de cromatina é hipercromático com cromatina finamente granular uniformemente distribuida. Cerca de 15% dos núcleos apresentam cromatina grosseiramente granular regularmente distribuida. Compreende em torno de 20% de todos os ca in situ do colo e parece estar aumentando em frequencia nos ultimos anos.
CA IN SITU INTERMEDIÁRIO
Parece ser o tipo predominanante, correspondendo aproximadamente a 70% dos casos de ca in situ.Ainda que céls anormais isoladas estejam presentes, são maios comuns os agrupamentos sinciciais. As células lembram àquelas da metaplasia imatura mas possuem margens mal definidas. A área nuclear relativa é de 50%. Os núcleos são hipercromáticos com cromatina finamente granular com cromocentros ou grosseiramente granular uniformemente distribuida. Este último padrão ocorre em cerca de 30% das células. Frequentemente células de displasia metaplásica coexistem com as células do ca in situ.
CARCINOMA IN SITU DE CÉLULAS PEQUENAS
As células são relativamente pequenas lembrando células de reserva em pequenos agrupamentos frouxos,sinciciais. Enquanto os núcleos são predominantemente redondos relativamente uniformes nas variantes de células grandes e intermediárias, no ca in situ das céls pequenas os nucleos são ovalados ou alongados presumivelmente devido a elevada alta taxa mitotica. A cromatina é grosseiramente granular uniformemente distribuida. Dissolução do envelope nuclear pode ser observada. Os nucleos são relativamente pequenos e a area nuclear relativa média é de 72%. Este tipo de ca in situ parece ter diminuido a frequencia nos ultimos 30 anos, agora compreendendo cerca de 10% dos casos.
NIC 3 – CARCINOMA “IN SITU” DE CÉLULAS GRANDES
FREQÜÊNCIA: 20%
CÉLULAS ISOLADAS OU EM AGRUPAMENTOS SINCICIAIS 
MARGENS CITOPLASMÁTICAS INDISTINTAS
MAIORES QUE AS CÉLULAS METAPLÁSICAS IMATURAS
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70
Ca in situ de céls grandes: lembra a displasia severa. Contudo, não há margens citoplasmáticas definidas, e os núcleos são relativamente grandes em relação à massa citoplasmatica. Na amostra citológica, as céls do ca in situ são relativamente raras, isoladas ou distribuídas em agrupamentos sinciciais. Sãorelativamente maiores que as céls metaplásicas imaturas e os núcleos lembram os das celulas da displasia não queratinizante.A área nuclear relativa calculada é de 38% mas pode se aproximar de 65% a 70%. O padrão de cromatina é hipercromático com cromatina finamente granular uniformemente distribuida. Cerca de 15% dos núcleos apresentam cromatina grosseiramente granular regularmente distribuida. Compreende em torno de 20% de todos os ca in situ do colo e parece estar aumentando em frequencia nos ultimos anos.
CA IN SITU INTERMEDIÁRIO
Parece ser o tipo predominanante, correspondendo aproximadamente a 70% dos casos de ca in situ.Ainda que céls anormais isoladas estejam presentes, são maios comuns os agrupamentos sinciciais. As células lembram àquelas da metaplasia imatura mas possuem margens mal definidas. A área nuclear relativa é de 50%. Os núcleos são hipercromáticos com cromatina finamente granular com cromocentros ou grosseiramente granular uniformemente distribuida. Este último padrão ocorre em cerca de 30% das células. Frequentemente células de displasia metaplásica coexistem com as células do ca in situ.
