Aspectos Moleculares da Inflamação

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Barreira Inflamatória
Aspectos Moleculares da Inflamação:
Processos Patológicos Gerais
Lucas Brandão
os mediadores químicos inflamatórios
Animais
 Avasculares
Como lidam com as 
infecções ?
Organismos invertebrados avascular são 
dotados de resposta para livrar agentes lesivos
- Rejeição a enxertos
- Produção de toxina contra células invasoras
Avascular Vascular
Animal pequeno
Animal grande
Avascular Vascular
Animal pequeno
Animal grande
Avascular Vascular
Animal pequeno
Animal grande
Evolução: Avascular --> Vascular
Tecido Conjuntivo Vascular 
Organismos Vasculares
Inflamação
Inflamação
São uma série de eventos programados que 
permitem com que Leucócitos e outras 
proteínas migrem do sistema vascular para o 
local onde o agente lesivo está presente.
Inflamação:
Local x Sistêmico
“Reação local de defesa do organismo contra um agente 
agressor (agente inflamatório), podendo se acompanhar de 
manifestação regional ou sistêmica.”
Reação local Sistêmica
Inflamação
evento
consequências
Inflamação
Corpo Humano Grande
Vascularização permite rapidez na resposta.
Evoca uma resposta imune no local 
precisamente aonde está o agente lesivo 
Quimiotaxia.
“Capacidade do organismo de desencadear uma resposta 
inflamatória é fundamental à sobrevivência, em vista dos 
patógenos e lesões ambientais, embora em algumas situações e 
doenças a resposta inflamatória possa ser exagerada e persistente, 
sem qualquer benefício aparente” (GOODMAN, 1996)
Mais Conceitos da inflamação
“Reação vascularizada de defesa do organismo contra uma 
agressão local cujo objetivo é neutralizar, inativar ou eliminar o 
agente agressor.”
“Representa uma reação do tecido vivo vascularizado a uma 
agressão local de origem”
calor rubor edema dor Perda da função
Inflamação um evento multifatorial
A inflamação é multifatorial
Dois pontos :..
Importante...
Processo inflamatório não deve ser primariamente encarado 
como uma resposta danosa, e sim como um sistema que 
permiti a detecção minuciosa do local da lesão, permitindo 
com que a resposta imune seja direcionada corretamente.
Resposta benéfica:
- Se não houvesse inflamação, microorganismos 
estariam livres para penetrar nas mucosas e 
feridas, não existiria cicatrização ....
Definição
Agentes lesivos são moléculas ou microrganismos 
patogênicos as células humanas
Fungos, toxinas...
os agentes lesivos humanos
lembrando...
Resposta maléfica:
- Quando a inflamação interfere seriamente na função do 
órgão acometido pode ocorrer uma ameaça maior que a 
inicial. Exemplos: Cirrose hepática, artrites reumatóides 
e choque anafilático. 
Também podemos considerar moléculas ou células próprias 
com agentes lesivos, quando os mesmos se encontram em 
processo desregulatórios
Câncer, doença autoimune...
CLASSIFICAÇÃO
INFLAMAÇÃO
AGUDA
- minutos, horas, dias;
- fenômenos exsudativos;
- infiltrado polimorfonucleares 
(neutrófilos e eosinófilos)
INFLAMAÇÃO
CRÔNICA
- semanas a meses;
- fenômenos produtivos / 
proliferativos;
- infiltrado mononuclear (linfócitos, 
plasmócitos e macrófagos)
Padrões de Resposta Inflamatória
1. Agudo
2. Crônico
Quando é possível eliminar o agente rapidamente
Quando não é possível eliminar o agente rapidamente
Resposta rápida (quase imediata) com uma curta duração ao agente lesivo, sendo 
caracterizada pela infiltração de leucócitos, majoritariamente neutrófilos
A inflamação crônica tem uma duração mais longa, com a presença de linfócitos e 
macrofágos
Dois padrões
Quem comanda as vias de ativação do 
processo inflamatório ?
1. Agudo 2. Crônico
Padrões de Resposta Inflamatória
Quem comanda as vias de ativação do 
processo inflamatório ?
