METABOLISMO DO CÁLCIO

Prévia do material em texto

METABOLISMO DO CALCIO & FOSFATO
Importância do Cálcio
O cálcio é o responsável pela exocitose, imprescindível para a contração muscular, ele modifica a excitabilidade celular (hipocalcemia: mais excitável, hipercalcemia: menos excitável, por mexer com a ação do canal de sódio voltagem dependente – quanto mais cálcio menos a ação do canal de sódio voltagem dependente). Isso mexe com todos os neurônios no corpo. 
A paratireoide é a glândula responsável pela produção de calcitonina e paratormônio. Nós temos 4 paratireoides localizadas na superfície posterior da tireoide. Apenas uma das glândulas é capaz de produzir o paratormônio total do seu corpo. A função principal da paratireoide é regular a concentração total de cálcio e fosfato (responsável pela mineralização e desmineralização do osso, por exemplo). 
No corpo temos pouca regulação do fosfato. Apenas um hormônio é responsável por regular a excreção de fosfato do nosso corpo: paratormônio. A calcitonina e o paratormônio são inversos.
Além desses dois hormônios a vitamina D também regula o cálcio e fosfato, que se comporta como um hormônio esteroide (hormônio derivado de um lipídeo, tendo capacidade de ultrapassar a membrana, tendo sinalização intracelular - nuclear).
Cálcio e fosfato no Corpo
O cálcio biologicamente ativo é o cálcio livre, ou seja, é ele que exerce o poder sensor de cálcio do corpo. Esse cálcio livre é percebido pelos receptores (sensíveis a cálcio). Esse receptor transmembrana é mais ativado conforme aumenta a quantidade de cálcio livre. A quantidade homeostática de cálcio no nosso corpo é de 9,0 a 11mg por 100ml de sangue.
Qualquer aumento dessa quantidade é sentido pelos receptores na tireoide (nas células parafoliculares) e aumenta a produção de calcitonina (que promove mineralização do osso, formação de fosfato de cálcio, fixando o cálcio no osso), reduzindo a quantidade de cálcio no sangue.
Uma hipocalcemia também é sentida pelos receptores. A diminuição da ação desses receptores estimula a paratireoide a liberar PTH, aumentando a atividade osteoclastica (linhagem monócito-macrofago) aumentando a solubilidade de cálcio fosfato pela desmineralização ossea.
O fosfato também esta predominantemente armazenado nos ossos em forma de complexos com o cálcio. Alem disso, os tecidos moles contem 10x mais fosfato do que cálcio, dessa forma, um dano tecidal extenso (lesão por esmagamento) pode causar hiperfosfatemia, e como consequência, o pi em grandes quantidades no sangue forma complexos com cálcio, diminuindo sua quantidade livre. Alem disso fosfato é muito importante por ser fonte de energia sob a forma de ATP para as células. 
Cinética do cálcio no corpo
PTH ↑CA2+ NO SANGUE reabsorve\ absorve (voltar p sangue)
CALCITONINA ↓CA2+ NO SANGUE filtrar\secretar (eliminar)
Para além da cinética óssea do cálcio, pode-se controlar a concentração de cálcio sanguínea a partir do cálcio ingerido na alimentação. O controle do cálcio é feito através do Intestino e Rim principalmente. No intestino pode haver aumento da absorção ou excreção fecal de cálcio. E o rim segue a mesma logica. O PTH tem pouquíssima ação no intestino, sendo a VIT D(reabsorção intestinal) o principal agente nesse órgão. O PTH age mais nos ossos e nos rins, promovendo reabsorção de cálcio (sai do osso e do rim de volta para o sangue). A ação do PTH no rim é importante porque, como ele promove a desmineralização sua intenção é aumentar o calcio, porem o cálcio que estava no osso vai para a circulação e pode acabar sendo filtrado nos rins e consequentemente excretado na urina, o que não adiantaria nada. Ao agir no rim o PTH impede que isso aconteça. 
Cálcio ligado à proteínas plasmáticas (40%)
 A albumina é a principal ligadora de cálcio, além de estar envolvida com transporte de hormônios. Esse cálcio ligado, ou o cálcio que circula em complexos, não são ativos. A albumina tem sítios de ligação para cálcio e hidrogênio que competem por esses sítios. Quem tiver em maior concentração vai deslocar o outro. Em hipercalcemia o Ca se liga mais a albumina liberando mais hidrogênio deixando o meio (sangue) um pouco mais acido. A acidose aumenta a quantidade de cálcio livre. Cálcio diminui a ação dos canais de sódio voltagem dependente, levando a uma menor resposta neural, lentificação de movimentos voluntários, maior dificuldade de gerar pot. de ação. A albumina reage mais à acidose e alcalose, porque a hiper ou hipo calcemia tem que ser mais acentuada. 
