QUIMICA MEDICINAL

Prévia do material em texto

Aula 4
Química medicinal
Gabriela Chianca
Conversem sobre a aula passada!
O que vocês 
aprenderam? 
Perguntas importantes
• Defina, diferencie e exemplifique fármacos estruturalmente
específicos e fármacos estruturalmente inespecíficos.
• Qual a relevância do modelo chave-fechadura na compreensão da
importância da conformação de um fármaco?
• Quais os dois principais aspectos do modelo chave-fechadura?
• Quais as principais interações intermoleculares envolvidas na ligação
do fármaco com o seu receptor?
• Quais os principais tipos de forças eletrostáticas?
• As forças de dispersão e interações hidrofóbicas são sempre fracas e pouco
influenciam na interação fármaco-biomacromolécula. Procede?
• Por que as interações de H são tão importantes para a manutenção da
vida?
• Exemplifique uma interação fármaco-receptor “irreversível” por ligação
covalente.
Perguntas importantes
• Quais são os 3 fatores essenciais na compreensão da interação
micromolécula e biomacromolécula?
• Por que o modelo chave-fechadura é considerado limitado quando se
considera a interação fármaco/biomacromolécula?
• O que é a teoria do encaixe induzido?
• Defina estereoisômeros, enantiômeros, diastereoisômeros, eutômero
e distômeros.
Perguntas importantes
Perguntas importantes
• Um receptor quiral apresenta alta especificidade, por que?
• Quais as principais diferenças entre enantiômeros e
diastereoisômeros?
Objetivos da aula de hoje
• Bioisosterismo 
• Minha apresentação de seminário
• Estudo dirigido
Bioisosterismo
Conceito
• Refere-se a compostos ou subunidades estruturais de compostos
bioativos que apresentem volumes moleculares, formas, distribuições
eletrônicas e propriedades físico-químicas semelhantes capazes de
apresentar atividades biológicas similares
• É uma estratégia de modificação molecular de um composto
protótipo baseada na troca de determinados fragmentos
moleculares, por exemplo, um grupamento funcional por outro que
apresente propriedades físico-químicas similares
Objetivos
• Melhora de propriedades farmacocinéticas (absorção, distribuição,
metabolismo e eliminação; solubilidade, estabilidade química) ou
farmacodinâmica (afinidade, eficácia e especificidade e reduzir efeitos
colaterais/toxicidade) para otimizar ação de um fármaco
Objetivos
• Melhoria do perfil farmacodinâmico de uma substância a partir de um
screening cego robotizado in vitro (HTS) de coleções de milhares de
substâncias (quimiotecas), visando transformá-lo em um candidato a
novo composto-protótipo mais promissor e atraente em termos
terapêuticos
Objetivos
• Para ultrapassar barreiras patentárias de determinada substância de
interesse terapêutico – usado na indústria para buscar compostos
estruturalmente análogos a um fármaco inovador de indústria
concorrente
Parâmetros importantes
Bioisosterismo permite variação
• Tamanho da molécula
• Forma da molécula (ângulo de ligação, hibridização)
• Distribuição eletrônica (polarizabilidade, dipolo, carga, efeitos indutivos)
• Lipossolubilidade (logP) / Hidrofilicidade (dissolução)
• Pka – grau de ionização
• Reatividade química dos grupos funcionais ou subunidades estruturais 
bioisostéricas (antecipar alterações na biotransformação - alteração na 
toxicidade relativa dos principais metabólitos)
• Fatores conformacionais (capacidade de fazer ligações de H inter e 
intramoleculares)
Como fazer direito
• Conhecimento minucioso das contribuições farmacofóricas de suas
subunidades moleculares
• Elucidação das vias de inativação metabólica
• Principais fatores estruturais determinantes das propriedades físico-
químicas que regulam sua biodisponibilidade e seus efeitos adversos
diretos ou não (p/ permitir uma previsão abrangente quando da
