Aula Ansiolíticos hipnóticos sedativos.ppt

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Farmacologia dos 
ansiolíticos e 
hipnóticos/sedativos 
Profa. Camila Figueirêdo 
ICS, UFBA 
Base das desordens 
neurológicas 
DESORDENS NEUROLÓGICAS 
ALTERAÇÕES NEUROQUÍMICAS NO SNC* 
ALTERAÇÕES DE NT 
ALTERAÇÕES DE RECEPTORES P/ NT 
*Predominância de 1 tipo de NT; mas envolvimento de outros. 
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Bases da Neurofarmacologia 
Neurotransmissores 
–  Aumentam a 
síntese 
–  Aumentam a 
liberação 
–  Bloqueiam a 
recaptação 
–  Reduzem o 
metabolismo 
Receptores 
–  Antagonista 
–  Modulador 
Alostérico 
GABA é um neurotransmissor 
inibitório 
•  GABA é utilizado entre 
40% neurônios SNC 
•  Matéria prima: glutamato 
•  Recaptado por sistema 
Na-dependente 
específico (Epilepsia) 
•  Receptores 
–  GABAA 
–  GABAB 
–  GABAc (?) 
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GABA : Ansiedade e Epilepsia 
•  Benzodiazepínicos 
–  Potencia os efeitos 
inibitórios do GABA 
–  Ansiolíticos 
•  Antagonistas do GABA 
produzem ansiedade 
•  Drogas que aumentam a 
qte sináptica de GABA 
são anticonvulsivantes 
Ansiedade 
O que é Ansiedade?? 
“Tensão, apreensão, desconforto, que se origina de perigo 
interno ou externo iminente, podendo ser resposta à estresse 
ou à estímulo ambiental ou sem causa aparente” 
Associação Americana de Psiquiatria 
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Quadros clínicos da ansiedade 
Tratamento 
Tratamento psicológico/psiquiátrico- 
Terapia comportamental 
+ 
Tratamento medicamentoso 
Cura 
Cura 
Cura 
O que são ansiolíticos? 
São fármacos utilizados no combate aos 
sintomas causados pela ansiedade 
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Sono 
•  Fenômeno do sono 
desperta interesse e 
curiosidade no homem 
desde a Antiguidade 
•  Explicações 
mitológicas, filosóficas 
ou religiosas buscando 
compreendê-lo 
•  Sonhos 
Insônia 
“Insônia é um sintoma que se refere à incapacidade de 
iniciar e de manter o sono, sendo acompanhada de sono 
de baixa qualidade, interrompido ou de duração 
reduzida, insuficiente para restaurar o alerta completo” 
•  A insônia pode ser: 
–  De curta duração (3-5d) 
–  De média duração (3 semanas) 
–  De longa duração ou crônica (+ de 3 semanas) 
•  Tratamento da insônia: 
–  Tratamento etiológico 
–  Higiene do sono 
–  Hipnóticos 
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Hipnóticos 
“São substâncias que determinam graus variados 
de depressão do SNC; são utilizadas em 
situações como insônia, anestesia geral”. 
 
•  A depressão induzida depende de fatores como: 
–  Via de administração 
–  Dose da substância hipnótica 
–  Maior ou menor sensibilidade do paciente à 
droga 
Hipnóticos 
•  Dependendo desses fatores, teremos 
graus diferentes de supressão do SNC: 
–  Sedação – grau mais superficial de sedação 
•  Sonolência mais discreto grau de relaxamento 
muscular 
–  Hipnose – estado de inibição do SNC 
semelhante ao sono fisiológico 
•  Diferença – encurtamento do sono REM (fase dos 
sonhos e benéfica para a estabilização psíquica) 
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Hipnóticos 
–  Estado de anestesia geral 
•  perda da consciência diminuição dos reflexos, 
perda da sensibilidade à dor, ausência de reações 
aos estímulos externos, ficando mantidas as 
funções vitais. 
