BetaHCG_20150515084832

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1
GONADOTROFINA CORIłNICA
DOSAGEM DE βhCG
1. INTRODUÇ‹O
A gonadotrofina coriônica (hCG) é um
hormônio glicoprotéico com similaridade
estrutural ao FSH, LH e TSH. É composta por
duas subunidades não idênticas associadas de
forma não covalente. A subunidade alfa consiste
em uma seqüência de 92 aminoácidos idêntica e
compartilhada por todos os hormônios
glicoprotéicos da hipófise. A subunidade beta (β-
hCG) difere pouco, mas o suficiente para lhe
conferir especificidade biológica e imunológica.
O papel fisiológico do hCG é estimular a secreção
de progesterona pelo corpo lúteo que mantém o
endométrio secretório (1,2).
2. ENSAIOS PARA DETERMINAÇ‹O DO
β-hCG
Os ensaios que utilizam anticorpos
específicos contra a subunidade beta (β-hCG)
permitem sua detecção e quantificação precisas
em soro, urina e líquor (3).
Múltiplas moléculas de hCG estão presentes
durante a gestação no soro e urina. Estas incluem
o hCG intacto (biologicamente ativo), hCG
clivado, hCG hiperglicosilado, hCG
hipoglicosilado, hCG sem a extensão C-terminal,
subunidade alfa livre, subunidade alfa livre
grande, subunidade beta livre, subunidade beta
livre clivada e fragmento beta-core. Mais de 100
imunoensaios estão disponíveis comercialmente
para quantificação das moléculas de hCG em soro
e urina. Cada um destes detecta a molécula inteira
de hCG e uma das sete subunidades (4,5,6,7).
Uma via de degradação do hCG tem sido
proposta: hCG intacto → hCG clivado →
subunidade beta livre clivado → fragmento beta-
core (4).
2.1. Determinação do β-hCG no soro
A dosagem sérica do β-hCG é o método de
maior sensibilidade. Também utilizada na
quantificação do β-hCG, como no
acompanhamento de viabilidade da gestação e no
manejo da Doença Trofoblástica Gestacional.
Utilizamos ensaio com anticorpos específicos
para epítopos presentes na subunidade beta livre e
subunidade de β-hCG intacto. É constituído de
dois anticorpos: um anti-hCG policlonal caprino e
um segundo anticorpo monoclonal de rato na fase
sólida. Estas características permitem elevada
especificidade ao ensaio, tornando raras e não
significativas as reações cruzadas com outros
hormônios glicoprotéicos da pituitária (2).
2.2. Determinação do β-hCG na urina
Os testes urinários usualmente são
qualitativos. Os testes de inibição da aglutinação
apresentam sensibilidade analítica de 200
mUI/ml. Os imunoensaios mais modernos
apresentam maior sensibilidade analítica (25
mUI/ml), utilizando anticorpos monoclonais
específicos para a subunidade beta (8).
O β-hCG urinário é um teste
especialmente útil na suspeita de gravidez
ectópica, apresentando sensibilidade superior a
95% nestes pacientes e fornecendo resultados
rápidos (8,9). Deve-se salientar que na presença
de urina diluída resultados falso-negativos podem
ocorrer (17).
2.3. Determinação do β-hCG no líquor
É útil no diagnóstico de neoplasmas
germinativos intracranianos, tumores da pineal e
no diagnóstico de mestástases na Doença
Trofoblástica Gestacional (2).
Considerando que o hCG praticamente não
cruza a barreira hematoencefálica, a razão normal
líquor/soro é de 1:60. Níveis mais altos podem
indicar metástases cerebrais, sendo úteis no
controle do tratamento (10,47,48).
3. APLICAÇ›ES CL¸NICAS DA DOSAGEM DO
β-hCG
3.1. Diagnóstico de Gravidez
Nas gestações normais, a produção do hCG
inicia-se logo após a implantação do ovo.
 
- 2 -
Utilizando ensaios sensíveis, o β-hCG é
identificado no sangue em aproximadamente 7 a
11 dias após a concepção (1,11).
Por volta da quarta semana de gestação, o
tempo médio para o hCG dobrar seus níveis é de
2,2 dias, passando para 3,5 dias na nona semana.
