SINDROMESCROMOSSOMICAS (1)

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SÍNDROMES CROMOSSÔMICAS
Cariótipo:46, XX
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CARIÓTIPO= 46,XX
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Citogenética
Ciência que estuda a constituição genética ao nível celular através da análise dos cromossomos 
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Metáfase: melhor fase para observação
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Cariótipo
Conjunto cromossômico ou a constante cromossômica diplóide (2n) de uma célula, organizados pelo tamanho e pela forma. 
Representação do Cariótipo 
cariograma (imagem dos cromossomos)
idiograma (esquema dos cromossomos)
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CARIOGRAMA
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IDIOGRAMA
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Indicações para o exame de cariótipo
Malformações congênitas
Sinais que indicam síndromes cromossômicas
 Diferenciação gonadal ou da genitália 
Atraso no desenvolvimento psicomotor 
Alterações de conduta 
Baixa estatura: atraso no crescimento
Detecção e acompanhamento de pacientes com desordens hematológicas (leucemias)
Abortos espontâneos repetidos
Infertilidade
Idade materna superior a 35 anos
Ocorrência de filhos com alterações cromossômicas
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Técnicas para estudo dos cromossomos humanos
In vivo: Células da medula do esterno ou da crista ilíaca, camada da epiderme, da bainha radicular epitelial dos bulbos capilares ou pilosos, de tumores sólidos
In vitro: fragmentos da pele, biópsias de diferentes órgãos, células do líquido amniótico ou linfócitos.
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Microcultura de Linfócitos
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Técnicas de coloração ou bandeamento cromossômico
Bandas Q (quinacrina)
Banda G (tripsina + giemsa)
Banda R (calor) 
Banda C (hidróxio de Bário)
Banda NOR (Crom D e G)
Banda T (regiões teloméricas)
Banda G de alta resolução (bandas pró-metáfase)
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TÉCNICA MAIS UTILIZADA 
OS CROMOSSOMOS SÃO SUBMETIDOS À AÇÃO DA TRIPSINA, CORADOS COM GIEMSA 
MARCA DE 350 A 550 BANDAS POR GENOMA HAPLÓIDE; CADA BANDA REPRESENTA ALGUNS GENES OU ATÉ CENTENAS DELES
Bandas G
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Bandas G de alta resolução 
TÉCNICAS QUE PERMITEM UM EXAME MAIS DETALHADO DOS CROMOSSOMOS, (PRÓFASE OU PRÓ-METÁFASE)
PERMITE A VISUALIZAÇÃO DE MAIS DE 800 BANDAS POR GENOMA HAPLÓIDE 
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Bandas G de alta resolução
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Regiões do cromossomo
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Banda G de alta resolução
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Utiliza sondas de DNA marcadas com fluorescência para detectar anomalias cromossômicas (microdeleções e rearranjos cromossômicos complexos) 
Hibridização in situ por Fluorescência (FISH)
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Aplicada para células em pró-metáfase, metáfase ou em interfase
Diagnósticos mais rápidos de aneuploidias.
 (Não há necessidade de crescimento de células em culturas) 
Investigação de tecidos preservados (fixados em formol) e amostras de sangue e de medula óssea.
 
Diagnóstico pré-implantacional
Remoção de 1 ou 2 blastômeros em embriões de 3 dias. 
Permite diagnóstico de alterações cromossômicas ou gênicas. 
Seleção de sexo do embrião (em doenças ligadas ao X). 
FISH
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Desnaturação da sonda e do DNA cromossômico por aquecimento em solução de formamida (70°C). 
As sondas então colocadas sobre as lâminas que são incubadas a 37C “overnight” em câmara úmida e escura.
Durante esse período, a sonda se liga à região alvo do cromossomo e ocorre a hibridização.
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Tipos de Sonda: Centromérica
Sondas centroméricas ou alfa satélites: para seqüências de DNA repetitivo localizadas no centrômero ou região pericentromérica. 
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Sondas para cromossomo inteiro “pintura cromossômica” 
Identificação da origem de material cromossômico adicional 
Sonda “Painting”
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Espectro Multicolorido
Cariotipagem por espectro multicolorido  Detecção de pequenos rearranjos cromossômicos constitucionais ou adquiridos.