CARCINOMA IN SITU DE CÉLULAS PEQUENAS
As células são relativamente pequenas lembrando células de reserva em pequenos agrupamentos frouxos,sinciciais. Enquanto os núcleos são predominantemente redondos relativamente uniformes nas variantes de células grandes e intermediárias, no ca in situ das céls pequenas os nucleos são ovalados ou alongados presumivelmente devido a elevada alta taxa mitotica. A cromatina é grosseiramente granular uniformemente distribuida. Dissolução do envelope nuclear pode ser observada. Os nucleos são relativamente pequenos e a area nuclear relativa média é de 72%. Este tipo de ca in situ parece ter diminuido a frequencia nos ultimos 30 anos, agora compreendendo cerca de 10% dos casos.
NIC 3 – CARCINOMA “IN SITU” DE CÉLULAS GRANDES
ÁREA NUCLEAR: 38% A 65%-70%
CROMATINA FINAMENTE GRANULAR REGULARMENTE DISTRIBUÍDA OU CROMATINA GROSSEIRAMENTE GRANULAR REGULAR (15%)
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NIC 3
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NIC 3
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NIC 3 – CARCINOMA “IN SITU” DE CÉLULAS INTERMEDIÁRIAS
FREQÜÊNCIA: 70%
CÉLULAS ISOLADAS, PREDOMÍNIO DE AGRUPAMENTOS SINCICIAIS
CÉLULAS LEMBRAM ÀS METAPLÁSICAS IMATURAS
MARGENS CITOPLASMÁTICAS INDISTINTAS
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CA IN SITU INTERMEDIÁRIO
Parece ser o tipo predominanante, correspondendo aproximadamente a 70% dos casos de ca in situ.Ainda que céls anormais isoladas estejam presentes, são maios comuns os agrupamentos sinciciais. As células lembram àquelas da metaplasia imatura mas possuem margens mal definidas. A área nuclear relativa é de 50%. Os núcleos são hipercromáticos com cromatina finamente granular com cromocentros ou grosseiramente granular uniformemente distribuida. Este último padrão ocorre em cerca de 30% das células. Frequentemente células de displasia metaplásica coexistem com as células do ca in situ.
CARCINOMA IN SITU DE CÉLULAS PEQUENAS
As células são relativamente pequenas lembrando células de reserva em pequenos agrupamentos frouxos,sinciciais. Enquanto os núcleos são predominantemente redondos relativamente uniformes nas variantes de células grandes e intermediárias, no ca in situ das céls pequenas os nucleos são ovalados ou alongados presumivelmente devido a elevada alta taxa mitotica. A cromatina é grosseiramente granular uniformemente distribuida. Dissolução do envelope nuclear pode ser observada. Os nucleos são relativamente pequenos e a area nuclearrelativa média é de 72%. Este tipo de ca in situ parece ter diminuido a frequencia nos ultimos 30 anos, agora compreendendo cerca de 10% dos casos.
NIC 3 – CARCINOMA “IN SITU” DE CÉLULAS INTERMEDIÁRIAS
ÁREA NUCLEAR RELATIVA: 50%
CROMATINA FINAMENTE GRANULAR COM CROMOCENTROS OU GROSSEIRAMENTE GRANULAR REGULARMENTE DISTRIBUÍDA (30%)
ASSOCIAÇÃO FREQÜENTE COM CÉLULAS DE NIC 2
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A área nuclear relativa é de 50%. Os núcleos são hipercromáticos com cromatina finamente granular com cromocentros ou grosseiramente granular uniformemente distribuida. Este último padrão ocorre em cerca de 30% das células. Frequentemente células de displasia metaplásica coexistem com as células do ca in situ.