O pico médio na décima semana é de 108.800
mUI/ml. Entre a 12ª e 16ª semanas, o β-hCG cai
rapidamente, atingindo 25% do pico alcançado no
primeiro trimestre. Os níveis continuam a cair da
16ª a 22ª semanas, alcançando 10% dos valores
do pico do primeiro trimestre (1,12,13,44).
A tabela 1 descreve os valores encontrados
de β-hCG em uma gestação normal de acordo
com a idade gestacional. Entretanto, deve-se
ressaltar que variações individuais são possíveis,
sendo esta tabela apenas orientativa (14).
Tabela 1: Valores de β-hCG, em uma gestação normal,
de acordo com a idade gestacional (14).
Idade gestacional β-hCG (mUI/ml)
Até 1 semana 5 a 50
1 a 2 semanas 50 a 500
2 a 3 semanas 100 a 5.000
3 a 4 semanas 500 a 10.000
4 a 5 semanas 1.000 a 50.000
5 a 6 semanas 10.000 a 100.000
6 a 8 semanas 15.000 a 200.000
2 a 3 meses 10.000 a 100.000
Um resultado laboratorial de β-hCG
negativo na primeira semana de atraso menstrual
não afasta o diagnóstico de gravidez de forma
isolada. Na presença de suspeita clínica, deve-se
coletar nova amostra em dois a três dias, uma vez
que os valores de β-hCG, em uma gravidez
normal, duplicam a cada 48 a 72 horas (1).
3.2. Gravidez ectópica
Níveis séricos de β-hCG tendem a ser mais
baixos na gravidez ectópica do que em gestações
normais. Cerca de 75% das gestações ectópicas
apresentam valores abaixo de 4.000 mUI/l ao
diagnóstico. Um aumento do β-hCG menor que
66%, em um intervalo de 48 horas, sugere
gestação ectópica (sensibilidade de 80% e
especificidade de 91%) ou gestação intra-uterina
anormal (sensibilidade de 75%) (15,16,17). Os
casos de gravidez ectópica com valores de β-hCG
mais elevados se associam com rotura tubária e
hemoperitônio (9).
Juntamente com a dosagem de β-hCG, a
determinação da progesterona sérica também é
útil no diagnóstico de gestação ectópica. Durante
as primeiras 8 a 10 semanas de gestação, as
concentrações de progesterona variam pouco,
entretanto, quando a gestação não evolui, seus
níveis caem. Valores de progesterona sérica >
25.000 pg/ml excluem o diagnóstico de gestação
ectópica com sensibilidade de 97,5%. Alguns
trabalhos relataram que níveis de progesterona <
5.000 pg/ml estavam associados com diagnóstico
de gestação não viável em 100% dos casos
(9,15,17).
3.3. Doença trofoblástica gestacional
Os tumores coriônicos, também
denominados de Doença Trofoblástica
Gestacional, originam-se do tecido placentário e
estão entre os raros tumores que podem ser
curados, mesmo na presença de metástases.
Englobam a Mola Hidatiforme completa e parcial,
o Tumor Trofoblástico Placentário e o
Coriocarcinoma, que variam em sua tendência à
invasão (18).
Os níveis de β-hCG usualmente estão em
valores mais elevados na Doença Trofoblástica
Gestacional do que em uma gestação normal,
sendo utilizados no estadiamento e seguimento do
tratamento (18). Um nível inicial maior que
400.000 UI/l é considerado indicativo de alto
risco de falência do tratamento (10).
No seguimento da gestação molar após a
retirada da mola, os níveis de β-hCG devem ser
monitorados semanalmente até que se tornem
indetectáveis por 3 semanas consecutivas; a partir
daí deve-se monitorizar mensalmente até que se
torne indetectável por seis meses consecutivos. O
tempo médio de desaparecimento do β-hCG após
retirada de mola completa ou parcial é de 9 a 11
semanas. Tumor Trofoblástico Gestacional
persistente tem sido demonstrado após gestação
molar completa em 18% a 29% dos casos.
Pacientes com níveis muito elevados de β-hCG e
aumento uterino excessivo têm risco maior de
doença persistente (40 a 57%). Após retirada de
mola parcial, 2% a 4% dos pacientes apresentam
tumor persistente.
Os locais mais comuns de metástase são
pulmões (80%), vagina (30%), pelve (20%),
fígado (10%) e cérebro (10%). No seguimento do
tumor gestacional persistente, monitora-se o β-
hCG por 12 a 24 meses, de acordo com o
estadiamento (18).
