Aula 14 - Inflamação - Mecanismos Gerais

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Inflamação ou Flogose 
Inflamação ou Flogose (do latim inflamare e do grego phlogos, que significam ‘’ pegar fogo’’) é uma reação dos tecidos a um 
agente agressor caracterizada morfologicamente pela saída de líquidos e de células do sangue para o interstício. Como tal, a 
reação inflamatória é um dos componentes mais importantes da execução da resposta imunitária e, embora faça parte dos 
mecanismos defensivos contra grande número de agressões, em muitos casos ela própria pode também causar danos ao 
organismo. 
A inflamação pode ser causada por grande número de estímulos infecciosos ou não; agressões variadas, endógenas ou 
exógenas. É um processo regulado, onde algumas moléculas induzem mediadores pró-inflamatórios, enquanto outras 
estimulam mediadores anti-inflamatórios. 
 
 
CÉLULAS SANGUÍNEAS 
 
 
 
 
 
 
 
 
Inflamação: Mecanismos Gerais 
Bibliografia Recomendada 
● Patologia Geral - Bogliolo 
● Patologia Básica - Robbins 
● Patologia: Bases patológicas das doenças - Robbins & Cotran 
 
 Componentes celulares 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
GRANULÓCITOS 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
AGRANULÓCITOS 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
VISÃO GERAL DA INFLAMAÇÃO 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Sinais Cardinais da Inflamação 
Cornélio Celso descreveu os quatro SINAIS CARDINAIS da inflamação, sendo eles: CALOR, RUBOR, TUMOR e DOR. Algum 
tempo depois, o patologista Rudolf Virchow introduziu o conceito de PERDA FUNCIONAL. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Os mediadores inflamatórios na corrente sanguínea 
promovem a vasodilatação local levando o sangue a passar 
mais lentamente pelo local. Assim, ocorre o acúmulo de 
hemácias neste local fornecendo aspecto avermelhado ao 
tecido, além disso, o aumento da quantidade de células na 
região promove aumento na temperatura do tecido. 
Ademais, a dor é dada devido à presença de mediadores 
inflamatórios e a compressão de estruturas nervosas. Já o 
edema ocorre em decorrência da vasodilatação, em que as 
células dilatam e abrem poros entre si, permitindo a 
passagem de plasma, líquido para o tecido. Este líquido por 
sair carregando proteínas de peso molecular pequeno ou se 
o poro for maior, ocorre o extravasamento de proteínas de 
maior peso molecular como por exemplo o fibrinogênio. 
 
Reação Inflamatória 
A reação inflamatória envolve uma série de eventos que se iniciam com o 
reconhecimento da agressão (o agente inflamatório), seguido da liberação de 
mediadores inflamatórios, que induzem modificações na microcirculação para a 
saída de plasma e de leucócitos dos vasos e estímulos para reparar os danos 
produzidos. A reação inflamatória representa um fenômeno ao mesmo tempo 
defensivo e reparador, sendo indissociáveis esses dois efeitos. 
A resposta inflamatória requer os seguintes passos: 
1. Reconhecimento do agente agressor por células hospedeiras 
2. Recrutamento de leucócitos e proteínas plasmáticas 
3. Destruição e eliminação do agentes agressor 
4. Reação inflamatória é controlada e concluída 
5. Tecido é reparado. 
 
 
 
 
PROPRIEDADES FUNDAMENTAIS DA RESPOSTA INFLAMATÓRIA 
 
 
Fatores solúveis são gerados ou ativados em resposta aos estímulos inflamatórios. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
1. Mudanças no fluxo e no calibre vascular 
2. Aumento da permeabilidade vascular 
3. Resposta dos vasos linfáticos 
 
 
 
 
Mediadores da inflamação 
Reações Vasculares 
 
 
1. Recrutamento de leucócitos 
2. Reconhecimento de microrganismos e fagocitose 
3. Remoção dos agentes agressores 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
INFLAMAÇÃO LOCAL X INFLAMAÇÃO SISTÊMICA 
Reação tecidual = resposta local a uma infecção ou dano. Já nas manifestações sistêmicas tem-se a presença de febre. 
Lembrando ainda que a reação inflamatória sistêmica pode estar associada à sepse ou a síndrome de resposta inflamatória 
sistêmica. 
 