definição da relação bioisostérica a ser empregada na modificação
molecular pretendida)
Histórico
• 1919 – Langmuir: isosterismo;
átomos ou grupos de átomos
com estrutura eletrônica e
propriedades físico-químicas
similares; comparava
substâncias contendo átomos
com mesmo número de
elétrons de valência:
isoeletrônicos
Flashback 
Histórico 
• 1925 – Grimm e a regra do hidreto: a adição de um átomo de H com
um par de elétrons (hidreto) a um átomo fornece um pseudo-átomo
apresentando as mesmas propriedades físicas daqueles presentes na
coluna imediatamente posterior da tabela periódica do átomo inicial
Histórico
• 1932 – Erlenmeyer e Hinsberg ampliaram o conceito de isosterismo: 
• Isósteros são átomos, íons e moléculas nos quais a camada periférica 
de elétrons pode ser considerada idêntica
4 – tetra
5 – tri
6 – di
7 – mono 
Histórico 
• 1951 – Friedman introduziu o conceito de BIOisosterismo:
• Fenômeno observado entre substâncias estruturalmente relacionadas
que apresentam propriedades biológicas similares ou antagônicas em
um mesmo sítio receptor
Histórico
• 1970 – Burger classificou e subdividiu o Bioisosterismo em duas
categorias: clássico e não-clássico
• Bioisosterismo clássico:
• átomos com valência, grupamentos ou radicais, incluindo anéis aromáticos ou
não, equivalentes;
• átomos mono, di, tri e tetravalentes e anéis equivalentes;
• atendem, de maneira geral, às exigências preconizadas pelas definições
de Grimm e Erlenmeyer.
Bioisosterismo clássico
Exemplo de bioisosterismo clássico na 
natureza
AAS essenciais
Bases pirimidínicas
Xantinas Protótipos de AINES
Salicilatos e ácidos 
mefenâmicos
Histórico
• Bioisosterismo não-clássico:
• São compostos ou grupos que possuem forma e volume molecular quase
idênticos, aproximadamente a mesma distribuição de elétrons e exibem
propriedades físico-químicas similares
• Não atende as regras eletrônicas e estéricas dos bioisosteros
clássicos, mas produzem atividade biológica similar
• Inclui-se nesta categoria: grupos funcionais com características estruturais
equivalentes, retroisomerismo, subunidades estruturais com sítios de
interação com biorreceptores (bióforos ou pontos estruturais), introdução ou
abertura de anéis
Bioisosterismo não-clássico
Exemplo do bioisosterismo não-clássico na 
natureza
Clássico x não-clássico
EXEMPLOS IMPORTANTES
Bioisóstero clássico
• Isomerismo clássico de fragmentos
monovalentes (OH→ NH2)
• Grande diferença nas propriedades ácido-
base entre fenol e anilina → perfil
farmacocinético distinto
• Diferença no pka, logP e reatividade
química
• Capacidade de detoxicação hepática dos
xenobióticos pode ser diferente após
substituição isostérica
Bioisosterismo não-clássico
• Substituição monovalente regioequivalente no anel aromático
• Bioisosterismo funcional
• Pka 9,1 e 9,6 – mesmas ligações iônicas com biorreceptor
Derivado com 
fragmento 
metilsulfonamida
funcionalizada 
Dopamina 
Bioisosterismo funcional
• Ácido carboxílico → difluorofenol
• Potência inibitória 4x maior no 6.25 (IC50 3,96 x 19,7μM)
• Descoberta de novo bioisóstero da função ácido carboxílico
IMPORTANTE
• Apesar dos biosósteros apresentarem potencial de afinidade por um
biorreceptor e atividade biológica similares, quando as substituições
isostéricas são realizadas em grupamentos funcionais farmacofóricos
as alterações físico-químicas podem ser suficientes para modificarem
drasticamente, atenuando ou abolindo as respostas
farmacodinâmicas
• Mesmo em regiões não farmacofóricas isso pode ocorrer alterando
de forma indesejável o perfil do novo derivado
IMPORTANTE
• Uma substituição isostérica bem-sucedida em uma molécula que atue
em determinado biorreceptor, não obrigatoriamente terá o mesmo
êxito em outra molécula que atue em outro sítio de ligação
(propriedades de reconhecimento molecular são distintas)