4. AVALIAÇ‹O DE RESULTADOS
DISCORDANTES
Em algumas situações clínicas podem ocorrer
discordâncias entre o resultado do β-hCG e o
quadro clínico. Em outras, os valores encontrados
causam dúvidas quanto à idade gestacional ou à
viabilidadeda gestação.
4.1. Perda ovular precoce
“A reprodução humana representa um
paradoxo” (29). Embora seja essencial à
 
- 3 -
manutenção da espécie, a reprodução é um
processo é ineficaz. A probabilidade de
concepção durante um ciclo menstrual é de
aproximadamente 30%. Cerca de 75% das
gestações que são perdidas decorrem de falência
na implantação, não sendo reconhecidas
clinicamente como gravidez. Este fato, definido
como perda fetal precoce ou microaborto,
apresenta alta incidência, ocorrendo em 35% a
40% das gestações (19, 20,21,29).
No clássico estudo de Wilcox e
colaboradores foram acompanhadas 221 mulheres
saudáveis. A dosagem do hCG urinário foi
realizada em 707 ciclos menstruais. Foram
identificadas 198 gestações pelo aumento de hCG
no tempo esperado de implantação. Destas, 22%
foram encerradas antes que a gestação fosse
clinicamente detectada. A taxa total de perda após
implantação, incluindo aborto espontâneo
clinicamente reconhecido, foi 31%. Cerca de 95%
das mulheres que apresentaram perda ovular
precoce apresentaram fertilidade normal
subseqüente ( 20).
O gráfico 1 descreve a variação do hCG
urinário em mulheres que apresentaram perda
ovular precoce durante dias (20).
Concluiu-se que a perda ovular precoce é
uma ocorrência freqüente. Uma interpretação
precipitada pode considerar de forma equivocada
“erro de laboratório” um hCG positivo que após
dias negativa-se.
Gráfico 1: Variação do hCG urinário em mulheres
com perda ovular precoce (20)
4.2. Diagnóstico bioquímico x Diagnóstico
ultrasonográfico de gravidez
Na quinta semana de gestação, o saco
gestacional é visível, sendo que ao final desta, o
ultra-som transvaginal detecta gestações intra-
uterinas com um intervalo de confiança de 95%.
Os batimentos cardiofetais são detectados logo
antes da sexta semana ( 1).
Ao ultra-som abdominal, todos os pacientes
com gestação intra-uterina saudável e β-hCG
acima de 6.500 mUI/ml apresentam saco
gestacional visível. Similarmente, o ultra-som
transvaginal visualiza todas as gestações quando o
β-hCG é maior que 2.400 mUI/ml. Quando o
HCG excede estas concentrações e não se detecta
gravidez ao ultra-som, deve-se afastar a
possibilidade de gravidez ectópica ( 1).
Desta forma, um intervalo de duas a três
semanas ocorre entre a detecção bioquímica e o
diagnóstico ultrasonográfico de uma gestação
normal. O ultra-som transvaginal diminui este
intervalo em uma a duas semanas (9).
4.3. Resultados falso-positivos no diagnóstico
de gravidez
O uso de ensaios sensíveis e específicos para
a subunidade β-hCG permitiu que se eliminasse a
interferência de outros hormônios hipofisários
(FSH,LH, TSH). Entretanto, embora raramente,
algumas situações são descritas na literatura
médica como causadoras de resultados falso-
positivos, apesar do uso de testes específicos (34).
4.3.1. Secreção pituitária de hCG
Valores persistentemente baixos de β-hCG,
entre 3 e 100 mUI/ml, podem ser encontrados no
pós-parto, na menopausa, mulheres não grávidas e
homens. Estes valores baixos podem advir de
várias fontes, sendo comumente atribuídos à
secreção das células gonadotróficas da hipófise.
Raramente uma hipófise normal ou um adenoma
hipofisário podem ser causa de valores altos de β-
hCG (1,22,23,24).
Em trabalho publicado recentemente,
Kohorn e colaboradores descrevem casos de
mulheres não grávidas e sem evidências de
metástases trofloblásticas com β-hCG detectável.
No gráfico 2 descreve-se a evolução temporal do
caso raro de uma mulher de 44 anos com valores
persistentes de β-hCG que reduziram com
reposição hormonal, sem evidências de gestação
ou doença trofoblástica em 4 anos de
acompanhamento (25).