Característica Aguda Crônica 
Início dos sintomas Rápido: minutos ou horas Lento: dias 
Infiltrado celular 
 
Principalmente neutrófilos Monócitos/macrófagos e linfócitos 
Lesão tecidual, fibrose Em geral, leve e autolimitada Frequentemente severa e progressiva 
Sinais locais e sistêmicos Proeminentes Menores 
 
 
CONSEQUÊNCIAS DA INFLAMAÇÃO 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Reações dos Leucócitos 
 
 
Doenças Células e Moléculas Envolvidos na Lesão 
Agudas 
Síndrome da Angústia Respiratória do Adulto Neutrófilos 
Asma Eosinófilos; Anticorpos IgE 
Glomerulonefrite Anticorpos e complemento; neutrófilos, monócitos 
Choque séptico Citocinas 
Crônicas 
Artrite Linfócitos; macrófagos; anticorpos 
Asma Eosinófilos; Anticorpos IgE 
Aterosclerose Macrófagos; linfócitos 
Fibrose pulmonar Macrófagos; fibroblastos 
 
 
INÍCIO DO REPARO TECIDUAL 
 Quando o agente agressor é eliminado tem-se o fim da inflamação. 
 Os mediadores inflamatórios são dissipados e esgotados e leucócitos recrutados sofrem apoptose. 
 Ativação dos mecanismos anti-inflamatórios 
 Início do processo de reparo tecidual com substituição do tecido lesado através do processo de cicatrização. 
 
CAUSAS DA INFLAMAÇÃO 
Reações inflamatórias podem ser deflagradas por vários estímulos diferentes: 
 Infecções bacterianas, viróticas, fúngicas e parasitárias e também toxinas bacterianas, são as causas mais comuns 
e clinicamente importantes. 
 Necrose tecidual independentemente da causa da lesão, moléculas das células necróticas são liberadas. 
 Corpos estranhos e substâncias endógenas 
 Reações imunes como reações autoimunes e alérgicas. 
 
Reconhecimento de microrganismos e células danificadas 
O reconhecimento é o primeiro passo de toda reação inflamatória. As agressões são reconhecidas através de moléculas 
trazidas com o agente agressor ou geradas por ação deste em componentes do organismo. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
RECEPTORES CELULARES 
Receptores celulares e proteínas circulatórias identificam microrganismos e produtos de dano celular. 
 
 
 Receptores TLR (Toll-Like Receptor) – família de 10 membros localizados na membrana plasmática (TLR 1, 2, 4, 6 e 10) 
e intracitoplasmáticos (TLR 3, 7, 8 e 9). Ativam fatores de transcrição NFkB e IRF que ativam genes pró-inflamatórios. 
 Receptores com domínio de lectina do tipo C (CLR) – Reconhecimento de PAMPs. 
 Receptores FPR – presentes em células do sistema imune. 
 Receptores de membrana para moléculas endógenas 
 Receptores de células citotóxicas – permitem à s células Nk reconhecer os o MHC I 
 Receptores para complemento – são importantes nos mecanismos inatos de defesa, pois regulam a endocitose de 
partículas opsonizadas por C3b e a modulação da resposta de linfócitos T e B, atuando, portanto, na resposta imune 
adaptativa. 
 
 
 
 Receptores NOD (NOD like receptor) e Receptores AIM 
o Produtos bacterianos, virais, contaminantes ambientais e estresse oxidativo 
o Formação de inflamassomo responsáveis por ativar caspase 1 ativando IL-1 e IL-18. 
 Receptores RLR (RIG like receptor) – Reconhecimento de vírus e ativação de NFkB 
 
 
 
 
A principal via intracelular induzida pela ativação de receptores por 
PAMPs ou DAMPs é a via do NFkB, um fator de transcrição que resulta na 
ativação de genes pró inflamatórios. 
 
Sem o estímulo, o NFkB fica normalmente inibido por um inibidor natural 
IkB. Por ativação de TLR, por PAMP ou DAMP, ou de receptores de fatores 
de crescimento ou de citocinas, o IKK fosforila o IkB, que é então, 
degradado em proteassomos. Livre no citosol, o NFkB dirige-se ao núcleo 
e ativa genes pró-inflamatórios e de sobrevivência. 
 