Pontos bioisostéricos
•Fragmentos similares (bióforos) capazes de interagir identicamente 
com sítios de reconhecimento molecular de biorreceptores
• Ex: aceptores de ligação de H
Exemplo de bióforo - guanidina
• É frequente em muitos 
fármacos e está associada à 
baixa biodisponibilidade
• Com a introdução de 
grupamentos puxadores de 
e-→ reduz basicidade →
otimização da 
biodisponibilidade dos 
protótipos modificados
Bioiósteros funcionais de ésteres e amidas
• Prevenção da metabolização plasmática (pelas enzimas hidrolíticas) 
das funções éster e amida – esterases e amidases
Bioisósteros de átomos tetravalentes
• Usada na indústria cosmética para otimização de propriedades 
organolépticas de compostos empregados em fragrâncias 
• Bioisosterismo clássico C x Si x Ge → similaridade conformacional e 
eletrônica 
Bioisosterismo de anel
• Possibilita diversidade molecular 
muito grande
Exemplo de Bioisosterismo de anel
tenoxicampiroxicam
benzotiazínico tienotiazínico
isoxicam
metilisoxazólico
Pacyl – Warner-
Lambert
Retirado do 
mercado por 
reações 
dermatológicas 
que causava
Tilcodil –
Hoffman 
LaRoche
• Melhora nas propriedades farmacodinâmicas, mas piora na
biodisponibilidade
Exemplo de Bioisosterismo de anel
Anel 
pirazolo
Anel 
pirazolo-
pirimidina
Exemplo de Bioisosterismo de anel
Bioisosterismo na construção de uma série 
congênere
• Derivados do NAH (N-
acilarilidrazônicos)
• O protótipo foi
consecutivamente
modificado
introduzindo núcleos
isostéricos, mantendo
caráter hidrofóbico
• As modificações permitem determinar a importância de grupos
funcionais para atividade analgésica
• Alguns derivados mostraram-se muito mais ativos que o composto
original, inclusive em protocolos in vivo – caracterizando-se como
novos compostos-prototipos
Bioisosterismo na construção de uma série 
congênere
Anelação (Bioisosterismo não-clássico)
• 6.146 – mais ativo com maior 
restrição conformacional
Anelação/restrição conformacional
Protótipo com atividade 
mais seletiva para 5HT-1A
Protótipo com 
atividade mais 
seletiva para 
5HT-1D
SELETIVIDADE 
INVERSA
Modificação da 
basicidade → em 
aprovação pelo FDA 
(enxaqueca)
Anelação e farmacocinética
• A farmacocinética também pode ser afetada pelo processo de 
anelação:
Amina 
terciária 
susceptível à 
ação das 
enzimas 
metabólicas 
hepáticas
Proteção da 
amina pela 
anelação –
aumento 
significativo 
da vida 
média do F
Importância da anelação
• 95% dos F possuem anéis ou pontos farmacofóricos cíclicos
correspondendo a mais da metade de seu peso molecular →
anelação tem a maior aplicação na química medicinal moderna
• A maioria dos F atualmente possui uma diversidade molecular
estrutural singela
Bioisosterismo e os fármacos me-too
• O Bioisosterismo tem sido empregado com sucesso pelas grandes
indústrias farmacêuticas na busca por novos F de uma mesma classe
a partir de um F inovador descoberto por uma empresa concorrente
• Esse novo F que atua pelo mesmo mecanismo do protótipo inovador
é chamado de me-too (eu também ou cópia terapêutica)
Ranitidina – 1º me-too bilionário
Cimetidina –
antagonista 
seletivo 
receptores 
histamínicos H2
Ranitidina
Outros me-too
• Fluoxetina →
inspirada na 
paroxetina
Outros me-too
• Vardenafil→ inspirado no sildenafil (inibidores da fosfodiesterase 5) 
Vardenafil – muito 
mais seletivo p/ 
PDE-5 (↓ efeitos 
colaterais) 
Sildenafil – tbm
possui ação PDE-6 
(efeitos colaterais) 
Retroisomerismo
• É um dos tipos de Bioisosterismo não-clássico
• Inversão de um determinado grupo funcional presente no protótipo
• Com objetivo de melhorar o perfil farmacocinético do protótipo
Minha amostra de seminário
Antichagásicos potenciais: estudos 
sobre a síntese de pró-fármacos 
recíprocos de bioisósteros do 
hidroximetilnitrofural e de liberador de 
