Farmacologia da Neurotransmissão GABAérgica e glutamatérgica

Prévia do material em texto

<p>Farmacologia da</p><p>Neurotransmissão GABAérgica</p><p>e glutamatérgica</p><p>PROF. LUÍS ANTÔNIO LOUREIRO MAUÉS</p><p> Agentes Excitatórios e Inibitórios</p><p> Efeitos dos Neurotransmissores</p><p>Inibitórios</p><p> Efeitos dos Neurotransmissores</p><p>Excitatórios</p><p>Metabolismo do GABA</p><p>DAG: Descarboxilase do ácido Glutâmico</p><p>DHSAS: Desidrogenase do semialdeído succínico</p><p>Metabolismo</p><p>do Glutamato</p><p>Receptores</p><p>Ionotrópicos</p><p>Receptores ionotrópicos do</p><p>GABA: GABAA e (GABAC</p><p>contem ρ1-3))</p><p>Exemplo de neuroesteróides: pregnenolona;</p><p>desidroepiandrosterona (DHEA); 5α-di-di-di-</p><p>hidrodesoxicorticosterona (DHDOC); 5α-di-</p><p>tetra-di-hidrodesoxicorticosterona (THDOC);</p><p>alopregnanolona.</p><p>Ex. de isótipo GABAA (2α1; 2β2; 1γ2)α1; 2α1; 2β2; 1γ2)β2α1; 2β2; 1γ2); 1γ2α1; 2β2; 1γ2))</p><p>Receptores Metabotrópicos</p><p>Receptor GABAB</p><p>Encontrados principalmente na medula espinal.</p><p>Os autorreceptores pré-di-sinápticos reduzem o influxo de cálcio.</p><p>Os pós-di-sinápticos produzem PPSI lento.</p><p>Classes e agentes farmacológicos</p><p>que afetam a neurotransmissão</p><p>GABAérgica</p><p>Inibidores do Metabolismo do GABA</p><p> Tiagabina</p><p>• Inibidor competitivo do transportador de GABA (TGA-1) nos</p><p>neurônios e na glia.</p><p>• Uso: tratamento da epilepsia.</p><p>• Farmacocinética: V.O.; absorção rápida; biodisponibilidade de</p><p>90%; liga-se em grande proporção às proteínas; metabolismo</p><p>hepático (principalmente CYP3)A4); não induz P450, porém, seu</p><p>metabolismo é influenciado pelo uso concomitante de indutores</p><p>ou inibidores da CYP3)A4.</p><p>• Efeitos adversos: confusão, sedação, amnésia e ataxia.</p><p>• Potencializa a ação de etanol, benzodiazepinas e barbitúricos.</p><p>γ-Vinil GABA (Vigabatrina)</p><p>• Inibidor suicida da GABA transaminase (GABA-di-T). Efeito não</p><p>seletivo.</p><p>• Uso: tratamento da epilepsia; investigada no tratamento de adição</p><p>a substâncias; transtorno do pânico e transtorno obsessivo-di-</p><p>compulsivo.</p><p>• Efeitos adversos: sonolência; confusão e cefaleia. Provoca defeito</p><p>bilateral dos campus visuais associados a atrofia irreversível da</p><p>camada periférica de fibras nervosas da retina.</p><p>Agonistas e Antagonistas dos receptores GABAA</p><p>Muscimol e Gaboxadol</p><p>• Ação: ligação ao sítio de ligação do GABA.</p><p>• Muscimol: derivado da Amanita muscária.</p><p>• Uso do Muscimol: principalmente na pesquisa.</p><p>• Não provoca alucinações, efeito esse causado por</p><p>outros alcaloides da Amanita.</p><p>• Gaboxadol: em altas concentrações é um agonista parcial</p><p>nos receptores GABAA sinápticos, em baixas concentrações</p><p>ativa seletivamente os receptores extrassinápticos que</p><p>contêm as subunidades α4, β3 e δ.</p><p>• Uso: inicialmente aprovado para a epilepsia e ansiedade,</p><p>porém em doses terapêuticas foi associado à ocorrência de</p><p>ataxia e sedação.</p><p>• As doses mais baixas, induzem sono de ondas lentas em</p><p>animais de laboratório.