Ciclo celular

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CICLO CELULAR
A fase de divisão, ou Fase M leva cerca de uma hora. 
A intérfase compreende três fases: G1, S e G2. 
	
G1 ocorre a síntese de proteínas para a replicação do DNA (fase de crescimento)
S duplicação do DNA
G2 preparação para a divisão celular (fase M), com a síntese de proteínas, aumento de volume e do tamanho das organelas. 
Cada fase só tem início depois de cumprida a tarefa anterior. Isso evita que sejam produzidas células onde possa estar faltando alguma parte do genoma.
O DNA só vai se duplicar após a fase de síntese e crescimento celular, e a mitose só se inicia se o DNA estiver duplicado e a célula tiver o tamanho correto.
O disparo de cada etapa do ciclo celular é feito durante a etapa anterior. O controle do ciclo celular é exercido por moléculas do citoplasma. 
Existe um fator promotor de mitose ou MPF. O MPF é um complexo de proteínas: uma ciclina e uma quinase dependente da ciclina (Cdk).
A quinase é uma enzima que cataliza uma reação em que uma proteína é fosforilada. A atividade das Cdks é regulada pela presença ou ausencia da ciclina que a ativa. A primeira ciclina identificada foi justamente a que compõe o MPF e, por isso mesmo, é a M-ciclina (ou ciclina-M). 
A concentração citoplasmática da ciclina-M, disparadora da mitose aumenta gradativamente durante a intérfase, caindo abruptamente ao final da mitose. A concentração da quinase promotora da mitose é constante ao longo de todo o ciclo celular, apenas sua atividade varia.
Após a descoberta da ciclina e da Cdk disparadoras da mitose (ciclina-M e Cdk-M) foram identificadas outras ciclinas (e respectivas Cdks) disparadoras de outros eventos do ciclo celular.
OBS Para que determinada fase do ciclo celular se inicie, é necessária a ativação da Cdk por uma ciclina específica. A Cdk ativa, por sua vez, vai fosforilar outras moléculas e provocar mudanças na célula, como a condensação dos cromossomos, a formação do fuso mitótico etc.
 As ciclinas da mitose, começam a ser sintetizadas no início da fase G2. Sua concentração citoplasmática vai aumentando até atingir a concentração reativa. Isso ocorre imediatamente antes de a célula entrar na fase M. Nesse intervalo, a célula estará cumprindo o roteiro de atividades das fases G1 (crescimento) e S (duplicação do DNA), sempre pela ativação das Cdks específicas dessas etapas, que vão sendo ativadas por ciclinas cuja concentração reativa é alcançada primeiro.
Existem quatro classes de ciclinas, definidas pelo estágio do ciclo celular em que se ligam às Cdks e as ativam. Todas as células eucarióticas necessitam pelo menos três dessas quatro classes.
Ciclinas G1/S Ativam Cdks na fase avançada de G1 contribuindo para que seja atingido o ponto de start, ponto a partir do qual não há retrocesso para entrada nas demais fases (S, G2 e M). Os níveis dessas ciclinas declinam na fase S. 
Ciclinas-S Ligam-se nas Cdks logo após o ponto start e ajudam a estimular a duplicação dos cromossomos. O nível dessas ciclinas permanece elevado até a fase M, onde também participam. 
Ciclinas-M Ativam as Cdks que estimulam o início da mitose a partir do ponto de checagem de G2/M. Estas ciclinas são degradadas no meio da fase M. 
Ciclinas-G1 Estas ciclinas estão presentes na maioria, mas não em todas as células, e governam as atividades das ciclinas G1/S até o ponto start. 
(imagem) Variação das concentrações relativas das ciclinas ao longo das fases G1, S, G2, e M. Repare que o nível da ciclina S se mantém alto do início da fase S até a metáfase da fase M e que o nível da ciclina M começa a aumentar logo após a fase S e quando chega a seu pico, a fase M tem início.
Um ponto fundamental para o ciclo celular dar certo é que cada evento só seja iniciado quando for concluída a fase anterior. Não é difícil prever as conseqüências desastrosas de entrar em mitose antes de concluída a duplicação do DNA, ou da entrada na fase S sem que a célula tenha crescido o suficiente.
Por isso, ao longo do ciclo celular existem diversos pontos de checagem.
(imagem) Ao longo do ciclo celular existem três pontos de checagem: em G1, G2 e em M. Em cada um desses pontos, são checados os itens correspondentes às perguntas contidas nas caixas verdes. Se todos estiverem corretos, a célula passa à etapa seguinte, cumprindo a ordem inserida na caixa amarela.
Uma célula pode ficar muito tempo em G1. Isso acontece por uma série de fatores, que incluem tanto a disponibilidade de nutrientes quanto de espaço, o que pode limitar a proliferação celular. Além disso, mesmo com nutrientes e espaço suficientes, as células não se dividem se não receberem de outras sinais neste sentido. Esta informação vem na forma de moléculas sinalizadoras chamadas fatores de crescimento, detectadas por receptores de superfície.
Em G1 a célula precisa crescer para recuperar o volume perdido ao ter o citoplasma dividido entre as células-filhas. Esse crescimento, naturalmente, depende de um ambiente favorável para a obtenção de nutrientes, de temperatura e pH adequados à realização dos processos metabólicos. 
A transição de uma célula da fase G1 para a fase S também depende de muitos fatores e vários mecanismos contribuem para suprimir a atividade das Cdks neste ponto, mantendo a célula em G1 por longos períodos.
Mitógenos são moléculas que estimulam a atividade da Cdk-G1/S permitindo que a célula passe à fase S.