–  Coma (doses maiores) 
•  Mesmas características da anestesia geral 
•  Condição indesejável que nem sempre as funções 
vitais são mantidas 
•  Depressão mais profunda – comprometimento 
bulbar com parada respiratória, parada cardíaca e 
morte 
Hipnóticos 
•  Indicação de hipnóticos em casos de 
insônia (qual a parte do sono 
comprometida?): 
–  Insônia de curta duração: 
•  Objetivo: alívio do desgaste noturno; melhor 
desempenho no dia seguinte; curto tempo de 
tratamento 
•  Início da noite: hipnótico de início de ação rápido e 
meia-vida curta 
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Hipnóticos 
–  Insônia de média e longa duração: 
•  Terço médio ou final da noite (despertares 
repetidos e prolongados): meia-vida de eliminação 
longa 
Fármacos utilizados 
em distúrbios de 
ansiedade e do sono 
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Fármacos distúrbios da 
ansiedade e do sono 
Ansiedade 
Sono 
Benzodiazepínicos Barbitúricos 
GABA e derivados 
Agonistas parciais do receptor 5HTA 
Ansiolíticos diversos 
Substâncias não-benzodiazepínicas 
 e não-barbitúricas Novos hipnóticos 
1. Barbitúricos 
•  Depressor não seletivo do SNC 
•  Antigamente, empregado como hipnótico, 
ansiolítico e anticonvulsivante 
•  Administração causa graves problemas 
•  Facilidade no desenvolvimento de 
tolerância e dependência 
•  Uso irracional – fatal; suicídio e homicídios 
•  Indutores de enzimas hepáticas (P450) – 
interações medicamentosas 
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1. Barbitúricos 
•  Não existe no BR especialidade disponível 
com finalidade ansiolítica 
•  Atualmente seu uso se restringe como 
hipnóticos (anestésicos gerais) e 
anticonvulsivantes 
1. Barbitúricos 
Ácido malônico Uréia Ácido barbitúrico 
C5 – radical etila e fenila = etil-fenil-barbitúrico = fenobarbital 
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1. Barbitúricos 
•  Drogas mais utilizadas como hipnóticas 
antes dos BZD 
•  Classificação, de acordo com a duração 
da ação: 
–  Barbitúricos de ação ultra-rápida e ultracurta 
–  Barbitúricos de ação rápida e curta 
–  Barbitúricos de ação intermediária 
–  Barbitúricos de ação prolongada 
1. Barbitúricos 
•  Barbitúricos de ação ultra-rápida e 
ultracurta 
–  Efeitos iniciados em segundos 
–  Desaparecem em 20-30 minutos 
–  Administração IV 
–  Uso: anestésicos gerais IV 
–  Exemplos: 
•  Tiopental sódico (Thionembutal) 
•  Tiamilal (Surital) 
•  Monoexital sódico (Britiamilal) 
Tiopental 
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1. Barbitúricos 
•  Barbitúricos de ação rápida e curta 
–  Administração: IV ou IM 
–  Efeitos iniciados em 10-15 minutos 
–  Mantidos até 3h 
–  Usos: hipnose rápida (excitação motora ou 
trauma) 
–  Exemplos: 
•  Pentobarbital (Nembutal) 
•  Secobarbital (Seconal) 
Pentobarbital 
1. Barbitúricos 
•  Barbitúricos de ação intermediária 
–  Administração: IM ou oral 
–  Duração de ação: 6-12h 
–  Usos: insônia crônica de pacientes que têm 
dificuldade de mantê-lo 
–  Exemplos: 
•  Butabarbital 
•  Amobarbital 
Amobarbital 
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1. Barbitúricos 
•  Barbitúricos de ação prolongada 
–  Administração: oral (1 ou 2 doses diárias) ou 
IM, raramente IV 
–  Duração de ação: 24h 
–  Usos: antipiléticos e anticonvulsivantes; 
sedativos 
–  Exemplos: 
•  Fenobarbital (Luminal, Gardenal) 
•  Barbital (Veronal) 
Fenobarbital 
1. Barbitúricos 
Absorção e metabolismo (lipossolubilidade) 
•  Via administração: 
–  IV 
–  IM: mais eficaz sob a forma de sais sódicos 
–  VO 
•  Absorção: estômago e duodeno 
•  Ligação a proteínas plasmáticas è Barreira HE èSNC 
•  Efeito está relacionado com: 