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Síndromes de Microdeleções 
	S. Williams (7q-), 
	S. de Prader-Willi e Angelman(15q-)
	Síndrome do Miado do gato: Cri-du-chat (5p-). 
Leucemias 
	Avaliação da origem clonal. 
	Caracterização das alterações cromossômicas e estruturais:  diagnóstico, prognóstico e tratamento. 
	Detecção de doença residual mínima. 
	Identificar recaída da doença. 
	Monitoramento pós-transplante
Câncer de Mama
	Demonstrar a amplificação de genes. 
	A superexpressão de oncogenes ,(25-30% dos tumores de mama e ovário tem amplificação do gene HER2/neu)
Aplicação do FISH
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Cromossomo Philadelphia
Leucemia Mielóide Crônica (LMC):doença clonal caracterizada pela proliferação e acúmulo de células tumorais mielóides. 
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Leucemia mielóide aguda com Ph ou BCR/ABL.
Translocação entre 9 e 22 (não visualizada em 5% das análises da citogenética padrão
TRANSLOCAÇÃO BCR/ABL OBSERVADA NO 
CROMOSSOMO PHILADELFIA
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Cromossomo Philadelphia (leucemia mielóide crônica)
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Euploidias /Aneuploidias
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Defeitos congênitos provocados por Aneuploidias
Trissomia (2n+1) dos autossomos:
Síndrome de Down
	Cariótipo: 47,XX,+21 ou 47,XY,+21
Síndrome de Edwards
	Cariótipo: 47,XX,+18 ou 47,XY,+18
Síndrome de Patau
	Cariótipo: 47,XX,+13 ou 47,XY,+13
Trissomia do par sexual:
Síndrome do Triplo X
	Cariótipo: 47,XXX
Síndrome do Duplo Y
	Cariótipo: 47,XYY
Síndrome de Klinefelter
	Cariótipo: 47,XXY
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Anomalias cromossômicas variáveis:
50% cariótipo 45,X
30 a 40% são mosaicos: 45,X/46,XX ou 45X/46,XY
10 a 20% anomalias estruturais do cromossomo X (deleção de parte ou de todo o braço curto)
Estudos moleculares evidenciaram 70 a 80% ausência do cromossomo X derivado do pai.
Estima-se de 1 a 2% da concepções seja 45,X
Prevalência é de 1/2000 a1/3000
99% das concepções com monossomia do X são perdidas
Síndrome de Turner
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Monossomia (2n-1) 
Síndrome de Turner 
Cariótipo: 45, X
PELE FROUXA NA NUCA, ORELHAS PROTUBERANTES, HIRSURTISMO
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Síndrome de Turner 45,X
CUBITO VALGO
BAIXA ESTATURA
HIPOPLASIA DAS MAMAS
DISGENESIA OVARIANA
DEFEITOS CARDÍACOS E RENAIS
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UNHAS ESTREITAS HIPERCONVEXAS OU IMPLANTADAS PROFUNDAMENTE
TENDÊNCIA A OBESIDADE
Síndrome de Turner 45,X
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IMPLANTAÇÃO BAIXA DOS CABELOS
PARTE POSTERIOR ALADA
NEVOS MUITO PIGMENTADOS
MANDÍBULA ESTREITA
ANORMALIDADES NO JOELHO
Síndrome de Turner 45,X
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 95% dos pacientes com síndrome de Down possuem trissomia livre, (cariótipo 47,XX/XY, +21)
	O risco aumenta com a idade materna
 90% meiose I materna
10 % meiose II paterna
 3 a 4% dos pacientes apresentam translocação Robertsoniana envolvendo o cromossomo 21q e outro cromossomo acrocêntrico (13q ou 14q)
 baixa porcentagem apresenta a translocação 21q21q (originado por isocromossomo)
Não tem correlação com o aumento da idade
 materna
1 a 2 % dos pacientes são portadores da 
 síndrome de Down por mosaicismo
 Raramente trissomia parcial do 21q
 
 
Síndrome de Down -Trissomia do 21
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SÍNDROME DE DOWN POR TRANSLOCAÇÃO
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Síndrome de Down -Trissomia do 21
Cariótipo: 47, XX/XY, +21
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 Citogenética