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NIC 3
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NIC 3 – CARCINOMA “IN SITU” DE CÉLULAS PEQUENAS
FREQÜÊNCIA: 10%
CÉLULAS LEMBRAM ÀS CÉLULAS DE RESERVA
PEQUENOS AGRUPAMENTOS FROUXOS, SINCICIAIS
NÚCLEOS OVALADOS OU ALONGADOS
CROMATINA GROSSEIRAMENTE GRANULAR REGULARMENTE DISTRIBUÍDA
ÁREA NUCLEAR: 72% 
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CARCINOMA IN SITU DE CÉLULAS PEQUENAS
As células são relativamente pequenas lembrando células de reserva em pequenos agrupamentos frouxos,sinciciais. Enquanto os núcleos são predominantemente redondos relativamente uniformes nas variantes de células grandes e intermediárias, no ca in situ das céls pequenas os nucleos são ovalados ou alongados presumivelmente devido a elevada alta taxa mitotica. A cromatina é grosseiramente granular uniformemente distribuida. Dissolução do envelope nuclear pode ser observada. Os nucleos são relativamente pequenos e a area nuclear relativa média é de 72%. Este tipo de ca in situ parece ter diminuido a frequencia nos ultimos 30 anos, agora compreendendo cerca de 10% dos casos.
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NIC 3
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DIFERENCIAÇÃO DAS DISPLASIAS E CARCINOMA “IN SITU” 
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CARACTERÍSTICAS
DISPLASIA
CA IN SITU
CITOPLASMA
DENSO
DELICADO
ABUNDANTE
ESCASSO
RELAÇÃO N/C
BAIXA
ELEVADA
NÚCLEO
BORDAS REGULARES
BORDAS IRREGULARES
CROMATINA
FINA
FINA/GROSSEIRA
AGRUPAMENTOS
LENÇÓIS
SINCÍCIOS
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Para graduar uma lesão é necessário observar os seguintes parâmetros: número de células anormais, maturidade do citoplasma, morfologia nuclear incluindo tamanho e cromatina. Na displasia leve a cromatina é fina mostrando que a célula é biologicamente inativa. Quando o citoplasma se torna mais imaturo, ou seja quando a lesão é mais grave, a cromatina progressivamente vai aumentando os grumos, refletindo a sua natureza biologicamente ativa.
Geralmente o grau de anormalidade nuclear se correlaciona bem com a proporção do epitelio mostrando maturação. Em casos onde há divergencia, o grau de anormalidade nuclear deve ser utilizado para graduar a lesão.
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ARRANJO SINCICIAL
ARRANJO EM “LENÇOL”
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DIFERENCIAÇÃO DE NIC 2 E NIC 3: a displasia metaplásica (displasia moderada) é representada por células arredondadas ou ovaladas, distribuídas em lençóis.Na displasia moderada já começa a se observar grumos de cromatina. Compreende cerca de 1/8 das displasias e antecede com nuito maior frequencia o ca in situ. A taxa de progressão deste tipo de displasia para ca in situ tem sido reportada entre 30-40%.O sítio anatomico deste tipo de displasia é a porção proximal da zona de transformação. As formas metaplásicas mais maduras em direção ao orifício cervical externo e as formas mais imaturas em direção ao canal endocervical. A área nuclear relativa é de aproximadamente 32%, e os núcleos são menores que àqueles encontrados na displasia não queratinizante.Os núcleos são cerca de 2-3 vezes o tamanho de um núcleo de uma célula metaplásica normal. As células são isolada ou em lençóis.Cromatina finamente granular podendo ter cromocentros.
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CÉLULAS IMATURAS
CROMATINA GROSSEIRA
MITOSE ATÍPICA
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NIC 3
DIFICULDADES DIAGNÓSTICAS
ASCUS, DESCARTAR HSIL
24% APRESENTARAM HSIL NA HISTOPATOLOGIA
FRAGMENTOS TECIDUAIS (21%)
METAPLASIA IMATURA ATÍPICA (17%)
METAPLASIA MADURA ATÍPICA (15%)
REPARO ATÍPICO (4%)
ASCUS SEM QUALIFICAÇÃO
1% APRESENTARAM HSIL NA HISTOPATOLOGIA
(SHERMAN M.E. et al, Mod Pathol 1999)
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Mod Pathol 1999 Apr;12(4):335-42
"ASCUS, rule out HSIL": cytologic features, histologic correlates, and human papillomavirus detection.