 
 
 
 
 
Receptores de membrana: 
Receptores de intracelulares: 
Eliminação do agente agressor 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Mecanismos de defesa 
Existem dois mecanismosbásicos de defesa: 
 Barreiras mecânicas e químicas e resposta imunitária 
 
 
A resposta é inespecífica, ou seja, as respostas são semelhantes para diferentes agressores. 
O reconhecimento de agressões ocorre por meio de: 
 Receptores que reconhecem PAMPs e DAMPs 
 Receptores que reconhecem moléculas próprias/constitutivas 
 
Componentes celulares: 
 Células circulantes: neutrófilos, eosinófilos, basófilos, monócitos, linfócitos, NK e células dendríticas. 
 Células imunitárias residentes nos tecidos: macrófagos e mastócitos. 
 Células teciduais: epiteliais, endoteliais, fibroblastos, células da glia, osteócitos, condrócitos, musculares e 
terminações nervosas. 
 
 
 
Componentes humorais: 
Sistemas proteolíticos: 
 Coagulação sanguínea 
 Sistema de fibrinólise 
 Sistema Complemento 
 
 
 
 
 
 
 
Resposta Imunitária Inata 
Sistema Complemento 
Tem como função: Inflamação, opsonização, fagocitose e lise celular. 
 
 
O sistema complemento consiste em reações em cascata de diversas proteínas que estão inativas no sangue e que quando 
são ativadas objetivam três coisas: lise (devido a formação de complexo MAC), opsonização e fagocitose. 
 
● Via clássica – tem- se o microrganismo e circulando tem-se anticorpos específicos contra o microrganismo e em 
um determinado momento eles se ligam ao microrganismo para facilitar a fagocitose, além disso os anticorpos 
quando se ligam ao microrganismo ficam com uma extremidade livre e a proteína C1 do complemento quando se 
depara com o anticorpo com uma extremidade livre ela vai lá e se liga a extremidade que estava solta. Assim C1 é 
ativada e assim consegue clivar, ou seja, quebrar C2 e C4, e assim fica-se com duas outras proteínas chamadas de 
C2a e C2b, C4a e C4b. Em seguida o C4b e C2b se juntam e quando se juntam elas se transforma na C3 convertase 
que é uma enzima que consegue converter ou clivar C3. Agora, C3 torna-se C3a e C3b, o que ocorre em seguida é 
 
que C4a junto com C2a e C3a tornam-se a C5 convertase que cliva a C5 em C5a e C5b. C5a cliva C6, depois junta-se 
a ela e cliva C7 que cliva C8 que se junta com C9 e tudo isso perfura a membrana do microrganismo. Porque tudo 
isso, vira o complexo de ataque à membrana. 
 
● Via da lectina - circulando no sangue tem-se uma proteína chamada de ligante de manose assim como tem-se as 
proteínas do complemento. Na hora que a ligante de manose encontra um microrganismo que tem manose na 
membrana cito ele gruda na manose, esse complexo formado vai ter o mesmo papel de C1 e ele então cliva então C4 
em C4a e C4b e C2 em C2a e C2b. 
 
● Via alternativa - no sangue eu tenho algumas proteínas C3 e a C3 é uma danada porque ela consegue em baixas 
quantidades se autoclivar. Além disso, tem-se alguns fatores da cascata de coagulação, como por exemplo o fator B 
que quando encontra uma C3 circulando ele junta na C3, e outro fator circulante o D encontra essas duas moléculas 
e consegue clivar o fator B em fator Ba e em fator Bb. O fator Bb se junta com o C3b lá na circulação virando C3 
convertase, que consegue clivar C3 em C3a e C3b, nesse momento esse C3b gruda no complexo C3b+Fator B + C3b, 
os três juntos se tornam uma C5 convertase, assim eu tenho então C5a e C5b que cliva C6, que em seguida cliva C7, 
depois C8 e por último C9. Isso tudo torna-se MAC. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Mediadores da Inflamação 
São moléculas envolvidas no início e na evolução da inflamação. Podem ser: 
 Citocinas e quimiocinas 
 Mediadores lipídicos 
 Aminas vasoativas 
 Sistema Complemento 
 