 Outras moléculas que atuam na sinalização extracelular de controle do ciclo são os fatores de crescimento através do estímulo à síntese de proteínas e os fatores de sobrevivência, que suprimem os programas de morte celular por apoptose.
A decisão de entrar na fase S é conhecida como ponto de start, pois inicia um processo que é irreversível a partir desse ponto. Depois que uma célula inicia a duplicação do genoma, terá de se dividir ou morrer. 
O segundo ponto de checagem está em G2. Aí o tamanho da célula e o ambiente são novamente conferidos. Embora o maior crescimento ocorra em G1, a célula pode crescer mais um pouco em G2. Entretanto, o ponto mais importante a ser conferido é se o DNA está total e corretamente duplicado. Nesse ponto, várias anomalias genéticas, como mutações e deleções, podem ser detectadas e corrigidas, também é neste ponto que as células defeituosas podem (e devem) ser eliminadas. Uma falha nesse ponto pode levar ao desenvolvimento de tumores malignos.
A última chance de eliminar uma célula defeituosa é no ponto de checagem que antecede a saída da fase M. Enquanto todos os cromossomos não estiverem alinhados na placa metafásica, a divisão celular não prossegue para a anáfase e para a citocinese.
A célula entrará na fase M quando a Cdk-M formar um complexo com a ciclina-M, cuja concentração citoplasmática aumenta gradativamente a partir do fim da fase S e início de G2. Para garantir que a Cdk-M não comece a fosforilar as proteínas da fase M antes da hora, o complexo ciclina M-Cdk-M é inicialmente inativo.
Para que a Cdk se torne ativa, precisa ser fosforilada. Duas quinases fosforilam a Cdk-M. Uma é a CAK-quinase ativadora de Cdk que fosforila o sítio de ativação da enzima. A outra é a WEE1, quinase que fosforila o sítio inibidor da Cdk. 
Assim, o complexo só se tornará ativo depois de ter um desses fosfatos (o inibidor) removido pela ação de uma fosfatase: a Cdc25.
As Cdks de cada etapa do ciclo celular catalisam a fosforilação de diferentes proteínas, cada uma resultando num efeito diferente.
Cdk-S A ativação da Cdk-S no início da fase S dispara a formação dos complexos de síntese do DNA.
Cdk-M A Cdk-M, atua, entre outras, sobre as seguintes proteínas (que são, claro, seus substratos): 
Catalisa a fosforilação das laminas, filamentos intermediários que formam uma rede que reveste o envoltório nuclear. As laminas fosforiladas despolimerizam, provocando a fragmentação da lâmina nuclear e a vesiculação (e desaparecimento) do envoltório nuclear. 
A fosforilação de outra proteína, a condensina,promoverá a condensação dos cromossomos observada na mitose. 
A fosforilação de proteínas associadas aos microtúbulos também promoverá sua reorganização para formar o fuso mitótico. 
cada etapa do ciclo celular depende da ativação de complexos ciclina-Cdk específicos daquela etapa.
Ao fim de cada etapa as ciclinas são ubiquitinadas e direcionadas para rápida destruição nos proteassomas. A queda na concentração das ciclinas é sempre abrupta, indicando uma rápida degradação das mesmas.
Os substratos do MPF, como as laminas, as condensinas, as proteínas associadas aos microtúbulos etc., que tinham sido fosforilados no início da fase M, serão desfosforilados no final dessa fase por fosfatases que são ativadas ainda pelo próprio MPF, imediatamente antes da degradação das ciclinas. 
Como é que o processo pode ser interrompido, caso em algum ponto de checagem a célula não passe na vistoria?
Em cada ponto de checagem existem freios moleculares capazes de impedir o prosseguimento do ciclo. Porém, a maioria dessas moléculas é pouco conhecida, ou mesmo desconhecida. Uma exceção são as proteínas inibidoras de Cdks, que bloqueiam a formação ou a atividade de complexos ciclina-Cdk.
Nos diversos pontos de checagem são prevenidos e corrigidos erros de replicação do DNA. Enquanto os erros não forem corrigidos ou a replicação não estiver completa, o ciclo permanece parado naquele ponto. Já no ponto de checagem de M o que é conferido é a ligação de todos os cromossomos ao fuso, o que garante a divisão igualitária do DNA entre as células filhas.
No ponto de checagem de G1, danos na estrutura do DNA induzem o aumento da concentração e da atividade da p53, proteína reguladora da atividade gênica.
Quando ativa, a p53 estimula a transcrição de um gene que codifica a p21, uma proteína inibidora de Cdk.
A proteína p21 se liga aos complexos ciclina-Cdk da fase S, responsáveis por levar a célula à fase S, bloqueando sua ação.
A parada na fase G1 dá oportunidade à célula de reparar seu DNA antes de replicá-lo.
OBS Células com alto grau de especialização, como neurônios e células musculares, não se dividem, permanecendo em G0. Quiescência ou G0 é um estado particular em que a célula não se divide. Uma célula pode permanecer em G0 por tempo indefinido, ou para sempre, como no caso dos neurônios e células musculares. Nos hepatócitos, o período G0 pode atingir dois anos, mas eles continuam podendo voltar a G1 e reentrar no ciclo. 
OBS A senescência celular consiste no processo de parada de divisão celular, fazendo com que não haja mais substituição de células. A cada replicação, a ponta do cromossomo, o telômero, precisa ser restaurada por uma enzima, a telomerase. Nas células humanas, o gene que codifica a telomerase não é expresso em células somáticas do adulto. Por isso, a cada divisão celular, o telômero fica mais curto, até que não é mais possível replicar o cromossomo corretamente.