 
 
ACIDOSE metabólica mais cálcio LIVRE 
ALCALOSE mais complexo de cálcio–ptn 
ACIDOSE METABOLICA
Quando há um diminuição do pH, há aumento na constante de dissociação do cálcio (o cálcio se dissocia mais) liberando mais cálcio para o meio. 
A síntese do Hormônio polipeptídeo PTH
O polipeptídeo é formado a partir de um peptídeo gigante (pré-pró-hormônio, sem atividade metabólica) que vai sendo clivado até formar um hormônio menor (pró-hormônio), que ai sim, tem atividade metabólica. Alguns pró-hormônios tem atividades metabólicas e outros ainda não. A pró-insulina, por exemplo, tem ação semelhante ao IGF1 (fator de crescimento) e a insulina sobre a regulação de glicose. 
Pré-pró-PTH vai ao RER pró-PTH vai ao golgi PTH que é liberada com a baixa de cálcio. 
Vantagem biológica: mantem o hormônio inativo até que chegue a hora de ser usado\secretado, isso preserva a meia vida do hormônio.
Receptores sensíveis à Cálcio (CaSR)
Estão nas células principais da paratireoide. São formados por duas subunidades (homodímeros) que são sensíveis ao cálcio, mas varia de acordo com a quantidade de cálcio. Essa variação pode inibir a síntese ou secreção. Quando o cálcio se liga ele ativa uma subunidade Gi e uma Gq.
A alta de cálcio Ativa Gi que diminui AmpC e fatores de transcrição, diminuindo a síntese proteica. Ou seja, muito cálcio inibe a produção de hormônio.
A baixa de cálcio Ativa Gq que amenta cálcio intracel, estimula exocitose. (alta de afinidade)
A paratireoide ta sempre produzindo hormônio (a qntd mínima nunca é 0), o que faz ela parar de produzir e secretar é a alta de Cálcio. O paratormônio tem um controle de inibição.
Em uma unidade há a produção e na outra, secreção. Uma há a produção (Gs), com exocitose normal. Já em Gi tem baixa da síntese mas a secreção permanece normal. As escalas de produção e secreção são diferentes. A exocitose está sempre acontecendo, uma vez que a mínima de cálcio nunca é zero. A diminuição da exocitose acontece quando há diminuição da síntese, por consequência. 
HIPERCALCEMIA inibem a produção e reduzem a secreção de PTH
Secreção de PTH (paratormônio) 
A secreção de PTH é feita de forma pulsátil, e o que define essa secreção são os níveis circulantes de cálcio. As células principais da paratireoide são as produtoras e secretoras desse hormônio polipeptídeo. 
Características: Pulsátil, aumenta de noite, diminui com o envelhecimento, tem um set point. ponto de ajuste (ativação ou não de gi, que para a produção de pth)
Fatores que inibem a transcrição: hipercalcemia (⤊ [ca+]) e vitamina D
Fatores que estimulam a transcrição: Hipocalcemia (⤋ [ca+]), aumento de AMPc, fosfato indireto (regulando as formas livres de cálcio) e direto (nas cels principais da paratireoide).
Alvos do PTH e mecanismo de ação
Ossos e rins são os alvos principais, sendo o intestino alvo indireto, uma vez que o PTH estimula vitamina D ativa, que vai ao intestino. O PTH age sob seu receptor (Gs) e tem como segundo mensageiro o AMPc. 
Rim – Cálcio 
No túbulo proximal renal a ação do PTH é relacionada a vitamina D, estimulando um mecanismo que aumenta a atividade da 1-αhidroxilase que é responsável por converter a 25-hidroxivitaminaD em 1,25-dihidroxvitamina D. Ou seja, as cels do túbulo proximal que aumentam a quantidade de vitamina D ativa que age no intestino. 
No túbulo distal ou alça de hanle é onde o PTH reabsorve cálcio de fato (lumens do rim sangue), aumentando a atividade das fosfoquinases que aumentam a síntese proteicade canais de cálcio na membrana luminal, que vai para dentro da célula passivamente, e para o sangue ativame nte num segundo momento, pela ATPase de cálcio e trocador sódio cálcio (PTH aumenta a atividade das bombas e não o numero de bombas e atpase). 