 
 
 
Os mediadores são secretados a partir de diversos tipos celulares 
 Armazenados em grânulos ou produzidos mediante a estímulos (macrófagos, células dendríticas, mastócitos, 
neutrófilos e a maioria dos epitélios) 
 
Os mediadores derivados de proteínas plasmáticas 
 Inativas na circulação 
 
ATENÇÃO!! 
C5a e C3a (anafilotoxinas) que fazem a conexão com a resposta inflamatória. Isso ocorre través da estimulação da 
liberação dos grânulos de basófilos e mastócitos que promove a vasodilatação e aumento da permeabilidade vascular. 
Estas células liberam histamina, um modulador que exerce papel no vaso. 
 
Obs.: C5 tem capacidade de atuar como quimiotático para neutrófilos, eosinófilos, mastócitos, monócitos e macrófagos, 
atua como ativador da via da lipooxigenases. 
 
PRÓ-INFLAMATÓRIOS 
 Indução da inflamação 
ANTI-INFLAMATÓRIOS 
 Inibição e resolução do processo 
X 
Exemplos de mediadores 
 
 
 
Atuam como proteínas que regulam a resposta inflamatória e imunitária. 
‘’ Hormônios do sistema Imune’’ 
 Produzidas por qualquer célula em resposta a uma agressão 
 São secretadas por um período curto e em quantidade limitada 
 Uma mesma citocina pode ser produzida por células distintas, tendo citocinas diferentes o mesmo efeito 
 Efeito pleiotrópico, ou seja, efeitos diversos em células diferentes 
 Influencia a síntese de outra citocina, inibindo-a ou estimulando-a 
 Ação sinérgica ou antagônica 
 Atuam em receptores celulares, podendo um mesmo receptor ligar-se a citocinas diferentes 
 Seus efeitos manifestam-se geralmente após a indução gênica. 
 
IL-1β E IL-18 pré-formadas liberadas (proteólise) após a agressão. 
Citocinas pró-inflamatórias: IL-1, TNF-α, IL-6 e IL-18. 
Citocinas anti-inflamatórias: IL-10, TGF-β e IL-4 
 
 Ação autócrina, parácrina ou endócrina 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
CITOCINAS 
 Fator de necrose tumoral (TNF) e Interleucina – 1 (IL-1) 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 Peptídeos de baixo peso molecular que orientam a movimentação de células que possuem receptores para elas 
 Podem ser induzíveis (inflamatórias) ou constitutivas (homeostáticas) 
o Induzíveis – regulam o tráfego, ativação e diferenciação de leucócitos 
o Homeostáticas – migração de células para órgãos imunitários. 
 
Exemplos de quimiocinas e citocinas 
 
 
 
 
 
 
QUIMIOCINAS 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
A síntese desses mediadores acontece através da ação de enzimas-chave nos fosfolípideos da membrana plasmática. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
MEDIADORES LIPÍDICOS 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Prostaglandinas 
Efeitos locais e na patogênese da dor 
 PGE2 – Vasodilatação e aumento da permeabilidade 
 PGD2 – Produzida por mastócitos quimioatraentes para neutrófilos 
 PGF2α – Contração músculo liso 
 PGI2 (prostaciclina) – vasodilatador, inibidor da agregação plaquetária, potencializador do aumento da 
permeabilidade vascular 
 TXA2 (tromboxanos A2) – agregador plaquetário e vasoconstritor 
 
Leucotrienos 
 Produzidos por leucócitos e mastócitos 
 Envolvidos no recrutamento de neutrófilos, aumento da permeabilidade vascular e broncoespasmos. 
 
