Apoptose: O Suicídio Celular Programado

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Apoptose
Seria o suicídio da célula. O mesmo agente lesivo que causou necrose, se ele for menos intenso ele pode causar um estrago na célula de tal forma que a célula não consiga conserta essa célula e nem morra, então ela vai acionar esse mecanismo que vai levar ao seu suicídio. A apoptose não acontece só quando tem agente lesivo não, ela é um meio fisiológico de eliminar células que não são mais uteis. 
Na embriogênese, por exemplo, acontece muito a apoptose, porque tem muita estrutura que é grudada na estrutura do lado e precisa desgrudar, temos estruturas compactas que precisam ficar ocas e para eliminar essas células que não são necessárias mais é através da apoptose. Não poderia ser por necrose pois toda vez que tem uma necrose aparece o processo inflamatório e o feto nasceria todo cheio de inflamação e além disso nesse caso não tem ação de agentes lesivos. 
A apoptose não aciona processo inflamatório, pois o lado de dentro das células não vai ser exposto, então os leucócitos não serão atraídos.
Além da embriogênese existem várias outras situações que vão acionar esse mecanismo, como por exemplo as células que sofrem diferenciação celular, células musculares lisas que podem sofrer diferenciação em miofibroblasto, e uma vez que o miofibroblasto cumpriu sua função ele vai ser eliminado por apoptose. 
Se tem um processo inflamatório muito intenso com uma grande proliferação de leucócitos, acabou o processo inflamatório eles serão eliminados por apoptose. 
Basicamente o que acontece com a célula é:
- A cromatina vai se condensar junto à carioteca e vai adquirir um aspecto de meia lua 
- Depois a membrana citoplasmática começa a emitir as projeções, chamadas de brotamentos, ao mesmo tempo em que ela emite essas projeções o núcleo se fragmenta todo.
- Essas projeções vão se fechando e soltando umas bolinhas. Essas bolinhas podem ou não ter pedacinhos de núcleo dentro delas. Essas bolinhas é o que chamamos de corpos apoptóticos.
- Células da região podem endocitar os corpos apoptóticos. Especialmente macrófagos residentes. 
- Em momento algum a célula arrebenta
Mecanismo da apoptose
Um dos genes responsáveis pela apoptose é o gene bax. Quando esse gene é ativado ele codifica uma proteína que tem o mesmo nome dele, que é a proteína bax. Essa proteína vai lá na mitocôndria e abre um “buraco” na mitocôndria, esse “buraco” é chamado de complexo de transição da permeabilidade do poro. Esse espaço é aberto para que saia de dentro da mitocôndria o citocromo C e o AIF (fator indutor da apoptose). Essas duas substâncias quando chegam ao citoplasma leva a ativação da caspase (enzima mais importante no processo de apoptose). Quando essa enzima é ativada ela vai fazer duas coisas:
- ela vai induzir uma alteração do citoesqueleto, porque para ela emitir os brotamentos ela precisa modificar o citoesqueleto.
- e vai induzir a ativação da DNAse. Que é a enzima que consegue fragmentar o núcleo. 
A partir daí o processo segue sozinho. O brotamento vai se fechando, separa um do outro e a célula que está próximo endocita.
Vias de Ativação
VIA RECEPTOR DE SUPERFÍCIE 
Acontece em situações fisiológicas. 
Por exemplo, na embriogênese, onde se tem uma estrutura compacta e essa estrutura precisa ficar oca, o que vai acontecer é que as células que vão ficar vão mandar as outras morrerem. 
Para uma célula “A” mandar uma célula “B” entrar em apoptose ela vai produzir as proteínas sinalizadoras, que vão levar a mensagem da apoptose. Essas proteínas sinalizadoras vão ser jogadas na matriz. E na célula alvo vai ter um receptor de superfície especifico para se ligar a esta proteína. 
Do momento em que minha célula “A” liberou a proteína sinalizadora, até a proteína se ligar no receptor, é chamado de via de sinalização extracelular. 