–  Redistribuição (gradiente de [ ] cérebro/sangue) – fugacidade 
de ação; ressaca barbitúrica 
–  Degradação metabólica 
–  Eliminação renal 
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1. Barbitúricos 
Absorção e metabolismo (lipossolubilidade) 
Distribution of thiopental following IV injection 
2. Benzodiazepínicos 
•  1961, Sternbach, clordiazepóxido 
–  Efeitos miorrelaxantes e calmantes 
•  Mais de 2000 derivados benzodiazepí-
nicos sintetizados 
•  Estudos sobre relação estrutura-atividade 
•  1992, triazolam, retirado do mercado 
•  Protótipo da classe: Diazepam e 
clordiazepóxido 
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2. Benzodiazepínicos 
2. Benzodiazepínicos 
•  Fármacos de 1a escolha p/ ansiedade 
•  Principal grupo de ansiolítico pela sua eficácia e 
relativa segurança 
•  Efeitos principais: 
–  Diminuição da ansiedade 
–  Sedação 
–  Hipnose 
–  Relaxamento muscular 
–  Propriedades anticonvulsivantes 
 (clonazepam, diazepam) 
–  Efeitos antidepressivos (alprazolam) 
SNC 
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2. Benzodiazepínicos 
•  Podem ser utilizados como: 
–  Ansiolíticos; 
–  Hipnóticos;–  Miorrelaxantes; 
–  Anticonvulsivantes; 
–  Pré-anestésicos; 
–  Anestésicos. 
2. Benzodiazepínicos (BZD) 
•  Grupo mais importante de hipnóticos; 
Tomaram o lugar dos barbitúricos 
•  Efeito hipnótico como conseqüência de 
seu efeito ansiolítico 
•  Dose hipnótica e ansiolítica muito 
próximas 
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2. Benzodiazepínicos (BZD) 
•  Vantagens da utilização dos BZD como 
hipnóticos: 
–  Grande distância entre dose terapêutica e 
dose capaz de produzir depressão 
respiratória, psíquica e cardiovascular 
–  Capaz de provocar menos dependência 
psíquica e física 
–  Não produzem indução enzimática 
significativa 
2. Benzodiazepínicos 
•  Farmacocinética: 
–  Em geral são completamente absorvidos antes de 
sofrerem biotransformação 
–  Pmax = 1h adultos; 1-30min crianças 
–  Injeção IM – abs.irregular (maioria) 
–  Injeção IV – irritação venosa (lipossolúveis – 
diazepam) 
–  Alta taxa de ligação à proteínas plasmáticas (85-90%) 
(albumina) 
–  Vadistribuição = 1-3L/Kg 
–  Biotransformação – Fígado 
•  Não induz síntese de enzimas microssômicas – não acelera 
a biotransformação de outras drogas 
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2. Benzodiazepínicos 
•  Farmacocinética: 
–  Meia-vida de eliminação é prolongada em 
idosos e pacientes com doença hepática: 
•  Diminuição das enzimas metabolizadoras 
•  Aumento do volume de distribuição devido a maior 
proporção de gordura em relação ao peso corporal 
–  Maior sensibilidade desses pacientes: 
•  Diminuição do metabolismo cerebral 
Mecanismo de ação do 
benzodiazepínicos e Barbitúrico 
•  Mecanismo de ação: 
–  Potenciação da ação inibidora neuronal 
mediada pelo ácido gama-aminobutírico 
(GABA) 
•  Receptor tipo A 
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GABA é um neurotransmissor 
inibitório 
•  GABAA – mais abundante; canais iônicos 
ligante dependente 
–  Canal de Cl 
•  GABAB – GABABR1a e R1b 
–  Acoplado a Prot. G 
•  Abertura de canais de K 
•  Fechamento de canais de Ca 
•  Inibe ADC 
•  Estimula FA2 
•  GABAc (?) – retina; semelhante a GABAA 
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Mecanismo - BZD 
•  Mecanismo alostérico – mais aceito 
•  Outras teorias: 
–  Inibição da gabamodulina (↓ afinidade GABA-
receptor) 
–  Aumento da liberação de GABA 
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2. Benzodiazepínicos 
•  Antagonista: 
–  Flumazenil 
•  Antagonista competitivo do receptor dos 
benzodiazepínicos (GABAA) 
Barbitúricos não possuem antagonista! 