 Hibridação Genômica Comparativa (CGH)
RISCO DE SÍNDROME DE DOWN NO DIAGNÓSTICO PRÉ-NATAL
Células removidas das vilosidades coriônicas ou do líquido amniótico
Devido a:
 Idade materna avançada 
Triagem bioquímica
PORÉM OS MÉTODOS INVASIVOS PODEM LEVAR A PERDA FETAL 
RISCO PARA A POLULAÇÃO GERAL É DE 1/800
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HIPOTONIA
FACE ACHATADA
FENDAS PALPEBRAIS OBLÍQUAS
ORELHAS PEQUENAS
Síndrome de Down: Cariótipo: 47,XX,+21 ou 47,XY,+21
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Síndrome de Down: Cariótipo: 47,XX,+21 ou 47,XY,+21
5º DEDO ENCURVADO
PREGA ÚNICA
MANCHAS DE BRUSHFIELD
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INCLINAÇÃO PALPEBRAL SUPERIOR
PONTE NASAL BAIXA
NARINAS VOLTADAS PARA CIMA
PROJEÇÃO DA LÍNGUA
Síndrome de Down: Cariótipo: 47,XX,+21 ou 47,XY,+21
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ESPAÇO ENTRE O 1º E OS OUTROS PODODÁCTILOS
FACE TÍPICA ACENTUADA AO CHORO
PELE REDUNDANDE NA NUCA
Síndrome de Down: Cariótipo: 47,XX,+21 ou 47,XY,+21
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Síndrome de Edwards
Cariótipo: 47,XX,+18 ou 47,XY,+18
Incidência em nascidos vivos é de 1/7.500
95% dos conceptos são abortados
Sobrevida no período pós natal baixa, geralmente de alguns mesesAssociada ao aumento da idade materna
20% com translocação envolvendo parte ou todo o crom. 18
Mosaico do crom.18, expressão variável (branda)
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Síndrome de Edwards
Cariótipo: 47,XX,+18 /47,XY,+18
HIPERTONIA
SOBREPOSIÇÃO DOS DEDOS
PÉS EM CADEIRA DE BALANÇO
ESTERNO CURTO, (ESCAVADO)
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Síndrome de Edwards
Cariótipo: 47,XX,+18 ou 47,XY,+18
ASPECTO CRANIO FACIAL
PELVE ESTREITA
DEFEITOS NOS MEMBROS
CALCÂNEOS PROEMINENTES
UNHAS HIPOPLÁSICAS
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BAIXO DESENVOLVIMENTO PRÉ –NATAL
APLASIA RADIAL
DEFEITOS CARDÍACOS (tetralogia de Fallot)
HÁLUX PEQUENO E FLETIDO DORSALMENTE
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FENDAS PALPÉBRAIS INCLINADAS
HIPERTELORISMO
HIPOPLASIA OVÁRIANA
UTERO BÍFIDO
ESCOLIOSE HEMIVERTEBRA
SINDÁCTILIA DO 3º E 4º DEDO
Síndrome de Edwards Cariótipo: 47,XX,+18
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Incidência é 1/15000 a 25000
Clinicamente muito grave, 50% morre no primeiro mês
Está associada ao aumento da idade materna
Origina-se geralmente de não-disjunção da meiose I materna
Risco de recorrência é baixo, mesmo para pais portadores de translocação (2%)
Síndrome de Patau Cariótipo: 47,XX,+13 ou 47,XY,+13
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Síndrome de Patau
Cariótipo: 47,XX,+13 ou 47,XY,+13
RETARDO NO CRESCIMENTO
RETARDO MENTAL GRAVE
MAL FORMAÇÃO DO S.N.C
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Síndrome de Patau
Cariótipo: 47,XX,+13 ou 47,XY,+13
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FRONTE INCLINADA
DEFEITOS VARIAVÉIS NO DESENVOLVIMENTO FACIAL
ESCROTALIZAÇÃO DO PÊNIS
Síndrome de Patau Cariótipo: 47,XX,+13 ou 47,XY,+13
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UNHAS HIPERCONVEXAS
POLIDACTILIA PÓS-AXIAL
APLASIA SUBCUTÂNEA
Síndrome de Patau Cariótipo: 47,XX,+13 ou 47,XY,+13
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Causa mais comum de hipogonadismo e infertilidade
Incidência 1/500 indivíduos do sexo masculino
50% dos casos não-disjunção cromossômica na meiose I paterna
Poucos casos pós zigóticos
Pode haver relação com a idade paterna 
Síndrome de Klinefelter
Cariótipo: 47,XXY
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Síndrome de Klinefelter
Cariótipo: 47,XXY
HIPOGONADISMO
HIPOGENITALISMO