O receptor de superfície é uma proteína que tem uma parte do lado de fora da célula e uma parte do lado de dentro. Na hora que a proteína sinalizadora se liga ao receptor, ele altera a parte que fica dentro da célula. Quando ele altera do lado de dentro da célula ele causa uma modificação em proteínas que estão associadas a ele dentro da célula. E quando essas proteínas mudam ela muda outra, que muda outra e assim por diante. Então a partir do momento que a proteína sinalizadora ligou lá do lado de fora e induziu essa modificação do lado de dentro do receptor vai gerar uma reação em cadeia que vai terminar lá no núcleo levando a ativação do gene bax,que codifica a proteína bax, essa proteína vai fazer um furo na mitocôndria pra que de dentro dela saia o citocromo C e AIF que são responsáveis por ativar a caspase e assim iniciar o processo da apoptose.
Todas essas reações em cadeia do lado de dentro da célula é chamado de via de sinalização intracelular. 
Algumas vezes a célula A pode enviar outro tipo de proteína sinalizadora, que vai se ligar em outro receptor específico, que vai acionar uma reação em cadeia do lado de dentro da célula, só que ao invés dessa reação em cadeia levar a ativação do gene bax ela ativar direto a caspase. E uma vez que ela ativou ela modifica o citoesqueleto e ativa a DNAse.
Então na via de superfície pode ir para uma ativação de bax ou uma ativação direta de caspase.
VIA DANO A MEMBRANA CITOPLASMÁTICA
Tem-se um agente lesivo que consegue estragar a membrana citoplasmática (radiação, radicais livres). Associado à membrana citoplasmática do lado de dentro da célula, existe uma enzima inativa chamada esfingomielinase. Quando a membrana é lesada essa enzima é ativada e reage com componentes da membrana produzindo ceramidas. Essas ceramidas conseguem ativar a caspase.
Então o que aconteceu foi que ocorreu um estrago grande na membrana citoplasmática, a célula não arrebentou e também não conseguiu consertar o estrago, desta forma ela será destruída por apoptose.
A obesidade leva um aumento na síntese de ceramidas e isso pode induzir o processo de apoptose das células hepáticas, porque as ceramidas podem ativar a caspase. Contribuindo para o aparecimento da cirrose hepática não alcoólica.
VIA DANO A MEMBRANA MITOCONDRIAL
Tem-se um agente lesivo capaz de estragar mitocôndrias. Se tiver um agente lesivo intenso o suficiente para furar a mitocôndria, o citocromo C e o AIF vão sair, e se essas duas substâncias caem no citoplasma, automaticamente eles vão ativar a caspase. Nesse caso tem uma apoptose sem a ativação de bax. 
VIA DANO AO DNA/ P53
G1 – S – G2 – M (FASES DO CICLO CELULAR)
No ciclo celular uma célula tem que dar origem a duas células idênticas a ela. Portanto se temos uma célula que precisa chegar até a mitose e dar origem a duas células iguais a ela, ela tem que duplicar de tamanho para coseguir se dividir em duas. 
- Na fase G1 essa célula vai começar a crescer, ela começa a duplicar suas organelas, a aumentar de tamanho, começa a aumentar o seu citoplasma e etc. 
- Na fase S ela para tudo que está fazendo para poder duplicar o seu DNA. 
- Na fase G2 a célula continua a crescer, termina de duplicar tudo.
- Na fase M ela se divide em duas.
O que acontece é que nesse processo ele tem que ser muito bem controlado porque não pode ter erros porque não pode ter uma célula de um jeito e outra de outro. Então ao longo do processo tem o que chamamos de check point ou ponto de checagem que são momentos do ciclo celular, que as células vão parar tudo e conferir se está tudo certo naquele momento. 
Vamos supor que nesse momento existe um estrago na membrana citoplasmática, então fica tudo parado até o estrago ser consertado e assim a célula poder continuar o ciclo.
O check point no final de G1 serve para conferir se o DNA está integro. Nesse momento vai ser ativado um gene chamado TP53 ou simplesmente P53. Esse gene vai codificar a proteína P53 que verifica o DNA procurando erros. A partir daí três situações podem acontecer:
- Ela não achou erros, então P53 libera as células para prosseguir para a fase S.
- Ela encontrou um erro, e quando ela encontra erros ela não conserta o erro. Para consertar o erro ela vai ativar os genes de reparodo DNA. Os genes de reparo consertaram o erro, fez o reparo, as células então são liberadas para a fase S.
- Ela encontrou o erro, ativou os genes de reparo, mas o erro era um erro que não dá para ser reparado. Então a célula está com um erro e esse erro não dá pra consertar, o P53 então vai ativar o gene bax e dessa forma a célula vai morrer por apoptose.