Inibição da ação do GABA 
•  Convulsivantes: 
–  Bloqueadores de receptor 
•  Biculina 
–  Bloqueadores do canal de cloreto 
•  Picrotoxina 
•  Inibidores da biossíntese: 
–  Hidralazina 
•  Inibição da liberação das vesículas: 
–  Toxina botulínica 
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2. Benzodiazepínicos 
•  Efeitos adversos: 
–  Mais comum: sedação (grau dependentes de 
uma série de fatores), fadiga e 
eventualmente, vertigens (dose-dependentes) 
mais comum em idosos e debilitados 
–  Lassidão, incoordenação motora, diminuição 
da velocidade de raciocínio, ataxia, redução 
das funções físicas e mentais, confusão, 
secura e gosto amargo na boca, aumento de 
peso e do apetite. 
2. Benzodiazepínicos 
•  Efeitos adversos: 
–  Efeitos mais raros: fraqueza, cefaléia, visão turva, 
náuseas e vômitos, desconforto epigástrico e diarréia; 
dores nas articulações e tórax. 
–  Paranóia, depressão e tendência ao suicídio 
(Triazolam) 
–  Alguns atravessam a barreira placentária – crises de 
abstinência no RN 
“São considerados fármacos com boa margem de 
segurança, mesmo em doses maciças, raramente 
são fatais” 
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2. Benzodiazepínicos 
•  Gravidez e RN: 
–  Devem ser evitados até o 4o mês de 
gestação 
–  Alguns atravessam a barreira placentária – 
crises de abstinência no RN 
2. Benzodiazepínicos 
•  Abuso e Tolerância: 
–  Numerosos casos de abusos e dependência 
correlacionados ao uso terapêutico e 
irracional porém não tão frequentes qto 
barbitúricos e morfínicos 
–  Quanto menor a ½ vida – maior os sinais de 
abstinência, que incluem: 
•  Ansiedade, agitação, náuseas, vômitos,diarréia, 
fraqueza, fotofobia, despersonalização e 
depressão. 
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2. Benzodiazepínicos 
•  Usos terapêuticos: 
–  Tratamento das ansiedades, bem como 
hipnóticos e sedativos 
•  Alerta sobre os efeitos colaterais (sedação e 
incoordenação motora) 
•  Efeito diminui com o tempo de tratamento 
•  Tolerância ao diazepam – 22 semanas 
3. GABA e derivados 
•  GABA exógeno como ansiolítico 
–  Baixa lipossolubilidade – dificuldade em 
atravessar a barreira HE 
–  Estudo de diversos derivados – modificação 
estrutural 
–  Vibagatrina – tratamento da epilepsia 
•  Atividades adicionais dos derivados: 
–  Acelerador do metabolismo cerebral - aprendizado 
–  Auxiliar nas seqüelas de AVC e arteriosclerose 
Vigabatrina 
GABA 
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3. GABA e derivados 
•  Preparações disponíveis no Brasil: 
–  GABA – Gamibetal, Gammar 
–  Vigabatrina – Sabril 
Vigabatrina GABA 
4. Antagonistas da serotonina 
(receptor HT1A) 
•  Ansiolíticos de 2a geração 
•  Buspirona, Wuet et al.,1972 
•  Ação ansiolítica da buspirona – Goldberg 
e Finnerty, 1979. 
•  Introduzida no Brasil em 1989 
•  Nomes comerciais: Ansienon, Ansitec, 
Buspanil e Buspar 
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4. Antagonistas da serotonina 
(receptor HT1A) 
•  Propriedades farmacológicas: 
–  Propriedades ansiolíticas comparáveis ao 
diazepam 
–  Em doses terapêuticas não causa sedação 
nem relaxamento muscular 
–  Não exerce ação anticonvulsivantes nem 
hipnótico-sedativa; não altera os reflexos 
–  Baixo potencial de abuso 
–  Não possui antídoto específico – tratamento 
sintomático 
Mecanismo de ação 
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4. Antagonistas da serotonina 
(receptor HT1A) 
•  Metabolismo: 
–  Hidroxilação e ruptura de cadeia 
•  Efeitos adversos: 
–  Sonolência, tontura, cefaléia, náuseas e 
fadiga 
–  Menos comuns: nervosismo, diarréia, secura 
de boca e taquicardia 
5. Ansiolíticos diversos 
β-bloqueadores 
•  Auxiliares no tratamento da ansiedade e em 
estresse agudo 
•  Reduzem os sintomas autonômicos associados 
a fobias específicas, pelo bloqueio periférico dos 
sintomas b-adrenérgicos mediados 
•  Problema: efeitos adversos devem ser avaliados 
(bradicardia, hipotensão, broncoespasmo...) 