</p><p>• Efeitos adversos: alucinações, desorientação, sonambulismo</p><p>e dormir ao volante, fez suspender em 2α1; 2β2; 1γ2)007 os ensaios para</p><p>o tratamento da insônia.</p><p>Bicuculina e Gabazina</p><p>• Antagonistas competitivos em receptores GABAA.</p><p>Picrotoxina</p><p>• Antagonistas não competitivo em receptores GABAA</p><p>que bloqueia o poro iônico.</p><p>• Todos produzem convulsão epilépticas e são utilizados</p><p>exclusivamente para pesquisa.</p><p>Moduladores dos</p><p>receptores</p><p>GABAA</p><p>Benzodiazepinas: efeitos sedativos,</p><p>hipnóticos, miorrelaxantes, amnésicos e</p><p>ansiolíticos. Em doses altas, podem causar</p><p>hipnose e estupor. Raramente provocam</p><p>depressão fatal do SNC.</p><p>Barbitúricos: usados no controle da</p><p>epilepsia, como agentes indutores</p><p>anestesia geral e para o controle da</p><p>hipertensão intracraniana.</p><p>Benzodiazepinas</p><p>• Fármacos de alta afinidade e altamente seletivos, ligam a um</p><p>único sítio dos receptores GABAA contendo as subunidades α1, α2α1; 2β2; 1γ2),</p><p>α3 ou α5 e uma subunidade γ.</p><p>• Em estudos moleculares foi demonstrado que a potência</p><p>correlaciona-di-se com a hidrofobia. Mas a hidrofobia aumenta a</p><p>ligação às proteínas, o que reduz a concentração livre e o</p><p>transporte do fármaco pela barreira hematoencefálica (podem ser</p><p>menos potentes in vivo).</p><p>• Em baixos níveis de albumina e hemodiluição ou disfunção</p><p>hepática podem causar aumento na potência clínica.</p><p> Efeito</p><p>alostérico</p><p>sobre a ação</p><p>do GABA,</p><p>aumentando</p><p>a frequência</p><p>de abertura</p><p>do canal</p><p>Benzodiazepinas são</p><p>moduladores de alta</p><p>potência e baixa eficácia.</p><p>Barbitúricos são</p><p>moduladores de baixa</p><p>potência e alta eficácia.</p><p> Midazolam em concentrações</p><p>efetivas máximas, desloca a curva</p><p>de concentração de GABA-di-</p><p>resposta para a esquerda,</p><p>reduzindo a CE50 (aumentando a</p><p>potência) do GABA em cerca de</p><p>2α1; 2β2; 1γ2)x.</p><p> Pentobarbital em altas doses</p><p>produz um desvio muito maior</p><p>para a esquerda, reduzindo a</p><p>CE50 do GABA em cerca de 2α1; 2β2; 1γ2)0x.</p><p> Pentobarbital em altas</p><p>concentrações também ativa</p><p>diretamente o receptor GABAA.</p><p> As benzodiazepinas potencializam a ativação máxima por</p><p>agonistas parciais (A) e podem ativar efetivamente</p><p>determinados receptores mutantes (B)</p><p> Os benzodiazepínicos reduzem a agressividade, tem</p><p>ações ansiolíticas, miorrelaxantes de ação central, ação</p><p>anticonvulsivantes e praticamente nenhuma ação</p><p>analgésica excetuando-se o diazepam, que possui</p><p>discreta ação analgésica.</p><p> Dentre os benzodiazepínicos, cita-se:</p><p> Bromazepam (Lexotan)</p><p> Clorazepato (Tranxene)</p><p> Cloxazolam (Sepazon)</p><p> Clordiazepóxido (Librium)</p><p> Clonazepam (Rivotril)</p><p> Diazepam (Valium)</p><p> Flunitrazepam (Rohypnol)</p><p> Flurazepam (Dalmane)</p><p> Lorazepam (Lorax)</p><p> Medazepam (Nobrium)</p><p> Midazolam (Dormonid)</p><p> Nitrazepam (Nitrempax)</p><p> Oxazepam (Notaral)</p><p> Oxazolazepam (Serenal)</p><p>Estrutura</p><p>molecular de</p><p>algumas</p><p>benzodiazepinas</p><p> Usados no tratamento de insônia: Estazolam, flurazepam,</p><p>quazepam, temazepam, triazolam e (zolpidem -di- não</p><p>benzodiazepínico).