Esse é o controle que temos do DNA. Nós temos erros no DNA o tempo todo, é normal ter erros e mutações, uma vez que temos contatos com agentes lesivos que modificam o DNA o tempo todo, o que nos mantém íntegros é o P53 e os genes de reparo.
- Vamos supor que tem um erro qualquer no DNA e a P53 também está mutada, o gene P53 não funciona porque um agente lesivo qualquer causou mutação nele. Dessa forma o check point não vai acontecer e o DNA vai duplicar com o erro, podendo dar origem a um câncer ou não. Isso vai depender de onde o erro estava, ou seja, se o erro estiver em genes que controlam a proliferação celular pode gerar um câncer. 
- E se tem um erro e P53 viu, mas os genes de reparo estão com mutação, eles não funcionam, o que vai acontecer é que a P53 vai ativar o gene bax e desta forma a célula vai morrer por apoptose.
E se tem um erro e P53 viu o erro, mas o gene bax está mutado, e o gene envolvido era o de proliferação celular, nesse caso para se ter um câncer vai depender dos seguintes fatores:
*se os genes de reparo estiverem funcionando e conseguir reparar o erro, não vai causar o câncer. Mas se ele não conseguir reparar, não vai ter como ativar o gene bax e o DNA vai ser liberado para a fase S com defeito. 
Pigmentação
Bilirrubina (pigmento amarelo)
Nosso corpo produz bilirrubina normalmente toda vez que morre hemácia. E hemácia tem um tempo de vida, e quando o sangue passa pelo baço, os macrófagos fagocitam as hemácias velhas para dar lugar para vir hemácias novas da medula óssea.
Uma vez que o macrófago fagocitou a hemácia, essa hemácia vai ser rompida dentro dele e a hemoglobina vai ser dividida em três partes:
- porção heme: dentro do macrófago vai dar origem a um pigmento verde chamado biliverdina. Essa biliverdina vai ser transformada em um pigmento amarelo chamado bilirrubina não conjugada. 
A bilirrubina não tem utilidade para o nosso organismo, só que pra ela ser excretada ela precisa primeiro ser metabolizada no fígado. Então a bilirrubina não conjugada vai ser jogada na corrente sanguínea, no sangue ela vai circular de duas formas:
* um pouquinho dela vai circular pura, o que chamamos de porção livre. Essa porção livre se ela estiver em excesso ela pode causar lesão no sistema nervoso central do recém nascido. 
* a maior parte da bilirrubina vai circular ligada a uma proteína chamada albumina. Essa bilirrubina vai lá para o fígado, vai se soltar da albumina e vai entrar no hepatócito. Dentro do hepatócito a bilirrubina vai se ligar com as proteínas Y (ligandina) e as proteínas Z (). Essas proteínas são importantes para manter a bilirrubina dentro do hepatócito, e tem que ser as duas, uma só não adianta. Segurou a bilirrubina lá dentro do hepatócito para ela poder reagir com o ácido glicurônico. Quando ela reage com esse ácido ela se torna hidrossolúvel e muda de nome, passando a ser chamada de bilirrubina conjugada, e assim ela pode ser eliminada do organismo.
Ela passa então para o intestino, e quando ela chega ao intestino ela sofre ação de bactérias que ficam no intestino dando origem a duas coisas: a maior parte dela vai formar um pigmento chamado estercobilina que é responsável por dar a cor às fezes. Um pouquinho se transforma em urobilinogênio que vai ser absorvido pela parede do intestino, vai voltar para a corrente sanguínea, vai passar pelos rins, formar um pigmento chamado urobilina (amarela) e sair na urina. 
-porção globina: o macrófago reaproveita para ele mesmo
-ferro 
O QUE É IMPORTANTE?
- primeiro é a origem dela: ela é produzida a partir da morte das hemácias.
- precisamos de um fígado integro para conseguir eliminar a bilirrubina.
PROBLEMAS NO PROCESSO NORMAL DA BILIRRUBINA:
A bilirrubina começa a se acumular no organismo e começa a se depositar nos tecidos deixando a pessoa toda amarela e isso é chamado de icterícia.
Icterícia
É um sinal clinico, não é uma doença em si. Icterícia quer dizer que a pessoa esta com excesso de bilirrubina por causa de algum problema.