óxido nítrico
Renato Augusto Massarico Serafim, USP, 2011
Universidade Estácio de Sá
Faculdade de Farmácia
Disciplina: Química Medicinal
Docente: Gabriela Ceccon Chianca
Objetivos
• Abordar a relevância do artigo em relação à disciplina de Química
medicinal
• Introdução
• Materiais e métodos
• Resultados e discussão
• Conclusão
• Perspectivas
Histórico/definição
• Languimir, 1919 – isósteros são grupos de átomos ou moléculas
orgânicas e inorgânicas que contêm o mesmo número e/ou arranjo
eletrônico, caracterizando-se por possuírem semelhanças em suas
propriedades físicas
• Erlenmeyer – isósteros são átomos, moléculas ou íons que
apresentam o mesmo número de elétrons na camada de valência
• Atualmente – isósteros são grupamentos que apresentam
semelhança nas camadas eletrônicas mais externas; ou moléculas de
tamanho e conformação semelhantes que contenham grupos com
regiões de densidade eletrônica análogas
Definição
• Refere-se a compostos ou subunidades estruturais de compostos
bioativos que apresentem volumes moleculares, formas, distribuições
eletrônicas e propriedades físico-químicas semelhantes capazes de
apresentar atividades biológicas similares
• É uma estratégia de modificação molecular de um composto
protótipo baseada na troca de determinados fragmentos
moleculares, por exemplo, um grupamento funcional por outro que
apresente propriedades físico-químicas similares
Objetivos
• Melhora de propriedades farmacocinéticas (absorção, distribuição,
metabolismo e eliminação; solubilidade, estabilidade química) ou
farmacodinâmicas (afinidade, eficácia e especificidade e reduzir
efeitos colaterais/toxicidade) para otimizar ação de um fármaco
• Para ultrapassar barreiras patentárias de determinada substância de
interesse terapêutico – usado na indústria para buscar compostos
estruturalmente análogos a um fármaco inovador de indústria
concorrente
Bioisosterismo permite variação:
• Tamanho da molécula
• Forma da molécula (ângulo de ligação, hibridização)
• Distribuição eletrônica (polarizabilidade, dipolo, carga, efeitos indutivos)
• Lipossolubilidade (logP) / Hidrofilicidade (dissolução)
• Pka – grau de ionização
• Reatividade química dos grupos funcionais ou subunidades estruturais
bioisostéricas (antecipar alterações na biotransformação - alteração na
toxicidade relativa dos principais metabólitos)
• Fatores conformacionais (capacidade de fazer ligações de H inter e
intramoleculares
Como fazer direito
• Conhecimento minucioso das contribuições farmacofóricas de suas
subunidades moleculares
• Elucidação das vias de inativação metabólica
• Principais fatores estruturais determinantes das propriedades físico-
químicas que regulam sua biodisponibilidade e seus efeitos adversos
diretos ou não (p/ permitir uma previsão abrangente quando da
definição da relação bioisostérica a ser empregada na modificação
molecular pretendida)
Classificação
• Clássicos:
• igualdade na camada de valência;
• adotam definição de Erlenmeyer e regra de hidreto de Grimm;
• átomos com valência, grupamentos ou radicais, incluindo anéis aromáticos ou não,
equivalentes;
• átomos mono, di, tri e tetravalentes e anéis equivalentes
• Não-clássicos:
• São compostos ou grupos que possuem forma e volume molecular quase
idênticos, aproximadamente a mesma distribuição de elétrons e exibem propriedades físico-
químicas similares
• Não atende as regras eletrônicas e estéricas dos bioisosteros clássicos, mas produzem
atividade biológica similar
• Inclui-se nesta categoria: grupos funcionais com características estruturais equivalentes,
retroisomerismo, subunidades estruturais com sítios de interação com biorreceptores
(bióforos ou pontos estruturais), introdução ou abertura de anéis
Introdução