Gráfico 2: Caso clínico
 
- 4 -
4.3.2. Presença de anticorpos heterofílicos
Anticorpos heterofílicos são anticorpos
humanos circulantes com especificidade para
algumas proteínas animais, freqüentemente
imunoglobulinas. A maioria dos anticorpos
heterofílicos são contra proteínas murinas, sendo
denominados HAMA (human antimouse
antibodies). Embora raramente, estes anticorpos
podem produzir resultados de β-hCG falso-
positivos com valores baixos, tipicamente entre
20 e 500 mUI/ml (26,27,28,31).
As razões para a rara ocorrência de
anticorpos heterofílicos em indivíduos saudáveis
são pouco conhecidas. Em um grande estudo, a
prevalência de anticorpos heterofílicos em
concentrações suficientes para produzir alterações
em resultados laboratoriais foi de 3,4% da
população estudada (30).
Baseando-se nestes fatos o USA hCG
Reference Service, serviço de Referência de hCG
da América do Norte, que auxilia clínicos na
interpretação de resultados discordantes de hCG,
incluiu um agente bloqueador de anticorpos
heterofílicos em sua investigação (30).
A dosagem do β-hCG urinário é uma
alternativa quando se suspeita de resultados falso-
positivos de β-hCG sérico por interferência de
anticorpos heterofílicos, que não interferem nas
dosagens urinárias (9,26,32).
Nas milhares de dosagem de β-hCG
realizadas no Instituto de Patologia Clínica
Hermes Pardini nunca tivemos suspeita da
interferência de anticorpos heterofílicos, embora
possa ser possível sua ocorrência.
4.3.3. Outras condições que cursam com
β-hCG positivo
Deve-se lembrar que um grande número de
tumores podem determinar teste positivo de β-
hCG, além da Doença Trofoblástica Gestacional.
O β-hCG juntamente com a alfa-fetoproteína
são marcadores de tumores de células
germinativas, incluindo o coriocarcinoma. Em
cerca de 70% dos tumores testiculares não-
seminomatosos encontram-se valores elevados de
β-hCG, e em menor freqüência, no seminoma
(2,33) .
Elevações de β-hCG também podem ser
encontradas, em menores percentuais, em casos
de melanoma, carcinoma de mama, do pulmão, do
estômago, do cólon, do pâncreas, do fígado, do
ovário, da bexiga e em tumores de ilhota (2,10).
São ainda descritos como causa de
resultados falso-positivos de β-hCG o uso de
certas drogas: metadona, canabinóides,
clorpromazina e fenotiazinas (17).
4.4. Valores baixos ou elevados de β-hCG
para idade gestacional
Níveis de β-hCG mais baixos do que o
esperado estão relacionados com alta incidência
de gestação anormal (9). Diversos trabalhos
correlacionam níveis baixos de β-hCG com
evolução para aborto (35,36,37,38,39,40,43,
45,46).
Níveis de β-hCG mais elevados do que o
esperado são descritos na gestação múltipla, na
eritroblastose fetal, na síndrome de Down,
hipertensão e na Doença trofoblástica gestacional
(2).
4.5. Discordância entre valores de diferentes
kits
Resultados discordantes entre imunoensaios
são descritos entre diferentes kits para
determinação de hCG. Variações nos resultados
de até 58 vezes foram encontradas. Resultado
médio da variação de 10 kits foi de 1.4 para
gravidez e 2.2 para doença trofoblástica. Esta
diferença decorre da peculiaridade de cada
imunoensaio em reconhecer um fragmento
diverso de hCG (4,22,41,42). Este fato é de
fundamental importância no seguimento da
Doença Trofoblástica Gestacional, onde o
desconhecimento desta discordância pode levar a
condutas equivocadas.
O Instituto de Patologia Clínica Hermes Pardini dispõe:
β-hCG - sangue
Método: quimioluminescência
Valor de referência:
0 a 5 mUI/ml: negativo
5 A 50 mUI/ml: indeterminado
> 50 mUI/ml: positivo
β-hCG - urina
Método: imunoensaio - cromatográfico
Valor de referência: Negativo
 
β-hCG - líquor
Método: quimioluminescência
Valor de referência: Menor ou igual a 1,5 mUI/ml
 
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