MEDIADORES QUÍMICOS
1. Agudo 2. Crônico
Padrões de Resposta Inflamatória
MEDIADORES QUÍMICOS
Origem:
Plasmática (geralmente produzidos pelo 
fígado)
 Secretado por células 
São moléculas, proteínas ou sub-produtos 
celulares, que permitam com que:
Aumentem o fluxo sanguíneo
Aumentem a permeabilidade
Realizem o extravasamento dos leucócitos 
da circulação
MEDIADORES QUÍMICOS
Aumentem o fluxo sanguíneo
Aumentem a permeabilidade
Realizem o extravasamento dos leucócitos 
da circulação
Inflamação Aguda
eventos da cascata da:
Objetivo da Aula:
Entender quais moléculas estão envolvidas com: 
um aumento no fluxo sanguíneo 
(vasodilatação);
aumento da permeabilidade no fluxo 
sanguíneo e 
a migração dos leucócitos para fora do vaso.
Eventos Celulares
Transmigração 
Leucocitária
Emigração de Leucócitos
Sequências de eventos na jornada dos 
leucócitos do lúmem vascular para o 
interstício do tecido
Marginação
Pavimentação
Rolamento
Adesão
Transmigração/diapedese.
1- fixação das células circulantes ao endotélio vascular
(rolamento e adesão)
2- migração para o local da inflamação
(transmigração/diapedese)
Migração Celular
Duas etapas importantes:
...controladas por moléculas de superfície celular e por 
uma variedade de moléculas solúveis de sinalização...
...controladas por moléculas de superfície celular e por 
uma variedade de moléculas solúveis de sinalização...
Existem moléculas de aderência na superfície dos 
leucócitos e das células endotéliais que são 
complementares entre si.
Ainda mais alguns mediadores químicos podem 
modular a produção, liberação e eficiência dessas 
moléculas.
- Meio de fixação à outras células
- Pode ligar + de um ligante utilizando diferentes sítios
 As células podem modificar as forças da interação, alterando a afinidade e/ou 
concentração dessas moléculas
 Várias moléculas de adesão endotelial pertencem à família de supergenes das 
imunoglobulinas
Moléculas de adesão
(proteínas que permitem a interação entre as células):
Apresentam um importante papel na inflamação 
aguda
4 famílias protéicas principais
Famílias das Moléculas de Adesão
•Família 1: Selectinas
! E-selectina, P-selectina, L-selectina.
•Família 2: Glicoproteínas semelhantes à mucina
! CD-34, Glycam-1.
•Família 3: Integrinas
! LFA, MAC-1, VLA-4.
•Família 4: Ig de adesão
! ICAM-I, ICAM-II, PECAM-I, VCAM-I.!
- Grupo de moléculas de adesão presentes em 
!leucócitos, 
!plaquetas e 
!endotélio.
Selectinas
L-selectina: presente na maiorias dos leucócitos. 
E-selectina: confinada ao endotélio.
P-selectina: presente no endotélio e plaqueta
Estrutura das Selectinas
Apresentam uma região N-terminal (domínio 
extracelular) com capacidade de se ligar a 
carboidratos (lectina).
ligam-se à carboidratos que estão associados 
com várias glicoproteínas (semelhante à 
mucina) presentes na superfície dos 
leucócitos ou do endotélio.
glicoproteínas 
semelhante à mucinaSelectina
Se ligam
por meio do 
oligossacarídio Sialil-
lewis X
Gliproteínas semelhantes à mucina
(G.S.M)
São glicoproteínas de membrana que estão 
associadas a carboidratos
Oligossacarídio: sialil-Lewis X
Ex.: GlyCAM-1; PSGL-1; ESL-1; CD34
Gliproteínas semelhantes à mucina
(G.S.M)
São glicoproteínas de membrana que estão 
associadas a carboidratos
Oligossacarídio: sialil-Lewis X
Ex.: GlyCAM-1; PSGL-1; ESL-1; CD34
Glicoproteína semelhante à mucina Oligossacarídio
GlyCAM-1 Sialil Lewis 10
Gliproteínas semelhantes à mucina
(G.S.M)
São glicoproteínas de membrana que estão 
associadas a carboidratos
Oligossacarídio: sialil-Lewis X
Ex.: GlyCAM-1; PSGL-1; ESL-1; CD34
Glicoproteína semelhante à mucina Oligossacarídio
GlyCAM-1 Sialil Lewis 10
Glicoproteína 
semelhante à mucina
CÉLULA
S-L-10Selectina
CÉLULA
Glicoproteína 
semelhante à mucina
CÉLULA
S-L-10
Selectina
CÉLULA
Glicoproteína 
semelhante à mucina
CÉLULA
S-L-10
Selectina
CÉLULA
Selectina x G.S.M
Endotélio Leucócito
P-selectina sialil-Lewis X - PSGL-1
E-selectina sialil-Lewis X - ESL-1. PSGL-1
sialil-Lewis X -GlyCam-1, CD34 L-selectina
Selectina x G.S.M
Endotélio Leucócito
P-selectina sialil-Lewis X - PSGL-1
E-selectina sialil-Lewis X - ESL-1. PSGL-1
sialil-Lewis X -GlyCam-1, CD34 L-selectina
PSGL - glicproteína ligante da P-selectina
Selectina x G.S.M
Endotélio Leucócito
P-selectina sialil-Lewis X - PSGL-1
E-selectina sialil-Lewis X - ESL-1. PSGL-1
sialil-Lewis X -GlyCam-1, CD34 L-selectina
ESL - ligante da E-selectina
Selectina x G.S.M
Endotélio Leucócito
P-selectina sialil-Lewis X - PSGL-1
E-selectina sialil-Lewis X - ESL-1. PSGL-1
sialil-Lewis X -GlyCam-1, CD34 L-selectina
redistribuição da P-Selectina
 P-selectina está previamente formada no endotélio:
Armazenada em grânulos intracelulares chamados de corpúsculos de Weibel-
Palade.
