Broncodilatadores: XANTINAS

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Broncodilatadores: Xantinas 
 
Durante a biotransformação de aminoácidos temos a formação de bases 
nitrogenadas que seguem outras vias de biotransformação que levam a formação 
de xantinas. E quando são adicionadas moléculas de metil a essas xantinas, elas se 
tornam metilxantinas. 
 
Metilxantinas: 
 Cafeína > encontrada no café, alimentos que contem cacau, coca cola 
 Teofilina > também encontrada em produtos derivados do cacau 
 Teobromina > encontrada em chás 
 
Em todas essas estruturas de metilxantinas tem os elementos de átomos de 
hidrogênio substituídos por grupo metil, então na cafeína tem uma trimetilxantina, 
em posições 1,3 e 7. Na teofilina tem uma dimetilxantina nas posições 1 e 3, 
enquanto na teobromina, tem uma dimetilxantina mas os grupos metil estão nas 
posições 3 e 7. E é essa distribuição de grupos metil que foram inseridos a estrutura 
da xantina que nos permite ter diferentes metilxantinas (todas elas de origem 
natural). A cafeína quando foi descoberta observou-se que há uma característica da 
xantina em produzir efeitos excitatórios sobre o SNC . A teobromina quando foi 
descoberta verificou-se que ela tinha ações diuréticas ainda que fracas E a teofilina é 
a metilxantina que quando foi descoberta foram evidenciados efeitos 
broncodilatadores. Então hoje se tem disponível no mercado, diferentes sais de 
teofilina (como aminofilina, como pentoxifilina, que são usados como 
broncodilatadores). 
Efeito broncodilatador com uso da teofilina. Estimulação de um receptor beta 2 por 
um agonista que leva a ativação de Adenilato Ciclase(AC), ativação de PKA, e PKA 
inibe a contração do musculo liso brônquico (broncodilatação). No sistema 
respiratório também tem vias 
nitrérgicas , em que as terminações nervosas nitrérgicas liberam oxido nítrico que 
na célula muscular lisa da musculatura brônquica interage com o sistema efetor 
guanilato ciclase (GC), catalisa formação de GMP cíclico, leva a ativação de PKG e 
por vários mecanismos PKG é uma quinase que também inibe a contração da 
musculatura lisa. Então tem dois sistemas que inibem a contração e levam ao 
relaxamento de musculo liso brônquico (efeito broncodilatador). E esse efeito 
broncodilatador é maior enquanto permanecer os níveis de AMP cíclico e GMP 
cíclico na célula. Quanto mais tempo tiver AMP cíclico na célula em níveis 
aumentados, mais PKA tem ativada. E quanto mais tempo tem GMP cíclico na célula 
em níveis aumentados, PKG também irá permanecer por mais tempo ativado. Então 
as vias que 
confluem determinando a broncodilatação permanecem por mais tempo na célula, 
entretanto, fisiologicamente, para cada uma dessas vias se tem mecanismos 
intracelulares que finalizam essas vias quando elas são ativadas, e então entra a 
participação de fosfodiesterases (enzimas que hidrolisam o AMP cíclico ou GMP 
cíclico). Há fosfodiesterases especificas, como a fosfodiesterase 3 para cAMP, e a 
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fosfodiesterase 5 para GMP cíclico. E é por ação dessa enzima que se tem a hidrolise 
desses nucleotídeos cíclicos, e uma vez que isso ocorra não tem mais a formação de 
PKA e nem PKG ativas. Então se finaliza essa via que leva a broncodilatação. É dessa 
forma que se consegue manter o controle do tônus na musculatura. Então precisa 
ter uma via que aumenta o tônus e outra que diminui. 
 
As xantinas (teofilina) são inibidores não específicos de fosfodiesterases, como a 
fosfodiesterase 5 que hidrolisa cGMP e a 3 que hidrolisa cAMP. Isso faz com que o 
conteúdo de cAMP e cGMP fiquem por mais tempo na cél, e por isso se tem o efeito 
broncodilatador. 
No sistema respiratório, assim como em outros, temos receptores para ATP que são 
denominados de receptores purinérgicos. 
Temos vários subtipos, como o A1, que quando estimulados pelo ATP (seu agonista) 
leva à contração da musculatura brônquica, pois esse receptor A1 é metabotrópico 
acoplado a GI, que inibe o sistema adenilato ciclase, tirando a via de relaxamento, 
atuando apenas as vias de contração, ou seja, broncoconstrição. 
A xantina é um antagonista de receptor purinérgico. O agonista de receptor 
purinérgico leva à contração e o antagonista leva à broncodilatação. Então a xantina 
atua por 2 vias para obter o efeito broncodilatador, uma é a inibição inespecífica das 
fosfodiesterases e a outra é como antagonista de receptores purinérgicos. 
 