Causas da icterícia:
- aumento da síntese de bilirrubina, o organismo dessa pessoa está produzindo bilirrubina em uma velocidade maior do que o corpo da conta de eliminar. Essa bilirrubina está sendo produzida, está passando pelo fígado, está saindo pelas fezes, mas ela está sendo produzida em quantidades excessivas. E para produzir muita bilirrubina tem que ter morte de muitas hemácias, e morte de muitas hemácias é o que chamamos de anemia hemolítica. 
O chumbo causa problema na bomba de sódio e potássio das hemácias diminuindo o tempo de meia vida delas e elas começam a morrer mais rápido, dessa forma ele causa a anemia hemolítica. Então ele também causa icterícia.
- insuficiência hepática por qualquer motivo que seja. O motivo mais comum é a hepatite. Mas pode ser que o fígado não funciona por causa de um câncer, ou porque você come muito amendoim teve aflatoxina e teve um carcinoma hepático, porque você é uma pessoa cheia de radicais livres que te leva a câncer no fígado, intoxicação por arsênio, câncer de boca que deu uma metástase no fígado, desnutrido por usar a gordura dos adipócitos que leva a esteatose, pessoa obesa que produz muitos radicais livres no metabolismo de gordura, alcoólatra. 
O que acontece nesses casos é que a bilirrubina está sendo produzida em quantidades normais, mas ela não está sendo eliminada pois não consegue passar pelo fígado, pois ele está lesado. E se ela não passa pelo fígado não tem como ela sair do corpo. Desta forma ela fica circulando pelo corpo e se deposita nos tecidos e a pessoa fica com icterícia.
Quando a pessoa tem insuficiência hepática além dela ter icterícia ela vai ter fezes clara, pois se a bilirrubina sai do organismo, não é produzido a estercobilina. E a bilirrubina excessiva entra em outra via metabólica e passa a sair pela urina na forma de bilirrubina e a urina fica escura. 
No caso de hepatite ocorrem essas três coisas: a pessoa fica amarela, com fezes claras e com urina escura.
- Icterícia fisiológica do recém-nascido: todo recém-nascido nasce ictérico, uns mais outros menos. Isso acontece pois o fígado só termina de se formar depois que o bebe nasce e o fígado imaturo tem pouca ligandina (proteína Y)e essa proteína junto com a Z é que mantém a bilirrubina nos hepatócitos e se não tem qualquer uma das duas ela não fica no fígado e fica na corrente sanguínea. E na corrente sanguínea ela começa a se depositar nos tecidos. O segundo problema é que ele tem uma quantidade maior de bilirrubina, porque as hemácias do recém-nascido tem uma meia vida mais curta, então elas morrem mais depressa, e isso com o passar do tempo vai se normalizando. Dessa forma ele produz mais bilirrubina e tem dificuldade de eliminá-las porque o fígado é imaturo. Então as fezes vão ser claras e a urina escura.
- Luz ultravioleta degrada bilirrubina
No recém-nascido é feito um exame de sangue para dosar a bilirrubina. O problema da bilirrubina é que se a porção livre da bilirrubina estiver em excesso ela causa lesão no sistema nervoso central. Então se a criança está muito amarela quer dizer que ela está com muita bilirrubina e com muita porção livre e pode ter lesão cerebral. Supondo que ele esta com bilirrubina acima do seguro, ela vai ter que ficar no hospital recebendo luz ultravioleta. 
Hemossiderina 
O ferro é um metal de transição que tem facilidade de se ligar com radicais livres é produzir uma quantidade enorme de radicais livres. E por isso não podem ficar puros dentro da célula e que pra prevenir que eles se liguem com radicais livres existem as proteínas transportadoras ou de estocagem. 
E dentro dos macrófagos são produzidos ferro na fagocitose das hemácias, entãodentro dos macrófagos aparecem ferros puros que tem que reagir com proteínas de estocagem, que nesse caso é a apoferritina, que vai se ligar ao ferro e impedir que ele se ligue a radicais livres. Quando a apoferritina liga ao ferro é chamado de ferritina.
Quando o macrófago fagocita muita hemácia ele começa a formar muita ferritina dentro dele, e essas ferritinas começam a se ligar umas nas outras formando a hemossiderina (tem uma cor marrom-dourado). A hemossiderina não compromete o funcionamento dos macrófagos. 