Lipoxinas 
 Supressores da inflamação 
 Inibição da quimiotaxia e adesão de neutrófilos no endotélio 
Exemplos de mediadores lípidicos 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Assim chamadas devido ações importantes nos vasos sanguíneos. 
São elas: Histamina e Serotonina 
 Moléculas pré formadas nas células, ou seja, são os primeiros mediadores liberados. 
 Mastócitos são a principal fonte de histamina, basófilos e plaquetas podem secretar também. A degranulação ocorre 
mediante lesão física, calor ou frio, ligação de anticorpos e produtos do sistema complemento C3a e C5a. Levando a 
dilatação das arteríolas e aumento da permeabilidade vascular. 
 Serotonina é um vasoconstritor presente nas plaquetas e células neuroendócrinas. 
 
 
 
 Derivado de fosfolipídeos, antigamente era considerado apenas um fator que causava agregação plaquetária. 
 Plaquetas, basófilos, mastócitos, neutrófilos, macrófagos e células endoteliais podem elaborar PAF na forma secretada 
ou ligadaa células 
 Vasoconstrição e Broncoconstrição e em baixas concentrações vasodilatação e aumento da permeabilidade. 
 
 
 
 Inflamação e coagulação são processos conectados 
 Aumento na permeabilidade e mudanças no endotélio aumentam a probabilidade de coagulação anormal 
 
 
 
 Peptídeos vasoativos derivados de proteínas plasmáticas cininogênio 
 Bradicinina causa aumento da permeabilidade vascular, vasodilatação e dor. 
 
 
 
 
 
AMINAS VASOATIVAS 
FATOR DE ATIVAÇÃO PLAQUETÁRIA (PAF) 
PRODUTOS DA COAGULAÇÃO 
CININAS 
Função dos Mediadores nas Diferentes nas Reações da Inflamação 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Fenômenos Vasculares e Celulares 
Consequências da ação dos mediadores inflamatórios 
 
REAÇÕES VASCULARES 
 
1. Mudanças no fluxo e calibre vascular 
Vasodilatação: manifestação inicial causada pela ação de histaminas, prostaglandinas, leucotrienos e PAF. 
Resulta em aumento do fluxo e hiperemia – Calor e Eritema (Rubor) 
Calibre aumentado – redução da velocidade do sangue 
 
 
 
 
 
 
 
2. Aumento da permeabilidade vascular 
O aumento da permeabilidade começa logo após vasodilatação e resulta no escape de exsudato proteico para o 
tecido – Edema. 
 
 
 
 
 
 
 
 
3. Resposta dos vasos linfáticos 
Sistema Linfático 
 Transporte de líquido extravascular de volta para a circulação sanguínea. 
 Filtram pequena quantidade de líquido que exsuda dos capilares. 
 
REAÇÕES CELULARES 
 
1. Recrutamento dos leucócitos 
Leucócitos são recrutados do sangue para os demais locais de infecção. 
Ligação a moléculas de adesão em células endoteliais. 
Participação de AGENTES QUIMIOTÁTICOS. 
 
 
 
 
Quando o fluxo laminar está normal elementos maiores circulam mais no centro do vaso. Quando há inflamação, o 
aumento do calibre do vaso faz com que a velocidade da circulação seja reduzida... 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Resumindo... 
A. Diversas CITOCINAS produzidas por macrófagos no local da infecção ativam as células do vaso que estão mais 
próximos e essas células passam a expressar moléculas de adesão como selectinas e ligantes de integrinas. 
 
B. As SELECTINAS dos vasos se ligam aos ligantes de selectina presentes nos leucócitos, que são uma glicoproteína 
chamada Siall-Lewis X. Essa ligação faz uma ADESÃO FRACA dos leucócitos ao endotélio. 
 
 
C. Os leucócitos expressam uma molécula de adesão chamada INTEGRINA em estado de baixa afinidade. Durante a 
inflamação, citocinas fazem com que integrinas se tornem de alta afinidade, aumentando sua capacidade de adesão. 
 
D. INTEGRINAS de alta afinidade dos leucócitos se ligam aos ligantes de integrina nas células endoteliais, resultando 
em ADESÃO ESTÁVEL dos leucócitos ao endotélio. 
 
 
E. Por fim, QUIMIOCINAS produzidas no local da infecção atraem os leucócitos, estimulando essas células a migrar 
através dos espaços interendoteliais em direção ao local da infecção ou injúria. 
 
2. Reconhecimento dos microrganismos 
 
3. Fagocitose 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Resumindo...