Mediadores químicos permitem com que a P-selectina se 
redistribua na superfície celular.
Mediadores químicos: histamina, trombina, FAP.
Processo rápido: alguns minutos.
Produção da e-selectina
A E-selectina não está presente no endotélio normal
Sendo necessário sua produção durante o processo de adesão. 
Citocinas (mediadores químicos) induzem a produção da E-selectina 
pelas células endotéliais
TNF e IL-1
Imunoglobulinas
• Existem duas Ig principais que participam do 
processo de adesão leucocitária-endotelial:
• ICAM-1 (molécula de aderência intercelular 1)
• VCAM-1 (molécula de aderência às células 
vasculares 1)
integrinasImunoglobulina
Se ligam
presentes no leucócitos
Integrinas
Integrinas são glicoproteínas heterodiméricas
Apresentam duas cadeias peptídicas (! e ") que estão 
envolvidas na adesão ao endotélio e à matriz 
extracelular nos leucócitos 
Classificadas em três famílias, conforme a cadeia beta:
- "1: envolvidas na ligação das células à MEC
- "2: envolvidas na adesão de leucócitos ao endotélio ou a outras células do sistema 
imune
- "3: envolvidas nas interações de plaquetas e neutrófilos nos sítios inflamatórios 
Ig x Integrina
Endotélio Leucócito
ICAM-1 LFA-1; MAC-1
VCAM-1 VLA4; LPAM-1
Ig x Integrina
Endotélio Leucócito
ICAM-1 LFA-1; MAC-1
VCAM-1 VLA4; LPAM-1
Aumento da Produção da Ig de 
adesão
Existem baixos níveis de ICAM e VCAM no endotélio normal
Citocinas (mediadores químicos) induzem a aumento da produção 
da Ig de adesão (ICAM e VCAM) durante o processo inflamatório:
TNF e IL-1
Aumento da avidez das integrinas
Durante o processo inicial de adesão, as integrinas não se 
encontram firmemente ligadas as Ig.
Para poder realizar a adesão firme (avidez), as integrinas passam 
por modificações moleculares (mudança na conformação protéica).
Essa modificação é mediada pela ativação dos leucócitos 
quando em contato com citocinas (quimiocinas).
Integrina de Baixa afinidade Integrina de Alta afinidade
Integrina de Baixa afinidade Integrina de Alta afinidade
Integrina de Baixa afinidade Integrina de Alta afinidade
Integrina de Baixa afinidade Integrina de Alta afinidade
Integrina de Baixa afinidade Integrina de Alta afinidade
Ativação endotelial - aumento da expressão superficial e 
produção de selectinas P e E (atuação de citocinas)
1
Rolagem - aderência rápida e frouxa 
(interação inicial entre as selectinas e 
G.S.M)
2
Aderência Firme: os leucócitos 
estão ativados (por quimiocinas) e 
permitem que as integrinas tenham 
mais avidez as Ig.
3
TRansmigração
- Carga na superfície das células em interação
- Força hemodinâmica do leito vascular
- Expressão de moléculas de adesão
Migração celular dependem:
Ocorrem principalmente nas vênulas (nos 
pulmões ocorrem nos capilares também)
Transmigração
Mediada por interações entre 
ICAM-1/integrinas e PECAM-1 
4
Emigração leucocitária é 
predominantemente através das 
junções intercelular
Neutrófilos:
- Migração precoce. Duração de 4 a 12 horas e predominam nos 
infiltrados inflamatórios agudos por até 24h.