Mas quando se tem muita hemossiderina dentro dos macrófagos isso indica que eles fagocitaram muitas hemácias e temos que saber o porquê dele ter fagocitado muitas hemácias. Não é normal ele produzir hemossiderina o normal é ele produzir ferritina.
Deposição sistêmica: 
Podemos encontrar macrófagos com hemossiderina no que chamamos de deposição sistêmica. O normal de encontrar macrófago com hemossiderina é no baço só que em situações que tem muita hemácia morrendo que é o caso da anemia hemolítica, só os macrófagos do baço não dão conta de fagocitar então macrófagos de outros órgãos tem que ajudar e todos eles ficam cheios de hemossiderina. Então quando se vê macrófagos com hemossiderina em vários órgãos indica um quadro de anemia hemolítica. 
Deposição localizada:
Acontece quando uma parte do corpo só tem macrófagos com hemossiderina. Isso indica que houve rompimento vascular naquele local. Quando um vaso arrebenta e as hemácias e o sangue extravasa naquela região a hemácia morre, pois se ela não estiver circulando ela morre. Então macrófagos residentes vão fagocitar essas hemácias que extravasaram e como é muita hemácia eles ficam cheios de hemossiderina. Quando temos rompimento vascular visível normalmente o que observamos são as equimoses (são os roxos planos) e os hematomas (é o roxo que tem volume, chamado de bolha de sangue). E ao longo do tempo essa equimose e esse hematoma vão mudando de cor. 
* 1ª cor: roxo – esse roxo aparece porque quando a hemácia sai do vaso sanguíneo e morre, antes dela ser fagocitada ela fica com essa cor arroxeada. Então a hemoglobina desoxigenada, que perdeu o oxigênio quando a hemácia saiu do vaso fica com essa cor.
* 2ª cor: os macrófagos começam a fagocitar essas hemácias e a porção heme lá dentro do macrófago começa a ser transformada em biliverdina que é verde e bilirrubina que é amarela. Então tem hemácias sendo fagocitadas em tempos diferentes, e vai ficar em uma fase que a equimose vai ficar com uma cor de amarelo meio verde. 
* 3ª cor: depois que os macrófagos já fagocitaram muita hemácia é que vai aparecer a hemossiderina que é o amarelo clarinho que aparece no fim. 
Toda equimose e todo hematoma segue essa sequência de cor.
Voltando a análise das fezes:
Primeira análise que se deve fazer é se está normal ou clara. Se tiver insuficiência hepática ela vai ficar clara, porque não vai ser produzida a estercobilina que dá a cor às fezes.
Segunda análise que se deve fazer é se ela apresenta sangue e que cor é este sangue. Quando ocorre hemorragias no sistema digestório e esse sangue cai no estomago que é acido, esse sangue forma um pigmento preto chamado hematina. 
Pode ocorrer hemorragias do sistema digestório pra cima e do sistema digestório pra baixo, em função disso foi feito a seguinte classificação:
- hemorragia alta: é do estômago pra cima, incluindo o estômago. 
-hemorragia baixa: é abaixo do estomago, ou seja, no intestino.
Então dependendo da localização da hemorragia esse sangue vai passar ou não pelo estômago, podendo ter uma hemorragia alta severa (do estômago pra cima), muito sangue e difícil de acontecer. Normalmente é um caso de acidente que rompeu a parede do esôfago ou tinha umas varizes de esôfago que arrebentou. Então se tem uma hemorragia muito intensa e grandes quantidades de sangue cair no estômago a pessoa vai ter o reflexo de vomito e não vai dar tempo de formar de formar a hematina e a pessoa vai vomitar um sangue vermelho. Hematêmese é vomito com sangue. Vai formar hematina quando a hemorragia for alta branda, pouco sangue, que pode ocorrer por causa de tumores malignos no sistema digestório (esses tumores no sistema digestório são hemorrágicos), por causa de uma mucosite por radiação, por causa de câncer de estômago, ulcera de estômago. Então esse sangue vai cair no estômago vai sofrer ação do ácido, vai formar a hematina e vai continuar no sistema digestório e vai sair pelas fezes com uma cor preta. Portanto sai às fezes e umas placas pretas junto com ela. Sangue nas fezes é chamado de melena, que neste caso existe uma melena com sangue escuro. Agora quando se tem uma hemorragia no intestino, porque tem um câncer de intestino ou uma metástase de intestino, o sangue do intestino como ele não passa pelo intestino ele vai sair nas fezes sempre vermelho.