Sherman ME, Tabbara SO, Scott DR, Kurman RJ, Glass AG, Manos MM, Burk RD, Rush BB, Schiffman M.
Pacientes com diagnóstico citológico de ASCUS descartar lesão de alto grau, ou esfregaços de pacientes diagnosticadas como ASCUS por um citopatologista e como lesão de alto grau por outro citopatologista foram revisadas (75 ESFREGAÇOS). Estas amostras foram revisadas por dois citopatologistas. Estes casoso foram comparados com os casos de ASCUS sem qualificação e com os casos de HSIL, no mesmo universo de 1953 casos estudados.Achados citológicos de ASCUS descartar lesão de alto grau incluiram fragmentos teciduais (21%), metaplasia imatura atípica (17%), metaplasia madura atípica (15%) e reparo atípico (4%). Um diagnóstico final de HSIL ocorreu em 24% das paciente com diagnóstico citológico prévio de ASCUS descartar lesão de alto grau e em apenas 1 dos 80 casos (1%) previamente classificados como ASCUS sem outra classificação.
CÉLULAS METAPLÁSICAS IMATURAS ATÍPICAS
IMPORTANTE DEVIDO A SUA ASSOCIAÇÃO COM HSIL
PROVAVELMENTE REPRESENTAM CÉLULAS DA LESÃODE ALTO GRAU NÃO RECONHECÍVEIS OU SÃO MARCADORES DE RISCO AUMENTADO PARA HSIL
(MONTES, M.A. et al. Cancer, 1999)
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Cancer 1999 Apr 25;87(2):56-9
Cytologic characteristics of abnormal cells in prior "normal" cervical/vaginal Papanicolaou smears from women with a high grade squamous intraepithelial lesion.
Montes MA, Cibas ES, DiNisco SA, Lee KR.
This study supports the observations of other authors that atypical metaplastic cells, especially those of the immature type, are associated with HSIL. These cells most likely are HSIL lesional cells, which are not easily recognizable as such. Immature metaplastic cells without atypia also were shown to be associated significantly with HSIL in this study. These cells may be unrecognizable lesional cells or a marker of increased risk for HSIL and deserve further study.
O estudo compreendeu pacientes com esfregaço atual mostrando SIL que em exames anteriores foram consideradas negativas na citologia (49 mulheres com o estudo de 100 esfregaços anteriores)
Cancer 2001 Feb 25;93(1):16-22
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Atypical squamous metaplastic cells: reproducibility, outcome, and diagnostic features on ThinPrep Pap test.
Quddus MR, Sung CJ, Steinhoff MM, Lauchlan SC, Singer DB, Hutchinson ML.
Sixty-five (44.2%) cases of ASM had HGSIL on biopsy, 26 (17.7%) had low-grade squamous intraepithelial lesion, and 56 cases (38.1%) were benign. Overall individual consistency is 8 of 16 (50%), and overall agreement is 13 of 64 (20%). 
CONCLUSIONS: Sixty-two percent of cases designated as ASM cytologically were associated with SIL, primarily HGSIL, at biopsies. The findings underscore the importance of this subcategory of atypical squamous cells. 
Acta Cytol 2001 Mar-Apr;45(2):192-6
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ASCUS, mature metaplastic type. Cytologic diagnosis and follow-up.
Gupta D, Kannan V, Komaromy-Hiller G, Kline TS.