Monócitos:
- Substituem os neutrófilos em 24h a 48h
Migração leucocitária na inflamação
Leucócitos entram em contato com a membrana basal
Digestão: enzimas digestivas de colágenos 
(colagenases) são mobilizadas para superfície 
celular, permitindo a quebra da membrana 
basal e os leucócitos ganhem o tecido
Membrana basal
Agentes que reduzem a Migração
• A extravasão leucocitária, como parte integrante do SI 
pode ser travada com o uso de agentes anti-
inflamatórios- os targets podem ser as moléculas de 
adesão e anticorpos dirigidos a estas, ex: anti-ICAM1
• Outra opção na redução da inflamação passa pelo uso de 
corticoesteróides- derivados do colesterol que causam 
uma diminuição de linfócitos circulantes, podem também 
reduzir a capacidade fagocítica dos macrófagos e PMNs
• Drogas não-esteróides anti-inflamatórias (NSAIDS) são 
mais uma opção no tratamento da inflamação aguda e 
crónica
Doenças por defeitos na adesão e 
transmigração leucocitária
Deficiência da aderência leucocitária do tipo 1
Defeito na cadeia beta da integrina (LFA-1 e MAC-1)
Deficiência da aderência leucocitária do tipo 2
Ausência de sialil-Lewis X (metabolismo da fucose errado).
Mediadores Químicos 
da Inflamação
Conceito:
São, em geral, moléculas solúveis produzidos pelo fígado ou sintetizados 
por células específicas do nosso organismo. Tais mediadores devem 
promover:
• Vasodilatação, com aumento do fluxo sanguíneo
• Aumento da permeabilidade vascular
• Rolagem, aderência e transmigração leucocitária
! ! - Ativação endotelial e leucocitária.
• Quimiotaxia e quimiocinese dos leucócitos
• Ataque ao agente lesivo
• Opsonisação
Medeiam respostas vasculares e celulares
Mediadores químicos
Agem juntos ou em seqüência influenciando 
a evolução da resposta inflamatória.
Fontes do mediadores químicos
ou
Mediadores plasmáticos estão geralmente 
presentes no plasma sob um forma percursora 
(inativa) da molécula.
Devem passar por um processo para que 
sejam ativados (através de quebras 
enzimáticas)
Precursor Mediador
Inativo Ativo
Enzimas
Principal(is) fonte(s) Fígado
Mediadores provenientes de células
Presentes em grânulos:
 Desgranulação
Nova síntese:
 Em resposta ao estímulo 
Principal(is) fonte(s)
Plaqueta, neutrófilos, monócitos/
macrofágos, mastócitos.
cél. endotéliais, musculares lisas, 
fibroblastos.
algumas 
características dos 
mediadores
Mediadores químicos podem ser:
1. Ligantes de receptores celulares
2. Enzimas 
3. Mediadores de lesões oxidativas
Receptor para 
mediador químico
mediador químico
CÉLULA
Ligante de Receptor
Receptor para 
mediador químico
CÉLULA
Ligante de Receptor
mediador químico
Receptor para 
mediador químico
CÉLULA
Ligante de Receptor
mediador químico
Cascata de ativação
Receptor para 
mediador químico
CÉLULA
Ligante de Receptor
mediador químico
Cascata de ativação
• Ativação celular
• Produção de outros mediadores
Receptor para 
mediador químico
CÉLULA
Ligante de Receptor
mediador químico
Cascata de ativação
• Ativação celular
• Produção de outros mediadores
Receptor para 
mediador químico
CÉLULA
Ligante de Receptor
mediador químico
Cascata de ativação
• Ativação celular
• Produção de outros mediadores
Receptor paramediador químico
CÉLULA
Ligante de Receptor
mediador químico
Cascata de ativação
• outro mediador
• Inibidor
Receptor para 
mediador químico
CÉLULA
Ligante de Receptor
mediador químico
Cascata de ativação
• outro mediador
• Inibidor
X
Inibição
Receptor para 
mediador químico
CÉLULA
Ligante de Receptor
Cascata de ativação
• outro mediador
• Inibidor
X
Inibição
Receptor para 
mediador químico
CÉLULA
Ligante de Receptor
mediador químico
Cascata de ativação
• outro mediador
• Amplificador
Receptor para 
mediador químico
CÉLULA
Ligante de Receptor
mediador químico
Cascata de ativação
• outro mediador
• Amplificador
Aumenta o efeito
Os mediadores após sua ativação apresentam 
uma vida curta:
Rápida decomposição;
Rápida remoção;
Rápida inativação (enzimática);
Rápida inibição.