</p><p> Facilitam o início do sono também aumentam a duração total do</p><p>sono.</p><p> Alteram a proporção dos vários estágios do sono: aumentam a</p><p>duração do sono sem movimento ocular rápido (NREM) do</p><p>estágio 2α1; 2β2; 1γ2) (o sono leve que normalmente compreende</p><p>aproximadamente metade do tempo de sono) e diminuem a</p><p>duração do sono REM e o sono de ondas lentas (o nível mais</p><p>profundo de sono). Após uso prolongado esses efeitos podem</p><p>diminuir (tolerância).</p><p> Não provocam alterações cardiovasculares significativas. Mas</p><p>pacientes com doença pulmonar ou cardiovascular podem</p><p>apresentar depressão respiratória ou cardiovascular</p><p>significativa.</p><p> Os pacientes que sofreram lesão cerebral em decorrência de</p><p>acidentes encefálicos ou traumatismo cranioencefálico</p><p>também podem ser profundamente sedados com</p><p>benzodiazepínicos.</p><p> As benzodiazepinas sedativas diferem quanto à sua</p><p>velocidade de início, duração dos efeitos e</p><p>tendência a causar insônia de rebote quando</p><p>suspensos.</p><p> Flunitrazepam: ação longa, facilita o início do</p><p>sono e a manutenção do sono e aumenta sua</p><p>duração. Não provoca insônia de rebote</p><p>significativa, mas devido a meia-di-vida longa (~74h)</p><p>e o acúmulo de metabólitos ativos podem causar</p><p>sedação diurna.</p><p> Triazolam: início rápido, diminui o tempo</p><p>necessário para o início do sono. Recomenda-di-se a</p><p>administração intermitente e não crônica desse</p><p>fármaco, para diminuir a insônia de rebote</p><p>associada a sua interrupção.</p><p> Temazepam: útil em pacientes que acordam</p><p>frequentemente. Como o efeito sedativo máximo</p><p>ocorre de 1 a 3 h após a dose oral, ele deve ser</p><p>administrado de 1 a 2α1; 2β2; 1γ2) h antes de deitar.</p><p> Zolpidem: é singular entre os sedativos usados para insônia,</p><p>visto que interage seletivamente com o receptor GABAA que</p><p>contém subunidades α1. O que está associado a uma redução</p><p>das ações ansiolíticas e de relaxamento muscular, porém a</p><p>tolerância e a amnésia persistem como efeito adversos</p><p>potenciais.</p><p>Farmacocinética e Metabolismo</p><p>Administração: VO, transmucosa, IV e IM.</p><p>Metabolismo: CYP3A4. Não promove indução hepática, mas</p><p>fármacos que inibem CYP3A4 (cetoconazol, antibióticos</p><p>macrolídeos) aumentam sua atividade e fármacos que induzem a</p><p>CYP3A4 (rifampicina, omeprazol, nifedipino) reduzem a sua</p><p>eficácia.</p><p>Efeitos</p><p>adversos</p><p>• Amnésia, sedação excessiva e ataxia.</p><p>• Sonambulismo, dormir ao volante e durante as refeições.</p><p>• Altas doses raramente provocam morte, a não ser que administrado com</p><p>outros fármacos ou substâncias, como etanol, depressores do SNC,</p><p>analgésicos opioides ou antidepressivo tricíclico.