• Doença de Chagas ou tripanossomíase• É uma antropozoonose frequente na América latina
• Agente etiológico é o Trypanosoma cruzi
• Sinal de Romaña – diagnóstico de quadro agudo da doença
• Chagoma – picada na pele que origina nódulos ou furúnculos
• Formas de infecção: pelo vetor; por transfusão sanguínea; congênita;
transplante de órgãos; via oral
• Fases da doença: indeterminada (silenciosa/assintomática – até 10-30 anos) e
crônica (complicações cardíacas, cardiovasculares, neuromusculares)
• Prevenção – eliminação dos vetores; melhoras na limpeza das regiões
afetadas; triagem sorológica de doações de sangue
Introdução
• Tratamento
• Atualmente são só dois F – nifurtimox e benznidazol
• São ativos na fase aguda, mas mais de 80% dos pacientes na fase
crônica tratados não obtém cura parasitológica; muitos efeitos
colaterais
• Fs em estudo: inibidores da cisteíno-protease; inibidores da
tripanotiona redutase; inibidores da síntese dos esteróis; compostos
liberadores de óxido nítrico
Introdução
• Bioisosterismo – já elucidado previamente
• Latenciação – modificação molecular de um composto
biologicamente ativo com objetivo de originar uma nova estrutura
isenta de atividade (a qual sofre biotransformação metabólica in vivo
liberando o composto inicial no seu sítio de ligação) = pró-fármaco
• Prófármacos clássicos; bioprecursores, mistos e recíprocos
Objetivos
• Ampliar o número de Fs disponíveis 
• Propor quimioterapia mais eficaz (alvos múltiplos) p/ tratamento da 
doença
Materiais e métodos
1. Síntese tradicional do nitrofural e seus bioisósteros
• Aldeído nitro-heterocíclico + etanol → solubilização → HCl conc → +
carbazida → precipitado→ agitação por 2 horas e acompanhamento por CCD
→ filtra→ armazenamento em cápsula de porcelana→ RMN
Materiais e métodos
2. Síntese solvente-free do nitrofural (NF) e seus bioisósteros
• Aldeído + carbazida + acetato de sódio catalítico + sílica gel em almofariz →
homogeinização 10 minutos → lavado com metanol → filtra → capsula de
porcelana→ RMN
Materiais e métodos
3. Síntese do hidroximetilnitrofural (NFOH) e seus bioisósteros
• Compostos não hidroximetilados (NH) + carbonato de potássio + água
deionizada + formol → 3,5hs → +formol → acompanha com CCD → filtra →
lava com metanol a frio p/ remover formaldeído → cápsula de porcelana →
RMN
Materiais e métodos
4. Tentativas de síntese dos pró-fármacos recíprocos
• Método direto: composto hidroximetilado em DMSO/DMF → ácido nítrico +
anidrido acético → +água para forçar precipitação → filtra → cápsula de
porcelana→ RMN
Materiais e métodos
4. Tentativas de síntese dos pró-fármacos recíprocos
• Método indireto: inserção de um halogênio como intermediário para depois
formar o éster nitrato e, na sequencia o nitrato de prata (como agente
nitrante)
Materiais e métodos
5. Modelagem molecular
• Docking com programa GOLD 3.1 utilizando a
estrutura cristalográfica da cruzaína
• OBS: docking é uma técnica computacional que
objetiva encontrar a conformação correta do ligante
no interior do sítio ativo do receptor, gerando um
ranking de conformações de acordo com a
estabilidade formada pelo complexo ligante-receptor
Resultados e discussão
Síntese tradicional do NF e seus
bioisósteros
• NS – 50-70%
• NFS – 79-84%
• NOS – 80-85%
• A análise dos espectros de RMN
foram consistentes com a
literatura, mostrando eficácia
do processo de síntese
Resultados e discussão
• Síntese tradicional x solvent free
• Baixo tempo reacional
• Suporte reacional inadequado
• Baixa concentração do
catalisador
Resultados e discussão
• Síntese dos pró-fármacos pelo método direto levou a formação de
alguns, mas não todos os derivados hidroximetilados. Além disso,
foram observados muitos sinais que são associados a impurezas, o
que sugere a formação de derivados secundários ainda não
pesquisados.