A ação dos mediadores químicos da 
inflamação é sensivelmente regulada.
1) Aminas vasoativas
2) Porteasse Plasmáticas
3) Fator ativador plaquetário (FAP)
4) Metabólitos do ácido araquidônico (A.A.) 
5) Citocinas
6) Óxido Nítrico
7) Produtos do O2
8) Neuropeptídeos 
9) Lisossomos
Classe dos Mediadores
• Vasodilatação, com aumento do fluxo sanguíneo
• Aumento da permeabilidade vascular
• Rolagem, aderência e transmigração leucocitária
! ! - Ativação endotelial e leucocitária.
• Quimiotaxia e quimiocinese dos leucócitos
• Ataque ao agente lesivo
• Opsonisação
Produção/liberação dos mediadores químicos do 
processo inflamatório.
Podem atuar em momentos distintos com funções 
diferentes, complementares ou sinérgica
1. Aminas vasoativas
Histamina
Serotoninta
Principais Aminas vasoativas
Ambas estão pré-formadas 
e estocadas em grânulos 
intracelulares 
Histamina
Fonte principal são os mastóticos
Mastócitos estão presentes primordialmente nos tecidos conjuntivos adjacentes aos vasos sanguíneos.
Outras fontes:
Basófilos
Plaquetas
Neurônios histaminérgicos
Linfócitos
Estímulo para produção:
Lesão física - traumatismo, frio, calor;
Estimulação por anti-corpos direta aos mastócitos
Sistema complemento - através das anafilatoxinas (C3a e C5a)
Proteínas de liberação da histamina derivada dos leucócitos
Neuropeptídios
Citocinas (IL-1, IL-8)
Função
Dilatação das arteríolas e aumento da permeabilidade vascular nas vênulas/
Mediador de fase imediata e atuam sob o receptor HR
Histamina foi descoberta em 1910, por Dale e Laidlaw, sendo 
categorizada sua função apenas em 1932 como mediadora da reação 
anafilática.
Amina biogênica
Sintetizada a partir da histidina
Enzima L-histidina decarboxilase (HDC2)
Efeito mediado por sua ligação com quatro tipos diferentes de 
receptores de histamina (HR) - HR1, HR2, HR3, HR4.
Todos são receptores acoplados à proteína G.
Quando ativado estimula as vias sinalizadoras para a formação de:
inositol-1,4,5-trifosfato (InsP3)
Diacilglicerol (DAG)
Levando ao aumento do cálcio intracelular.
Fosfolipase D e A
Fator de transcrição NF-kB
principal função da histamina
Função
Dilatação das arteríolas e aumento da permeabilidade 
vascular nas vênulas/
Mediador de fase imediata e atuam sob o receptor HR
PRINCIPAIS EFEITOS
Edema
Contração da musculatura lisa
Aumento da frequência cardíaca
Arritmias cardíacas
Serotonina
Fonte: as plaquetas
Estímulo para produção:
Agregação plaquetária
Após o contato com a trombina, colágeno, difosfato de adenosina 
(ADP) e complexo Ac-Ag
Fator ativador plaquetário (FAP)
que são provenientes dos mastócitos (IgE)
Função
Aumento da permeabilidade vascular nas vênulas
Derivado do triptófano
2. Proteases 
plasmáticas
Sistema Complemento
Proteases Plasmáticas
SISTEMA COMPLEMENTO
!Composto de aproximadamente 30 proteínas instáveis, sensíveis 
ao aquecimento e estão presentes no soro na forma inativa
!Início de síntese no primeiro trimestre da vida fetal
!Produzidas no fígado e por macrófagos
!Há 3 maneiras para ocorrer ativação:
– Via Clássica - depende de Ac
– Via Alternativa
– Via Lectina
SISTEMA COMPLEMENTO
NOMENCLATURA
• Moléculas precursoras: 
• Via clássica C !1"9# 
• Via Alternativa " e B, D, P 
• Fragmentos: letras a, b
• Componente inativado: prefixo i !iC3b#
• Produto ativo: barra em cima da sigla
SISTEMA COMPLEMENTO
SISTEMA COMPLEMENTO
VIA CLÁSSICA
VIA CLÁSSICA
• É ativada por uma interação !Ag"Ac#.
• A ligação Ag"Ac provoca uma mudança conformacional no 
Ac, que abre um sítio de ligação para C1.
• C1: 6 moléculas C1q, 2 C1s, 2 C1r C1 é a união de 6 
moléculas
3 tipos de 
subunidades:
C1q, (2) C1r e (2) C1s
Mo
léc
ula
 do
 C1
VIA CLÁSSICA
• É ativada por uma interação !Ag"Ac#.