</p><p>• O uso crônico leva ao desenvolvimento de tolerância.</p><p>• A interrupção abrupta no uso crônico pode resultar em crise de</p><p>abstinência.</p><p>• Flumazenil: usado para reverter a superdosagem de benzodiazepínicos.</p><p>• Em pacientes com dependência de benzodiazepínicos, o flumazenil</p><p>pode causar uma síndrome de abstinência grave.</p><p>Barbitúricos</p><p>• Modo de ação: aumentam o tempo de abertura do canal</p><p>de cloreto do receptor GABAA em resposta ao GABA. Podem</p><p>apresentar pequena ação agonista e inibir o receptor de</p><p>glutamato AMPA.</p><p>• Ação anestésica:</p><p>tiopental,</p><p>pentobarbital e</p><p>metoexital.</p><p>• Ação</p><p>anticonvulsivante</p><p>: fenobarbital</p><p> Uso e Duração de ação dos barbitúricos</p><p> Comparação do Pentobarbital com o Fenobarbital</p><p>Farmacocinética e Metabolismo</p><p>• Administração: VO e IV. O metoexital também pode ser absorvido</p><p>por via transmucosa. Tiopental, metoexital e pentobarbital, são</p><p>usados para indução de anestesia geral. Pode ser usado para induzir</p><p>coma barbitúrico (proteger o cérebro de uma demanda maior de</p><p>oxigênio).</p><p>• Sofrem fenômeno de redistribuição</p><p>• Metabolização: CYP3A4, CYP3A5 e CYP3A7. O uso prolongado</p><p>causa indução hepática.</p><p>• O uso incorreto induz tolerância e dependência física.</p><p> Efeitos Adversos</p><p>Etomidato, Propofol e Alfaxalona</p><p>• Uso: na indução de anestesia geral, o etomidato é particular</p><p>mente útil na indução de anestesia em pacientes</p><p>hemodinamicamente instáveis. O propofol é útil tanto na</p><p>indução (I.V. na forma de bolo) como também é útil na</p><p>manutenção da anestesia (I.V. contínuo).</p><p>• Modo de ação: aumentam a atividade do receptor GABAA</p><p>pelo GABA.</p><p>• Etomidato e propofol atuam de modo seletivo nos</p><p>receptores que contêm subunidade β2α1; 2β2; 1γ2) e β3.</p><p>• Alfaxalona exibe pouca seletividade entre os receptores</p><p>GABAA sinápticos, porém é mais potente nos receptores</p><p>extrassinápticos que contém subunidade δ.</p><p>Farmacocinética e metabolismo</p><p>• Uso: IV, atravessam rapidamente a barreira hematencefálica.</p><p>• O efeito de uma dose IV de bolo dura apenas vários minutos</p><p>(devido a redistribuição).</p><p>• O propofol apresenta volume de distribuição extremamente</p><p>grande, de modo que podem ser utilizados infusões contínuas.</p><p>• Metabolismo: etomidato e propofol é essencialmente hepático.</p><p>Efeitos adversos</p><p>• O etomidato inibe a síntese de cortisol e aldosterona.</p><p>• A principal toxicidade do propofol consiste na depressão de</p><p>debito cardíaco e tônus vascular. Hipotensão em pacientes</p><p>hipovolêmicos ou em muito idosos.</p><p>• Possível toxicidade para neurônios imaturos.</p><p>Agonista e antagonista dos receptores</p><p>GABAB</p><p>• Baclofen: agonista seletivo do receptor GABAB.</p><p>• Uso: tratamento da espasticidade associada a doenças dos neurônios</p><p>motores (esclerose múltipla) ou da lesão da medula espinal.</p><p>• Administração: V.O. na espasticidade leve e via tecal na espasticidade</p><p>grave.