•  Ex.: Propanolol 
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5. Ansiolíticos diversos 
Principios ativos naturais 
•  Preparações contendo princípios ativos 
naturais com finalidade ansiolítica 
•  Alguns exemplos são: 
–  Melissa 
–  Kava-kava 
–  Maracujá 
•  Princípios ativos isolados; atuam no receptor 
GABA 
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BMC Complement Altern Med. 2007 Aug 8;7:26. 
6. Hipnóticos não-BZD e não- barbitúricos 
•  Substâncias hipnóticas mais antigas, 
amplamente utilizadas até o surgimento dos 
barbitúricos 
•  Menos utilizados ainda depois dos BZD 
•  São eles: 
–  Álcoois 
–  Derivados da piperidinodiona 
–  Carbamatos 
–  Hidrato de cloral e paraldeído 
–  Brometos 
–  Metaqualona 
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7. Novos Hipnóticos 
•  Substâncias não-BZD usadas com 
sucesso clinicamente: 
–  Zolpidem 
–  Zolpiclone 
Zolpidem 
Zopiclone 
7. Novos Hipnóticos 
•  Zolpidem 
–  Derivado da imidazopiridina 
–  Age no complexo GABA – receptor benzodiazepínico 
–  Vantagens para uso clínico: 
•  Absorção rápida v.o. 
•  Meia-vida de eliminação plasmática é em média de 2h 
•  Não fornece metabólito ativo 
•  Não interfere no sono REM 
•  Não apresenta rebote de insônia qdo retirado bruscamente 
–  Antagonista: Flumazenil 
–  Efeitos anticonvulsivantes e miorrelaxantes mínimos 
–  Efeitos colaterais: insônia, fadiga, alteração de 
memória 
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7. Novos Hipnóticos 
•  Zopiclone 
–  Derivado da ciclopirrolona, com boa atividade 
hipnótica (efeito sedativo) e baixa toxicidade 
–  Apresenta ação ansiolítica, anticonvulsivante e 
miorrelaxante–  Utilizada na indução do sono pré-operatório (BZD 
mais eficazes) 
–  Age no complexo GABA – receptor benzodiazepínico 
–  Meia-vida de eliminação plasmática é em média de 
5h 
–  Não fornece metabólito ativo 
–  Efeitos colaterais: gosto metálico na boca, redução 
da concentração (menor q os BZD) 
7. Novos Hipnóticos 
•  Zopiclone 
32 
Bibliografia 
[1]. Silva, Penildon. Farmacologia, 8ed. ed. Guanabara 
Koogan, Rio de janeiro 2010. 
[2]. Grahame-Smith e Aronson. Manual de Farmacologia 
Clínica e Terapêutica. Guanabara Koogan, 1 ed., Rio de 
Janeiro, 2010. 
[3]. J. G. Hardman et al. Bases Farmacológicas da Prática 
Médica - Goodman e Gilman. 9 ed., McGraw-Hill/Guanabara 
Koogan, New York/Rio de Janeiro, 1996. 
[4] Page e Curtis et al. Farmacologia Integrada. 2 ed., 
Manole, São Paulo, 2004. 
[5] H. P. Rang, M. M. Dale e J. M. Ritter. Farmacologia. 3 ed., 
Guanabara Koogan, Rio de Janeiro, 1997. 
[6] B. G. Katzung. Basic and Clinical Pharmacology. 7 ed., 
Appleton and Lange, Norwalk, 1998. 
[7] Artigos científicos relacionados ao tema.