• A ligação Ag"Ac provoca uma mudança conformacional no 
Ac, que abre um sítio de ligação para C1.
• C1: 6 moléculas C1q, 2 C1s, 2 C1r
• C1 liga!se a IgM ou 2 IgG Formação do 1˚ 
complexo!!!!
SISTEMA COMPLEMENTO 
VIA CLÁSSICA
IgM
IgG
SISTEMA COMPLEMENTO
 VIA CLÁSSICA
Ordem de ativacao: C1q – C1r – C1s
Cascata de Ativação
C1 quebrando c4 em c4b
C4b se liga a C2 e se transforma em C4b2a !C3 convertase
COMPLEXO DE ATAQUE À 
MEMBRANA (MAC)
EFEITOS
SISTEMA COMPLEMENTO 
CONSEQÜÊNCIAS
• Opsonização: 
- C3b é uma importante opsonina.
- Reveste o microrganismo e se liga aos receptores!CR1"4# nos macrófagos e neutrófilo
• Recrutamento celular e ativação: 
- C3a, C5a (anafilotoxinas-desgrunalização) - C4a em menor grau.
- C3a, C5a (quimiotáticos)
• Lise Celular (bactérias, vírus envelopados)
MEDIADORES QUÍMICOS DA 
INFLAMAÇÃO
Como os fatores do complemento afetam a inflamação:
• Fenômenos vasculares: C3a e C5a (anafilotoxinas)
• Adesão, quimiotaxia e ativação leucocitária: C5a
• quimiotaxia para os neutrófilos, basófilos, monócitos, 
eosinófilos
• Fagocitose: C3b e C3bi são opsoninas
OPSONISAÇÃO
SISTEMA COMPLEMENTO
CONSEQÜÊNCIAS
RECRUTAMENTO
ATIVAÇÃO DIFERENCIAL 
DE C3 E C5.
C3 e C5 podem ser clivados 
diretamente por enzimas 
presentes no exsudato 
inflamatório
Ex:. plasmina pode clivar C3 em C3a
Sistema de Cininas 
e
Fatores da coagulação
Proteases Plasmáticas
• SISTEMA CININA
• Gera peptídeos a partir de proteínas plasmáticas chamadas 
cininógenos através de proteases específicas chamadas 
calicreína
Geração de peptídeos vaso ativos
Bradicinina
Possui nove aminoácidos
arg - pro - pro - gly - phe - ser - pro - phe - arg.
Inativada por uma cininase
Promovendo uma ação curta da bradicinina
Bradicinina
bradys (lento) kinesis (movimento)
Mauricio Rocha e Silva - USP
Veneno de cobra (bothrops jararaca)
Histórico
Bothrops jararaca
Formação da 
Bradicinina
Formação da 
Bradicinina
Fator XII é convertido em Fator XIIa
Fator XII Fator XIIacolágenomembranas basais
plaquetas ativadas
Fator XII é produzido pelo fígado
Formação da 
Bradicinina
Fator XIIa ativa a enzima 
calicreína
Pré-calicreína CalicreínaFator XIIa
Formação da 
Bradicinina
Calicreína converte 
CAPM em Bradicinina
CAPM Bradicininacalicreína
CAPM - cininogênio de alto peso molecular
Formação da 
Bradicinina
O CAPM é um 
mecanismo de 
amplificação auto-
catalitica da Bradicinina
CAPM - cininogênio de alto peso molecular
Fator XII Fator XIIaCAPM
Efeitos da Bradicinina
Efeitos da Bradicinina
Aumenta a permeabilidade vascular;
Aumenta a contração do músculo liso;
Dilatação dos vasos sanguíneos;
Hipotensivo;
Também associada com o mecanismo dador.