Rim - fosfato
Na regulação do fosfato inorgânico o PTH age no túbulo proximal inibe o transportador sódio fosfato (NPT2a) e inibe a atividade do trocador fosfato ânion, diminuindo a reabsorção de fosfato, que permite a excreção do fosfato. Isso impede que o fosfato seja reabsorvido junto com o cálcio que levaria a formação de fosfato de cálcio. Aumenta a excreção de fosfato. (a vitamina D e a calcitonina aumentam o nível de fosfato em contraposição com PTH)
Intestino (indireta)
Quando o pth age estimulando a 1-αhidroxilase no túbulo proximal no rim. E a vitamina D ativa vai agir no intestino, porque não tem receptores para PTH no intestino. 
Osso
O PTH age diretamente no OsteoBLASTO (que é uma célula óssea jovem – blasto significa jovem) e está linhagem celular estimula uma outra linhagem (de monócitos-macrófagos do sangue) – osteoclasto- que promove o efeito final de desmineralização óssea. O PTH liga-se no osteoblasto sinalizando o aumento de produção de M-CSF (fator estimulante de colônia de macrófago) pelo mesmo. Esse M-CSF vai se ligar no seu receptor que está no monócito do sangue, induzindo sua diferenciação para pré-osteoclasto. Depois há estimulo de liberação de RANK-L nos blastos que se ligam no RANK do pré-osteoclasto. 
Red dos níveis de cálcio sentidas pelas cels principais da paratireoide receptores Gq paratormônio vai ao sangue órgãos alvos (osso, rim) rim: ativação da vit D e excreção de fosfato (proximal) \ reabsorção de cálcio (distal) ativação de vit D age no intestino (indireto) osteoblastos induzem a transformação de monócito em osteoclasto ( MCSF – RANK-L ) 
Vitamina D
A vitamina estimula a síntese de canais de cálcio no intestino, assim como o PTH no rim. A célula intestinal é longa, então a vitamina D estimula síntese de calbindina que se liga ao cálcio e transporta-a para o outro lado. Reduz a quantidade de cálcio livre no interior da cel intestinal, permitindo que, por gradiente de concentração, o cálcio continue entrando na célula intestinal. A vitamina D traz os dois, tanto cálcio quanto fosfato. 
Regulação +
- Baixa de Vitamina D
- Hipocalcemia (gera aumento do PTH que aumenta 1 alfa nas cels do túbulo proximal que ativa vitaminaD) 
- HiperPARAtireoidismo (aumento da produção e secreção de PTH)
- HipoFosfatemia (aumenta vitamina D)
Acabam por ativar a 1 afla hidroxilase
Ações da Vitamina D
Além de absorver cálcio e fosfato (aumenta canal de cálcio, aumenta calbindina, aumenta atividade das bombas e trocadores) no intestino, ela age diretamente nos núcleos da cel principais da paratireoide, que inibe o gene do PTH e sua síntese, aumenta a quantidade de CaSR na membrana (aumentando a sensibilidade de cálcio – quanto mais receptores, mais o PTH vai ser inibido porque vai perceber mais cálcio no sangue que antes passava batido).
O receptor da vitamina D é nuclear, formando homodimeros dentro da célula, e ela mais receptores vai agir diretamente nos genes de transcrição.
Atividade: Aumento da quantidade de osteoblastos, por aumentar a osteocalcina e diminuir o colágeno, diferenciação de macrófagos em osteoclastos, absorção intestinal de cálcio, fosfato e magnésio, reduz a síntese de PTH.
No osso a vitamina D estimula receptores de PTH nos osteoblasto, estimula maturação de osteoclasto, diminui a síntese de colágeno, e estimula mineralização da osteóide.
Isso depende das CONCENTRAÇÕES da VITAMINA D normais ou baixos (preferencia a desmineralização óssea), hipervitaminose (formação óssea, que é ajudada devido aos níveis altos de cálcio e fosfato no sangue que se juntam na forma de cristais que se acumulam em tecidos moles).
Calcitonina
Receptor no osteoclasto, diminui osteoclasto, diminui rank da membrana de osteoclasto, inibe reabsorção óssea, diminui cálcio do LEC, estimula osteoprotegerina (formação óssea - osteoblasto). Muito mais produzida no período embrionário.