Ações sistêmicas importantes devido, pelo menos em parte, ao antagonismo de 
receptores purinérgicos para adenosina (ATP): 
 SNC > ativação desses receptores causa efeito inibitório > a teofilina causa 
efeitos excitatórios como tremores, inquietação, convulsões 
 Sistema cardiovascular > efeitos inibitórios > logo a teofilina causa efeito 
excitatórios como arritmias, taquicardias 
 
Efeitos anti-inflamatórios da teofilina: 
 Inibe a síntese de mediadores pró-inflamatórios > efeito decorrente da ação da 
teofilina de inibir a translocação do fator de transcrição NF-kB. 
Esse fator NF-kB é constituído de duas subunidades peptídicas, P50 e P65. Ele está 
no citoplasma de céls inflamatórias, e associado ao fator temos um inibidor, que 
não deixa o fator de transcrição ir ao núcleo da cél, impedindo que ele se ligue ao 
DNA e ative a transcrição de genes que codificam proteínas pró inflamatórias. De 
outro modo, enquanto esse heterodimero está ligado a esse fator NF-kB ele 
permanecerá no citoplasma. E para que ele consiga ir ao núcleo, é necessário que 
esse inibidor NF-kB se dissocie, e para que isso aconteça uma fosforilação do 
inibidor kB. Essa fosforilação é mediada por uma quinase desse inibidor (IKK) e 
quando ocorre essa fosforilação o dímero vai para o núcleo e ativa a transcrição de 
genes que codificam proteínas pró-inflamatórias. 
A teofilina impede a dissociação do dímero, estudos sugerem que ela possa inibir o 
inibidor, onde não tem a migração do NF-kB não vai para o núcleo e não há 
transcrição desses genes, o que explica o efeito anti-inflamatório. 
 A teofilina aumenta a atividade da histona desacetilase. O DNA normalmente 
está compactado e associado a histonas, que não estão ligadas a grupos acetil, 
portanto estão em seu estado mais compactado. Por ação de enzimas 
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(histonas acetiltransferase), as histonas podem ser acetiladas, e quando isso 
ocorre essas histonas acabam se afastando, fazendo o DNA passar para uma 
conformação mais frouxa, permitindo a transcrição gênica. A teofilina 
aumenta a atividade das enzimas histonas desacetilases, que vão remover os 
grupos acetil, fazendo o DNA retornar ao seu estado mais compactado, 
diminuindo a transcrição de genes que codificam proteínas pró-inflamatórias. 
 Aumento da síntese e liberação de proteínas anti-inflamatórias como IL10 
 
Farmacocinética da teofilina: 
 Disponível em ampolas para intravenosa (sais de teofilina), preparações para 
liberação lenta por via oral; 
 Boa absorção no TGI - biodisponibilidade oral significativa; 
 Biotransformação > metabolismo hepático: sistema citocromo P450 no fígado; 
o Algumas substâncias podem interferir com essa biotransformação. 
Temos indutores (aumentam a expressão das enzimas do sistema P450) 
e inibidores enzimáticos. 
 Carbamazepina, fenitoína, rifampicina, fenobarbital, outros.. >> 
indutores enzimáticos que aumentam a biotransformação da 
teofilina 
 Concentração plasmática da teofilina diminui 
 Cimetidina, fluoroquinolonas, outros.. >> inibidores da família P450 
 Concentração plasmática da teofilina aumenta 
Teofilina é uma droga de baixo índice terapêutico (razão entre dose tóxica sobre 
dose eficaz em 50%), quesignifica que a dose letal é muito próxima da dose eficaz. 
Então uma pequena alteração da concentração plasmática pode levar a efeitos 
adversos. 
 
Efeitos adversos da teofilina: 
 Equinos: 
o Doses recomendadas: 11 mg/Kg/8 -12 h, v.o.; emergência: 2 – 7 mg/Kg/30 
min, i.v. 
o Efeitos adversos (excitação SNC, sudorese, tremores) ocorrem em 
concentrações séricas > 15 μg/mL. 
 Cães: 
o Doses recomendadas: 6 - 11 mg/Kg/8 - 12 h, v.o. ou i.v.; preparações de 
liberação lenta: 20 mg/Kg/12 h. 
o Efeitos adversos (excitação SNC, taquicardia) ocorrem em concentrações 
séricas ≥ 20 μg/mL. 
 Gatos: 
o Doses recomendadas: 4 mg/Kg/ 8- 12 h, v.o.; ou 0,1 mg/Kg, i.v.; 
preparações de liberação lenta: 25 mg/Kg/24 h. 
o Efeitos adversos (salivação, vômitos, convulsões) ocorrem em 
concentrações séricas > 50 mg/mL. 
 Bovinos: teofilina apresenta baixo efeito boncodilatador