Coagulação e 
Inflamação
Sistema de coagulação
Culmina na produção de trombina e fibrina
Outros componentes importantes
Fator Xa e XIa
Formação da 
Trombina e fibrina
Fator XII é convertido em Fator XIIa
Fator XII Fator XIIacolágenomembranas basais
plaquetas ativadas
Formação da 
Trombina e fibrina
Formação da 
Trombina e fibrina
Fator XIIa converte a XI 
em XIa
Fator XI Fator XIaFator XIIa
Formação da 
Trombina e fibrina
Protrombina TrombinaFator Xa e Ca
++
Inicia a cascata de 
coagulação
Efeitos
Trombina
Aderência leucocitária
proliferação de fibroplastos
Fator XIa
Aumento da permeabilidade vascular
Fator Xa
Aumento da permeabilidade vascular 
Exudação leucocitária
Formação da 
Trombina e fibrina
fibrinogênio fibrinatrombina e Ca
++
Trombina converte 
fibrinogênio em fibrina
Formação da 
Trombina e fibrina
fibrinogênio fibrinatrombina e Ca
++
Trombina converte 
fibrinogênio em fibrina
Efeitos
Fibrinopeptídios
permeabilidade vascular 
quimitático para leucócitos
3. Fator ativador 
plaquetário 
FAP
Derivado de fosfolipídios
acetil-gliceril-éter-fosforilcolina (AGEPC)
São produzidos por:
Mastócitos/basófilos, neutrófilos, monócitos/
macrofágos, endotélio e plaquetas
Efeito
Agregação plaquetária
Aumento da permeabilidade vascular
Aderência leucocitária
Quimiotaxia de leucócitos
Vasoconstrição e Brococonstrição
Realiza seu efeitos por meio de um 
receptor acoplado a proteína G
4. Metabólitos do 
ácido araquidônico
Receptor para o 
ligante
CÉLULA
ligante
Membrana 
Plasmática
Receptor para o 
ligante
CÉLULA
ligante
Membrana 
Plasmática
Receptor para o 
ligante
CÉLULA
ligante
Ativação celular
Membrana 
Plasmática
Receptor para o 
ligante
CÉLULA
ligante
Ativação celular
Membrana 
Plasmática
Remodelagem da 
M.P.
Receptor para o 
ligante
CÉLULA
ligante
Ativação celular
Membrana 
Plasmática
Remodelagem da 
M.P.
Mediadores Lipídicos 
bioativos
produção
Receptor para o 
ligante
CÉLULA
ligante
Ativação celular
Membrana 
Plasmática
Remodelagem da 
M.P.
Mediadores Lipídicos 
bioativos
Receptor para o 
ligante
CÉLULA
ligante
Ativação celular
Membrana 
Plasmática
Remodelagem da 
M.P.
Mediadores Lipídicos 
bioativos
Metabólitos do 
Ácido Araquidônico
Ácido Araquidônico
AA é um ácido graxo poliinsaturado de 20 carbonos
Não são encontrados livres nas células
Fazem parte dos fosfolipídios da membrana 
 Liberado pelos fosfolipídeos de membrana pela fosfolipase A2
A fosfolipase A2 é ativada por estímulos físicos, químicos ou por 
outros mediadores químicos
Os principais metabólitos do AA são os eicosanóides
• Metabólitos do ácido araquidônico
ÁC. ARAQUIDÔNICOFosfolipídeos da membrana 
celular Fosfolipases
 Leucotrieno Prostaglandina
lipoxigenases ciclooxigenase
 Lipoxina
Síntese dos metabólitos
Via da Ciclooxigenase sintetizam os metabólitos:
Prostaglandinas e 
Tromboxanos
Via da Lipoxigenase sintetizam os metabólitos:
Leucotrieno e 
Lipoxina
Local da síntese intracelular: 
corpúsculos lipídicos
Síntese rápida e degradação enzimática
• Metabólitos do ácido araquidônico
ÁC. ARAQUIDÔNICOFosfolipídeos da membrana 
celular Fosfolipases
COX
Ciclo-oxigenases
Prostaglandina G2
Prostaglandina H2
Prostaglandina PGI2 Tromboxane A2
PGD2 PGF2 PGF2!
Via da Ciclooxigenase
Prostaglandinas: 
Mediadores produzidos em quase todos os tecidos do 
corpo em quantidades muito pequenas. Agem 
localmente nos tecidos com metabolização rápida. Não 
circulam no sangue em concentrações significativas.
Regulam o processo inflamatório, a temperatura corporal, 
a analgesia, a agregação plaquetária e inúmeros outros 
processos. Ativam o sistema imunológico iniciando o 
processo de defesa (inflamação).
Ácido Araquidônico
COX-1
Prostaglandinas
Citoproteção GI
Agregação plaquetária
Função renal
COX-2
Prostaglandinas
Inflamação
Dor
Febre
COX-2 
Inibição específica
 fisiológico estímulos inflamatórios
• Metabólitos do ácido araquidônico
ÁC. ARAQUIDÔNICOFosfolipídeos da membrana 
celular Fosfolipases
5HPETEHPETE
 Leucotrieno A4
Leucotrieno C4
Leucotrieno D4
Leucotrieno E4
LOX
Lipo-oxigenases
Leucotrieno B4
Via da Lipoxigenase
Efeitos na inflamação
Metabólito do AA Efeito
Tromboxano Vasoconstrição, agregador plaquetário
Prostaglandina Vasodilatação, inibidor de agregação plaquetária
Leucotrienos Aumento da permeabilidade vascular e vasoconstrição.Quimiotaxia e aderência leucocitária
Lipoxinas Quimiotaxia e aderência leucocitária
Exercem seu papel localmente.