</p><p>• Farmacocinética: absorção lenta pela V.O. Conc. Máx. plasmática</p><p>depois de 90 min. Volume de distribuição modesto e não atravessa</p><p>prontamente a barreira hematencefálica. Depurado principalmente na</p><p>urina em forma não modificada, 15% sofre metabolização e excreção na</p><p>bile. Meia-di-vida de 3 h e administrado geralmente 3x ao dia.</p><p>• Efeitos adversos: sedação, sonolência e ataxia.</p><p>Superdosagem podem causar visão embaçada, hipotensão,</p><p>depressão cardíaca e respiratória e coma.</p><p>• Aparentemente não há desenvolvimento de tolerância ao uso</p><p>oral. Uso intratecal frequentemente requer aumento de dose</p><p>nos primeiros 1 a 2α1; 2β2; 1γ2) anos.</p><p>• Interrupção pode precipitar hiperespasticidade aguda,</p><p>rabdomiólise, prurido, delírio e febre. Também pode gerar</p><p>falência múltipla dos órgãos, anormalidade da coagulação,</p><p>choque e morte.</p><p>Uso de substâncias sem prescrição que</p><p>alteram a fisiologia do GABA</p><p>Etanol: atua como ansiolítico e sedativo. Atua em receptores</p><p>GABAA e de glutamato. Interage de forma sinérgica com outros</p><p>sedativos hipnóticos, antidepressivos, ansiolíticos, anticonvulsivantes</p><p>e opioides. A tolerância e a dependência de etanol estão associadas</p><p>a alterações dos receptores GABAA. As benzodiazepinas (Diazepam e</p><p>clordiazepóxido) reduzem tremores, agitação e outros efeitos da</p><p>abstinência aguda de álcool.</p><p>Hidrato de Cloral: sedativo-di-hipnótico mais antigo,</p><p>raramente é usado.</p><p>Ácido γ-hidroxibutírico (GHB): isômero do GABA,</p><p>tem utilidade clínica como sedativo e no tratamento da</p><p>narcolepsia. É mais usado de modo ilícito como droga recreativa</p><p>ou para “estupro de encontro marcado”.</p><p>Flunitrazepam (Rohypnol): benzodiazepínico de</p><p>ação rápida, que pode causar amnésia e, portanto, impedir que o</p><p>indivíduo de lembre de acontecimentos que ocorreram sob a</p><p>influência da substância.</p><p> A Farmacologia do Sistema Glutamatérgico é menos</p><p>extensa que a de outros sistemas de neurotransmissão.</p><p> Memantina: antagonista não competitivo dos receptores NMDA,</p><p>utilizado no tratamento da doença de Alzheimer.</p><p> Amantadina: bloqueador não competitivo dos canais dos receptores</p><p>NMDA, cuja ação se assemelha à da memantina. A associação da</p><p>amantadina com levodopa diminui em 60% a gravidade da discinesia</p><p>observada na doença de Parkinson.</p><p> Lamotrigina: utilizado no tratamento das crises focais refratárias,</p><p>estabiliza o estado inativado do canal de Na+ regulado por voltagem e,</p><p>portanto, diminui a excitabilidade da membrana, a quantidade de</p><p>potenciais de ação em um surto, a liberação de glutamato e a ativação dos</p><p>receptores de glutamato.</p><p> Felbamato: agente antiepiléptico que exerce uma variedade de ações,</p><p>incluindo inibição dos receptores NMDA. Dada a ocorrência de anemia</p><p>aplásica e hepatotoxicidade associadas, seu uso é restrito a pacientes com</p><p>convulsões refratárias.