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ESTATURA ALTA
MEMBROS LONGOS
GINECOMASTIA
HIPOGONADISMO
HIPOGENITALISMO
Síndrome de Klinefelter Cariótipo: 47,XXY
Cariótipo: 48,XXXY
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Síndrome do Duplo Y
Cariótipo: 47, XYY
Incidência: 1/840 nascimentos do sexo masculino 
Fenotipicamente normais
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SÍNDROME DO PENTA X
Cariótipo: 49,XXXXX
RETARDO MENTAL MODERADO A GRAVE
BAIXA ESTATURA 
DISGENESIA DAS GÔNADAS
HIPERTELORISMO OCULAR
APÊNDICES PRÉ-AURICULARES
PREGA SIMIESCA
CLINODACTILIA DO 5º DEDO
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Alteracões cromossômicas estruturais
Trasnlocação
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Alterações cromossômicas estruturais
A.Translocação recíproca
 
B.Deleção terminal 
C.Cromossomo em anel 
D.Duplicação 
E.Inversão paracêntrica 
F.Isocromossomo 
G.Translocação robertsoniana 
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Síndrome do olho de gato
Cariótipo 46,XX,22q+ ou 46,XY,22q+
 Crescimento normal 
 Deficiência Mental Leve (ou Normal com retardo emocional) 
 Coloboma inferior da Íris 
 Defeitos Cardíacos (mais de 1/3) 
 Retorno venoso pulmonar anômalo  
 Atresia Anal 
 Hipertelorismo 
  
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Síndrome do miado de gato (Cri Du Chat)
Características:
 Peso Baixo ao nascer, crescimento lento 
 Deficiência mental 
 Hipotonia 
 Microcefalia 
 Face Arredondada 
 Hipertelorismo
 85% resultam de uma nova deleção.
80% dos casos deleção paterna
 freqüência 1/50.000 nascimentos 
Cariótipo: 46, XX, 5p- ou 46, XY, 5p-
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 Síndrome de Prader-Willi
 Deficiência mental leve a moderado
 Hipotonia 
 Obesidade 
 Pés e mãos pequenos 
 Amenorréia/ pênis pequeno/
 criptorquidia
 freqüência 1/15.000 nasc.
Cariótipo: 46, XX, 15q- ou 46, XY, 15q- (15q11-q13)
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Síndrome de Angelman
Cariótipo: 46, XX,15q- ou 46,XY, 15q-
Retardamento mental severo 
 Riso inapropriado (hipoplasia do maxilar)
 Atraso no desenvolvimento locomotor 
Hipogmentação
 Estrabismo
 Ataxia, movimentos involuntários
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IMPRINTING GENÉTICO: EXPRESSÃO DIFERENCIAL DO MATERIAL GENÉTICO, DEPENDENDO DO SEXO DO GENITOR QUE TRANSMITIU A DELEÇÃO 
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Síndrome de Wolf
Características:
 Microcefalia; Hipotonia; Hipertelorismo 
 Defeitos congênitos no coração 
 Retardamento físico e mental severo 
Cariótipo: 46, XX, 4p- ou 46, XY, 4p- 
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Síndrome do X frágil
mais freqüente forma de retardamento mental hereditário em homens
 Freqüência 1/1000 ou 1/1500 (mais freqüente entre o sexo masculino)
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Síndrome de monossomia parcial do cromossomo 11
cariótipo 46,XX,del(11)(q23 → qter). 
Microbraquicefalia
orelhas displásicas
nariz pequeno e com narinas estreitas
 lábios finos com inclinação para baixo (boca-de-carpa)
palato em ogiva alta 
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Referências
OSÓRIO-BORGES, M.R.; ROBINSON, W.M. Genética Humana.2 ed. Rio de Janeiro: Artmed. 2001
NUSSBAUM, R.L., Thompson & Thompsom, genética médica. 7 ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2008.
JORDE, L. B. et al. Genética médica.3 ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2004.
LYONS, K. J. (trad. Smith). Padrões reconhecíveis de malformações congênitas. 6ª ed. Rio de Janeiro: Elsevier. 2007.
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Obrigada
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