5. Citocinas
Conceito
e
PROPRIEDADE
São proteínas secretadas por células, 
primordialmente do SI, que realizam 
inúmeras funções imunoreguladoras.
CONCEITO
Citocinas
São produzidas por diferentes tipos celulares e atuam também sobre 
vários tipos celulares durante o processo inflamatório e resposta imunes.
Proliferação
Inibição
Síntese
Ativação
FUNÇÃO
SÍNTESE
Iniciam sua ação através da 
ligação a receptores específicos 
na superfície da célula-alvo;
A expressão dos receptores das 
citocinas podem ser regulados por 
sinais externos ou pelas próprias 
citocinas;
COMO AS CITOCINAS ATUAM?
 As ações podem ser locais e sistêmicas 
!autócrina, parácrina e endócrina#
Autócrina: atuam sobre a mesma células 
que a produziu; efeito local
Parácrina: atuam sobre outras células 
próximas; efeito local
Endócrina: atuam sobre outras células 
distantes via sanguínea com efeito sistêmico
Pleotrópicas Redundantes 
Sinérgicas Antagônicas
CITOCINAS
! São pleotrópicas (age em diferentes tipos de células) 
! São redundantes (diferentes citocinas podem mediar a 
mesma ação celular - várias citocinas: mesmo efeito);
! São sinérgicas (atuam em conjunto com outras citocinas)
! São antagônicas (uma citocina pode inibir o 
efeito de outra citocina
Propriedade das Citocinas
CLASSIFICAÇÃO DAS CITOCINAS DE ACORDO COM A FUNÇÃO:
1. Citocinas que regulam a função dos linfócitos (IL-2 e IL-4; IL-10 e 
TGF-b)
2. Mediadores da resposta imune inata (inflamação, quimiotaxia, 
ativação de macrófagos, células NK).Produzidos principalmente 
pelos fagócitos.
3. Citocinas que ativam células inflamatórias (IFN-y, FNT-a, FNT-b, 
IL-5, IL-10, IL-12)
4. As citocinas chamadas de quimiocinas que tem capacidade de dar 
atrair e dar movimento a linfócitos
5 .Estimuladoras do crescimento dos precursores hematopoiéticos. 
Produzidas por células estromais da medula óssea e leucócitos.
Tipos
6 . Ó x i d o n í t r i c o , 
constituintes lisossômicos e 
radicais livres derivados o 
oxigênio
Óxido Nítrico (NO)
É um gás solúvel com tempo de meia vida muito curto.
Produzido por células endotéliais, macrófagos e neurônios a partir da L"arginina, oxigênio, NADPH e 
outros co"fatores pela enzima óxido nítrico sintase !NOS#. 
Mediador pleotrópico e com ação paracrína !tempo de vida curto#
Influxo de cálcio pode ativar rapidamente a eNOS e nNOS, ou seja rápida produção de NO.
iNOS é induzido por meio de citocinas
Funções
Promove vasodilatação !potente#
Inibe agregação e aderência plaquetárias
Inibir a ação dos mastócitos
Pode inibir o processo de rolamento e aderência leucocitária.
Propriedades antimicrobianas
Constituintes Lissosômicos
Presentes em grânulos intracelulares
Neutrófilos, monócitos
Grânulos Específicos !secundários#
lisozima, colagenase, gelatinase,lactoferrina, ativador de plasminogênio, 
histaminase e fosfatase alcalina.
Grânulos azurófilos !primários e potencialmente mais destrutivos#
mieloperoxidase, lisozimas, defensinas, hidrolases ácidas, protease neutras 
!elastase, catepsina G ...#
A liberação do conteúdo granular pode ser durante o processo de fagocitose 
ou morte celular.
Radicas Livres derivados de 
Oxigênio
Ânio superóxido !O2"#
Peróxido de Hidrogênio !H2O2#
Radical Hidroxila !OH"#
Quando liberados em baixa concentraçã0:
Podem aumentar a expressão de quimiocinas, citocinas e moléculas de 
aderência endotélial
Quando liberados em alta concentraçã0:
Lesão tecidual
do endotélio " aumento da permeabilidade vascular