Parasitologia Humana - Malária

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Malária 
A malária talvez seja a doença parasitária mais importante, relacionando-se com problemas políticos, sociais e econômicos. Trata-se de uma antroponose. A malária tem se agravado, pois os parasitas têm se mostrado resistentes aos remédios e os insetos tem se mostrado resistentes a inseticidas. 
Família Plasmodiidae 
Plasmodium falciparum--> febre terça maligna (febre a cada 3 dias, caso não tratadas pode levar a morte) 48h
P. vivax ---> febre terça benigna 48h
P. ovale ---> febre terçã benigna 48h
P. malariae ---> febre quarta benigna 72h
P. knowlesi ---> infecta primatas, e também pode infectar humanos
A malária causada por P. vivax, P. ovale e P. malariae causam a forma autolimitada. A doença é uma antroponose não havendo reservatório além do homem. 
Anemia: não depende da carga parasitaria e da espécie do parasito.
Malária cerebral, pulmonar: P. falciparum; indivíduos que vivem a áreas endêmicas podem adquirir uma situação de resistência. 
VETOR 
São transmitidos por mosquitos do gênero Anopheles 
Anopheles darling ---> principal transmissor nas Américas;
A. aquasalis ---> 
A. albitarsis --->praias do pacífico e atlântico 
A. bellator ---> 
A. cruzi ---> podem ser encontrados no interior do país; possuem habito semelhante ao do Aedes. 
O reservatório de todos é o homem. 
O mosquito é o hospedeiro definitivo, pois é nele que ocorre a reprodução sexuada do parasito. No homem, acontece a reprodução assexuada, portanto é o hospedeiro intermediário. Os indivíduos que apresentam em sua circulação microgametócitos e macrogametócitos, são as células capazes de infectar o vetor. São os indivíduos gametóforo que são capazes de transmitir a doença. A forma infectante para o homem é o esporozoíto. 
CICLO NO VETOR 
O ciclo se inicia quando o HD suga o sangue de um indivíduo infectado com micro/macrogametócitos. Quando suga, também suga formas assexuadas, porém a forma importante é a sexuada. 
No estômago, eles estão envolvidos por uma membrana peritrófica, e antes de sofrer a ação das enzimas digestivas, os micro/macrogametócitos se transforma na forma não arredondada (saem com formas de bananinhas).  As células femininas, arredondam-se e forma um macrogameta, com núcleoperiférico. As células masculinas, também se arredondam, porém o núcleo se fragmenta em 8 partes que migram para periferia da célula; este microgameta forma 8 microgametas, que se flagelam pelo processo de exflagelação. 
Um microgameta fecunda o macro, formando o zigoto, que após 24h se torna um oocineto (forma móvel). O oocineto deve atravessar a membrana peritrófica que protege o conteúdo no estômago do inseto. Essa forma tem um movimento ondulado, que permite a migração em direção a borda da membrana peritrófica. Ao atravessar, o oocineto invade as células do epitélio intestinal, especificamente as células de Rose, que são as únicascélulas com receptores para o parasito. Ao infectar a célula intestinal, o oocineto se transforma em oocisto, e se inicia o desenvolvimento do parasito. O núcleo começa a se dividir, e de cada fragmento forma-se um esporozoíto.Aproximadamente 1mil a 10 mil esporozoíto são formados, sendo que a medida que são formados vão saindo e ganham a circulação do mosquito, quando circulantes não são infectantes.Então, chegam até a glândula salivar, onde começam a expressar a ptncircunsporozoíta (CS) e a ptn TRAP (ptn similar a troboespondina) que se manifestam apenas quando o parasito chega a glândula salivar. São portanto a forma infectante. Na glândula salivar permanecem até que ocorra a inoculação no humano, são inoculados poucos parasitas.
CICLO NO HUMANO
Ciclo Hepático 
Inicia-se quando os esporozoítos(formas alongadas com um conóide na extremidade anterior) são inoculados no hospedeiro (10 - 50 parasitos, para não matar o hospedeiro). O inseto pode introduzir a probóscide e não canular o microcapilar, ou pode inocular diretamente no microcapilar (isso interfere no tempo em que o parasita leva para chegar ao fígado). Sabe-se que alguns parasitos pode em 45 min chegar ao fígado, para outros pode demorar de 3h a 72h. Esses últimos estão mais suscetíveisa morte pelo SI do hospedeiro. 
Pela circulação, os esporozoítos chegam ao fígado, nos microcapilares e migram para as células de Kufper utilizando-a como ponte (entram ativamente e é transportado pelo vacúolo fagocítico) para chegar ao hepatócito (apenas essas células que contem heparansufalto, receptores que reconhecem as ptnsesporozoíticas, permite a penetração). Após a entrada é formado o esquizonte. 
OBS.: P. vivax e P. ovale: chegam na forma de esporozoíto e não se transforma em esquizonte; estes esporozoítos podem permanecer na forma latente – são denominados hipnozoítos, podendo ficar latente por anos, e em algum momento podem produzir recaídas - malária tardia. Outras espécies não produzem recaídas. 