RESULTS: Cells generally appeared single or in loose, monolayered sheets of three to seven cells per group. The cells were well demarcated, polygonal or oval and ranged from 11 to 30 microns with cyanophilic or eosinophilic thickened cytoplasm. The round to oval nuclei with slight irregularity showed a minimally increased nuclear/cytoplasmic ratio with stippled chromatin. Upon review, 69 smears were confirmed as ASCUS-M. Follow-up revealed 42 with benign findings, 9 with persistent ASCUS/ASCUS-M and 18 with low grade squamous intraepithelial lesions. CONCLUSION: In mature metaplastic cells with minimal atypia in patients with no previous or concurrent dysplasia, the follow-up details were similar to those described for ASCUS-superficial/immediate squamous cells. These patients could be followed conservatively
METAPLASIA IMATURA PAPILAR CONDILOMA IMATURO
CONSIDERADA UMA VARIANTE DA LSIL
FREQÜENTEMENTE ASSOCIADA À INFECÇÃO PELO HPV 6 E 11
NA CITOLOGIA DEFINIDA GERALMENTE COMO ASCUS EM CÉLULAS METAPLÁSICAS OU SIL DE BAIXO GRAU
 DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL COM HSIL
(Mosher RE et al. Diagn Cytopathol 1998)
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Papillary immature metaplasia (PIM) of the cervix (immature condyloma) is a variant of low-grade squamous intraepithelial lesions (LSIL). It is frequently associated with human papillomavirus (HPV) types 6 and 11. Foram estudados 10 casos de exames citológicos prévios de pacientes com diagnóstico de PIN na histopatologia. 2 casos apresentavam alterações reativas; 2 casos apresentavam displasia leve com coilocitose. 6 casos mostravam um espectro de células metaplásicas com graus variados de maturação que variaram de células metaplásicas reativas a células metaplásicas imaturas atipicas. Binucleação foi comum. Algumas células exibiam características de SIL embora o grau de atipia nuclear fosse menor que aquele associado com HSIL. Esfregaços de todos os casos foram diagnosticados como ASCUS em células metaplásicas ou SIL de baixo grau. PIM is a distinct histologic entity that can present with a spectrum of cytologic findings. Its recognition histologically can resolve some cytologic/histologic discrepancies. Confusion with an immature HSIL or atypical immature metaplasia can occur in some instances and the diagnosis of PIM by cytology alone is not recommended, unless the diagnosis is qualified.
Papillary immature metaplasia of the uterine cervix: a report of 5 cases with an emphasis on the differential diagnosis from reactive squamous metaplasia, high-grade squamous intraepithelial lesion and papillary squamous cell carcinoma.
Kang GH, Min K, Shim YH, Kim KR.
J Korean Med Sci 2001 Dec;16(6):762-8
Papillary immature metaplasia (PIM) is a distinctive exophytic lesion of the uterine cervix and shares some histologic and cytologic features with ordinary squamous metaplasia (SM), atypical immature squamous metaplasia (AIM), high-grade squamous intraepithelial neoplasia (HSIL) and papillary squamous cell carcinoma (PSC). PIM has been suggested to be a subset of condyloma associated with low-risk type human papilloma virus (HPV), however, the etiologic role of HPV and biologic behavior of the disease are still elusive. We compared the clinical and histopathological findings, immunohistochemical expression of Ki-67 and p53 protein, and HPV typing of 5 cases of PIM with SM (n=9), HSIL (n=6), and PSC (n=4) to know the helpful features for the differential diagnosis. Histologically, all 5 cases showed a papillary proliferation of immature metaplastic cells involving the proximal transformation zone and endocervix. On HPV typing by polymerase chain reaction-restriction fragment length polymorphism, 2 out of 5 PIM were confirmed to have HPV 6 or HPV 11, while 2 out of 4 PSC were proved having HPV 31 and HPV 16 each. Ki-67 labeling index and mitotic index of PIM were significantly lower than those of HSIL or PSC. There were no significant differences of Ki-67 labeling index and mitotic index between PIM and SM. The expression of p53 varied among the groups and thus it was not helpful for the differential diagnosis.
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ASCUS EM CÉLULAS METAPLÁSICAS IMATURAS. CÉLS DE RESERVA COM ALTERAÇÕES DEGENERATIVAS. O seguimento não mostrou NIC.
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ASCUS EM CÉLS
METAPLÁSICAS
IMATURAS
NIC 3