• Síntese pelo método indireto não foi possível obtenção dos derivados
almejados
Resultados e discussão
• Modelagem molecular – docking
• O grupo éster nitrato e os grupos
carbonila/tiocarbonila apresentaram
distância que variou de 2,8-2,9 A e 3,0-
3,7 A, respectivamente, em relação à
Cys25
• Outra observação importante foi o
posicionamento dos anéis nitro-
heterocíclicos no bolso S2 do sítio ativo
da cruzaína, descrito como bolso de
interação hidrofóbica
Conclusões
• Os sinais obtidos nos espectros de RMN relativos aos compostos
intermediários são semelhantes ao da literatura
• Metodologia solvent free ainda precisa ser otimizada (para melhorar
pureza e rendimento)
• Mesmo com a utilização de métodos distintos (direto e indireto) e
variações nas condições reacionais, a síntese dos ésteres nitrato não
conduziu aos resultados esperados, mostrando a baixa reatividade da
hidroxila e a fácil degradação dos derivados nitro-heterocíclicos
hidroximetilados perante os meios reacionais utilizados
Conclusões
• Isso sugere que modificações moleculares em outras regiões das moléculas
(núcleo aromático, por exemplo) podem ser alternativa plausível para
obtenção de novos pró-fármacos liberadores de NO
• O estudo de docking mostrou possível preferência de ataque nucleofílico
da Cys25 ao grupo éster nitrato em relação à carbonila/tiocarbonila,
devido à maior proximidade entre esses grupos
• Isso sugere possível inativação preferencial da cruzaina pela formação de S-
nitrosotiol
Perspectivas
• Explorar nova metodologia com ácido nítrico fumegante para
aumentar muito a concentração do agente nitrante, favorecendo a
formação do éster com o grupo hidroxila de baixa reatividade dos
compostos hidroximetilados obtidos
Referências bibliográficas
• BARREIRO, E.J., FRAGA, C.A.M. Química medicinal: as
bases moleculares da ação dos fármacos. 2 ed. Porto Alegre:
Artes Médicas, 2008.
• SERAFIM, R. A. M. Antichagásicos potenciais: estudos sobre a síntese
de prófármacos recíprocos de bioisósteros do hidroximetilnitrofural
e de liberador de óxido nítrico. 2011. 76p. Dissertação (Mestrado) –
Faculdade de Ciências Farmacêuticas, Universidade de São Paulo,
2011.
ED 1
OBS IMPORTANTE!!!
• O empilhamento π é um fenômeno físico que ocorre devido à
polarização das nuvens eletrônicas em sistemas cíclicos que
apresentam elétrons π ou, por vezes, na atração eletrostática entre os
elétrons π do anel aromático com uma carga + σ de um átomo
contido na estrutura de um anel
• Complexos entre grupos ricos em elétons (doadores) e grupos pobres
em elétrons (aceptores)
• Doadores: alcenos, alcinos ou aromáticos com substituintes doadores de
elétrons, oxigênio, nitrogênio, etc...
• Aceptores: alcenos, alcino e aromáticos com grupos retiradores de elétrons
OBS IMPORTANTE
Referências bibliográficas
• BARREIRO, E.J., FRAGA, C.A.M. Química medicinal: as
bases moleculares da ação dos fármacos. 2. ed. Porto Alegre:
Artes Médicas, 2008.
• LEMKE, T.L., WILLIAMS,
D.A. Foye´s principles of medicinal chemistry. 7.ed.
Baltimore: Lippincott Williams & Wilkins, 2013.
• https://edisciplinas.usp.br/pluginfile.php/804198/mod_resource/con
tent/1/Intera%C3%A7%C3%B5es%20moleculares.pdf
• https://repositorio.ufu.br/bitstream/123456789/17339/1/d.pdf