Os esquizontes crescem e sofrem divisões nucleares que formam os merozoítos. Os esquizontes hepáticoscomeçam a enviar os merozoítos na circulação, por meio da formação de merozomos que começam a despacharmerozoítos na corrente sanguínea. 
P. falciparum pode forma 40 mil merozoítos 
P. vivax e P. ovale 15 mil 
P. malariae 2 mil 
Esse ciclo hepático não é repetido pois o merozoítos são incapazes de infectar os hepatócitos. Não há sintomas hepáticos pois poucos hepatócitos são invadidos. Os merozoítos, rapidamente penetram os eritrócitos.
Ciclo eritrocitário 
Merozoítos tem forma piriforme, com 3 membranas: 1 externa e 2 internas descontínuas. A parte anterior se denominada conóide. Da parte anterior se originam duas estruturas em forma de saco denominadas rhoptries. Além disso existem micronemas e grânulos densos que junto com o citoesqueleto confere forma a célula. Há um núcleo, RE e mitocôndrias. É um merozoítossanguíneo. As mesmas estruturas são observadas no esporozoíto, porém na forma alongada. 
Para entrar no eritrócito o merozoítos precisa de um receptor especifico chamado: P. falciparum (glicoforinas (A/B/C)) e P. vivax (ptn do grupo Duff). OBS.: Na Áfricanão há P. vivax, visto que os negros não apresentam o grupo Duff nas hemácias.
Os merozoítos liberados nunca retornam ao fígado, devido à falta de receptor. O merozoítoscomeça a tocar na membrana da hemácia procurando o receptor. Ao encontrá-lo, pelo conóide entra em contato com a membrana. O parasita penetra a célula. O merozoíto circulante tem com uma capa de ptninespecíficas. A medida que penetra na célula, as ptn ficam de fora, e o parasita entra livre. As ptn que ficaram, inicia o processo inflamatório. Quando entra na célula por endocitose, o parasita se desfaz das membranas internas, retirando todas as estruturas, restando apenas membrana externa, núcleo, RE e mitocôndria. Em 48h ele repõe todas as estruturas. Observa-se, então a forma de trofozoíto jovem, que permanece dessa forma por 20h, alimenta-se de metabólitos do soro do hospedeiro.Após esse período, começa amadurecer, formando o trofozoíto maduro (ameboide), o qual começa a se aproveitar dos metabólitos da hemácia. 
Hemoglobina e globina são utilizadas pelo parasito, cuja metabolização tem como produto o Pigmento malárico (hemozoina). Quando chega a forma de esquizonte já não há mais hemoglobina, foi toda consumida pelo parasito. 
A partir desse momento, em que se observa o pigmento malárico, temos o esquizonte, que amadurece até a forma de esquizonte maduro, o qual contém células masculinas, femininas (amadurecem em micro/macrogametócitos – formas infectantes do vetor) e assexuadas (entram em outra hemácia e realizam o ciclo eritrocitário), com o rompimento, além de liberar as formas celulares, são liberados metabolitos e o pigmento malárico. Complementação na folha.
 O esquizonte libera as formas levando a sintomatologia, com um processo intenso de febre que demora 5-6h, se não há tratamento, a sintomatologia retorna de forma cíclica. 
QUADRO CLÍNICO 
Na infecção por Plasmodium há dois ciclos. 
Hepático: não manifesta sintomatologia, nele são formados os merozoítos que caem na circulação
e entram noseritrócitos e fazem um ciclo a cada 3 dias. (???No primeiro ciclo, devido a pequena carga parasitaria, não há presença do parasito, até o terceiro ciclo). Durante os nove dias, a carga parasitaria aumenta exponencialmente.
Ciclo eritrocitário
P. falciparum: utiliza eritrócito jovem + maduro: maior gravidade, o organismo não suporta 8 ciclos;
P. vivax e P. ovale: utilizam eritrócitos jovens, a infecção se torna autolimitada, pois assim que acabam, não há infecção de outras células; 
P. malariae: infecta eritrócito maduros, também é autolimitada. 
Anemia é a sintomatologia mais expressiva na malária, não existe correlação entre a parasitemia e a manifestação. No entanto, a anemia produzida pelo P. falciparum é mais expressiva. A anemia ocorre devido à alta destruição de hemácias tanto pela captura pelo baço (eritrofagocitose esplênica) e devido a destruição pelos anticorpos produzidos, que destroem as hemácias infectadas e não infectadas. OBS.: o P. falciparum tem um mecanismo de escape do baço para que as hemácias não sejam destruídas. 
Quando há o rompimento da hemácia, todo o conteúdo fica exposto, dentre eles o pigmentomalárico. Isso estimula a liberação de citocinas, principalmente pelos MO, o que pode ser nocivo para o hospedeiro. São liberados:
IL-1 ---------- febre
IL-6, IL-8 --- dores articulares e musculares
TNF-alfa --- pode lesar o epitélio capilar causando um edema pelo extravasamento de líquido e consequente edema. Diminui a taxa de eritropoese, diminui a gliconeogênese, levando a hipoglicemia.