</p><p>Nota</p><p> Buspirona:</p><p> Ansiolítico seletivo, alivia a ansiedade sem causar efeitos sedativos, hipnóticos</p><p>ou eufóricos pronunciados, não tem propriedades anticonvulsivantes ou</p><p>miorrelaxantes.</p><p> Não interage diretamente com os sistemas GABAérgicos. Agonista parcial nos</p><p>receptores 5-HT</p><p>1A</p><p>cerebrais; todavia, possui também afinidade pelos receptores</p><p>dopamínicos D2 cerebrais.</p><p> Pacientes não apresentam ansiedade de rebote, nem sinais de abstinência com</p><p>a interrupção abrupta do fármaco.</p><p> Não é efetiva no bloqueio da síndrome de abstinência aguda resultante da</p><p>suspensão abrupta do uso de benzodiazepínicos ou de outros agentes</p><p>sedativos-hipnóticos.</p><p> Tem tendência mínima ao abuso.</p><p> Os efeitos ansiolíticos podem levar 3 a 4 semanas para se estabelecerem</p><p>(inapropriado para o tratamento dos estados de ansiedade aguda).</p><p> Usada nos estados de ansiedade generalizada, porém é menos efetiva nos</p><p>transtornos de pânico.</p><p> É rapidamente absorvida por via oral, com extenso metabolismo de primeira</p><p>passagem por reações de hidroxilação e desalquilação, com formação de vários</p><p>metabólitos ativos.</p><p> Meia-di-vida de eliminação é de 2α1; 2β2; 1γ2) a 4 horas, e a presença de disfunção hepática pode</p><p>diminuir a sua depuração. Sofre influência de indutores (rifampicina) e de inibidores</p><p>hepáticos (eritromicina, cetoconazol, suco de pomelo [toranja ou grapefruit],</p><p>nefazodona).</p><p> Provoca menos comprometimento psicomotor do que os benzodiazepínicos e não</p><p>afeta a capacidade de dirigir veículos.</p><p> Não potencializa os efeitos dos agentes sedativos-di-hipnóticos convencionais, do etanol</p><p>ou dos antidepressivos tricíclicos, e os pacientes idosos não parecem ser mais</p><p>sensíveis às suas ações.</p><p> Podem ocorrer dor torácica inespecífica, taquicardia, palpitações, tontura, nervosismo,</p><p>zumbido, desconforto gastrintestinal e parestesias, bem como constrição pupilar</p><p>dependente da dose.</p><p> A pressão arterial pode ser significativamente elevada em pacientes recebendo</p><p>inibidores da monoaminoxidase (MAO).</p><p>Bibliografia</p><p>Diapositivo 1</p><p>Diapositivo 2</p><p>Diapositivo</p><p>3</p><p>Diapositivo 4</p><p>Diapositivo 5</p><p>Diapositivo 6</p><p>Diapositivo 7</p><p>Diapositivo 8</p><p>Diapositivo 9</p><p>Diapositivo 10</p><p>Diapositivo 11</p><p>Diapositivo 12</p><p>Diapositivo 13</p><p>Diapositivo 14</p><p>Diapositivo 15</p><p>Diapositivo 16</p><p>Diapositivo 17</p><p>Diapositivo 18</p><p>Diapositivo 19</p><p>Diapositivo 20</p><p>Diapositivo 21</p><p>Diapositivo 22</p><p>Diapositivo 23</p><p>Diapositivo 24</p><p>Diapositivo 25</p><p>Diapositivo 26</p><p>Diapositivo 27</p><p>Diapositivo 28</p><p>Diapositivo 29</p><p>Diapositivo 30</p><p>Diapositivo 31</p><p>Diapositivo 32</p><p>Diapositivo 33</p><p>Diapositivo 34</p><p>Diapositivo 35</p><p>Diapositivo 36</p><p>Diapositivo 37</p><p>Diapositivo 38</p><p>Diapositivo 39</p><p>Diapositivo 40</p><p>Diapositivo 41</p><p>Diapositivo 42</p><p>Diapositivo 43</p><p>Diapositivo 44</p><p>Diapositivo 45</p><p>Diapositivo 46</p><p>Diapositivo 47</p>