Os sintomas frio-febre-sudorese se repetem ciclicamente de 3 em 3 dias ou de 4 em 4 (P. malariae), devido ao sincronismo que acontece, mesmo com as picadas tendo ocorrido em horas diferentes. Os sintomas aparecem, no período noturno, com o rompimento do eritrócito contendo os esquizontes, ocorrendo a liberação das formas do parasito, do pigmento malárico e de restos metabólicos. 
Pode ser produzida uma grande quantidade de NO, que é responsável por lesão celular, pode levar um estímulo de produção de hemácias, o indivíduo começa a sofrer hipoglicemia.
A hemoglobina fetal também auxilia na não infecção, pois o Plasmodium metaboliza apenas a hemoglobina adulta. 
Também estimula a expressão de moléculas de adesão: CD37, ICAM-1 (brain), CSA, ácido hialurônico (placenta).
Ciclo oculto da malária
Apenas o P. falciparum realiza. Quando o parasita chega a forma de trofozoito maduro, ele começa a expressar uma ptn que induz modificações no eritrócito infectado formando protuberâncias denominadas “knobs”. Os “knobs” possibilitam maior aderência dos eritrócitos infectados ao endotélio dos capilares e das vênulas pós-capilares, principalmente microcapilares. 
Cérebro -------------------------- receptores ICAM-1
Rins, coração e pulmões ---- receptores CD36
Placenta ------------------------- receptores CSA e ácido hialurônico
A expressão de moléculas de adesão (ICAM-1, CD36, CSA e ácido hialurônico) pelo endotélio é estimulada por TNF-alfa. O fenômeno de adesão celular que acontece entre os eritrócitos infectados e não infectados gera rosetas devido a aglutinação, dificultando a microcirculação local. 
O ciclo oculto provoca obstrução da microcirculação (tamponamento capilar), gerando diminuição do fluxo sanguíneo. Cérebro, rins e fígado são órgãos gravemente afetados pelo ciclo oculto, podendo acarretar malária cerebral, insuficiência renal e insuficiência hepática. A adesão a microcapilares presentes na placenta pode ocasionar malária placentária, causando aborto. 
Premunição 
Em zonas endêmicas, devido as altas exposições das pessoas ao parasito, ocorre o desenvolvimento de uma resposta imunológica natural contra o Plasmodium. Em uma zona endêmica de malária a mãe protege a criança nos 3 primeiros meses, devidos aos Ac da mãe, que está em estado de premunição. Após esse período, a criança se torna suscetível a infecção. Com o aumento da idade, um indivíduo infectado, mesmo apresentando alta parasitemia (devido sucessivas infecções), pode haver ausência de sintomas. Ao atingir a idade adulta, esse indivíduo estará apresentando baixa parasitemia e ausência de sintomatologia, o que indica o desenvolvimento do estado de premunição. Define-se, pois premunição como sento o estado de imunidade adquirido lentamente após anos de exposição ao parasito. A premunição é dependente da exposição contínua. Caso o indivíduo não seja mais exposto, ele pode perder a premunição. 
Recrudescência 
Ocorre quando o paciente não realiza adequadamente o tratamento. Nesse caso, nem todos os parasitas são mortos e o que sobrevivem continuam a realizar o ciclo, reiniciando a malária. 
Resistência 
Capacidade do parasito de sobreviver e se multiplicar mesmo com a administração da droga em quantidades adequadas. Existem 3 tipos de resistência. Olhar gráficos na folha. 
DIAGNÓSTICO 
Diagnostico parasitológico
1. Gota espessa
Field 
A: destrói a hemácia 
B: cora o parasito 
Observa-se trofozoítos ou as outras formas no microscópio ótico. 
2. Esfregaço 
No exame parasitológico, para:
P. falciparum: se forem encontrados apenas trofozoítos, suspeita-se de infecção recente (antes de 15-20 dias). Caso sejam encontrados gametófitos, indica que a infecção ocorreu a mais de 15-20 dias. As outras formas não são encontradas devido ao ciclo oculto.
P. vivax e P. ovale: podem ser visualizadas todas as formas do parasito. 
Testes sorológicos não tem valor diagnóstico, pois buscam anticorpos, os quais estão presentes em quem já teve a doença, naqueles que já tiveram contato com o parasito, e nos que realmente estão infectados. 
TRATAMENTO
Há muitas drogas. Cloroquina, Amodiaquina, Meploquina, Halofantrina, Quinina, Atovaq.
As drogas atuam sobre o ciclo assexuado. São ótimas para tratamento de todas as formas de trofozoito. 
Cloroquina ---> P.f. é resistente, é a de escolha para tratamento de outras, muitas cepas são resistentes a essa droga. 
Mefloquina, amodiaquina e cloroquina são utilizadas por quimioprofilaxia. 
Primaquina---> mata a forma de hipnozoíto
Quimioprofilaxia para P. f. --->primaquina e cloroquina
Derivados de Artmisina: são as mais novas e devem ser usadas de maneira adequada para evitar recrudescência. 
Primaquina --->esporozoitos, macro e microgametocitos;
Formas assexuadas: todos os outros