Benzodiazepínicos e hipnóticos

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Hipnóticos 
Karina Eloes Zenari
Maria Irene Araújo Leal
HIPNÓTICOS
Hipnótico são drogas psicoativas que tem como função primária induzir, sustentar ou prolongar o sono.
Sedativos são usados para acalmar ou controlar a ansiedade.
Como ambos os efeitos se sobrepõe, essas drogas podem ser agrupadas como drogas sedativas-hipnóticas. 
O principal uso do hipnóticos é nos transtornos do sono
São classificados como Benzodiazepínicos ou Não-Benzodiazepínicos.
Tipo: Barbitúricos, Benzodiazepínicos, Eszopiclona, Zolpidem, Zaleplon, Ramelteona, Zopiclona.
HIPNÓTICOS
BENZODIAZEPÍNICOS
HIPNÓTICOS NÃO-BENZODIAZEPÍNICOS
Benzodiazepínicos
 
Neurotransmissores
Existem pelo menos 5 tipos de receptores dos BZD: ação ansiolítica e hipnótico-sedativa mediadas pelo subtipo 1
GABA A: esses receptores parecem ser responsáveis por modulação de atividades como os efeitos ansiolíticos, hipnóticos-sedativos e relaxantes musculares dos BZD. São alostericamente modulados por um conjunto de receptores vizinhos, dentre esses, os receptores de BZD. 
Os BZD são moduladores alostéricos positivos da neurotransmissão inibitória rápida pelo GABA sobre os receptores de GABA A.
Alostérico: termo usado para descrever a situação em que a função da proteína em um sítio é afetada pela ligação de uma molécula regulatória em outro sítio.
Neurotransmissores
Os receptores de GABA A estão dispostos ao redor de um canal de cloro. Após a ocupação do sítio receptor pelas moléculas GABA, as colunas de receptores de GABA A interagem com o canal de cloro para abri-lo
O aumento resultante da condutância de cloro para dentro do neurônio ocorre rapidamente e tem caráter inibitório
Próximo ao receptor do GABA existem os locais de ligação dos receptores BZD que afetam a condutância do cloro através do canal. Porém, não atua modulando diretamente o canal de cloro, mas sim modulando alostericamente o sítio de ligação do receptor GABA A que, por sua vez, modula o canal de cloro
Neurotransmissores
Quando o BZD se liga ao seu próprio receptor, nada acontece se o GABA não estiver ligado ao seu próprio receptor
Por outro lado, quando o GABA se acopla ao seu receptor GABA A, a ligação simultânea do BZD provoca grande amplificação da capacidade do GABA de aumentar a condutância de cloro através do canal
Psicofarmacologia - Bases Neurocientíficas e Aplicações Práticas - 3ª Ed. 2010 - Stahl 
Intoxicação
Clínica da Intoxicação Aguda
Sedação, sonolência, fala arrastada, diplopia, disartria, ataxia e confusão mental
Depressão respiratória e cardiovascular só ocorrem em situações especiais como injeção IV muito rápida
Geralmente a evolução é benigna, mas existem relatos de intensa depressão respiratória e coma e inclusive de óbitos após o uso de benzodiazepínicos de ação muito curta, especialmente quando administrados por via intravenosa
Morte por overdose isolada é rara, geralmente envolve associação com outros depressores do SNC: associação com barbitúrico é a mais severa pois têm efeito aditivo e pacientes devem ser informados do risco da ingestão de álcool
Intoxicação
Medidas iniciais
Assistência respiratória, manter vias aéreas, oxigênio se necessário. Monitorar respiração, pressão arterial e sinais vitais
Descontaminação em caso de ingestão
Para BZD de ação muito curta, nunca induzir vômitos, o início de depressão e coma podem ser rápidos. Para BZD de ação longa, induzir vômitos somente em poucos minutos da ingestão, pois tem início de ação em cerca de 30 minutos
Paciente consciente: carvão ativado VO e catárticos
Paciente inconsciente: lavagem gástrica com intubação prévia para prevenir aspiração.
Intoxicação
Administrar antídoto: Flumazenil
Reverte sedação dos BZD, há melhora parcial dos efeitos respiratórios
Antagonista competitivo, com alta afinidade pelo receptor GABA, sendo que não antagoniza os efeitos de outros sedativos-hipóticos, do etanol, opióides ou anestésicos gerais sobre o SNC
Suporte
Abstinência: doses decrescentes de BZD de ação curta
Manter equilíbrio hidroeletrolítico
Hipotensão: administrar fluidos endovenosos, vasopressores se necessário
Medidas sintomáticas e de manutenção.
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Síndrome de abstinência
Os benzodiazepínicos têm potencial de abuso: 50% dos pacientes que usam benzodiazepínicos por mais de 12 meses evoluem com síndrome de abstinência
Os sintomas começam progressivamente dentro de 2 a 3 dias após a parada de BZD de meia-vida curta e de 5 a 10 dias após a parada de BZD de meia-vida longa, podendo ocorrer também após diminuição da dose
Abstinência refere-se à emergência de novos sintomas seguintes à descontinuação ou redução dos benzodiazepínicos
Deve ser diferenciada dos sintomas de rebote, que se caracterizam pelo retorno dos sintomas originais para os quais os BZD foram prescritos, numa intensidade significativamente maior
 
 
Tratamento da dependência
O quadro típico de dependência química – tolerância, escalonamento de doses e comportamento de busca pronunciado – não ocorre na maioria dos usuários, por isso não é recomendado esperar um quadro típico para indicar tratamento
É importante salientar que mesmo doses terapêuticas podem levar à dependência.
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Tratamento da dependência
A retirada dos benzodiazepinicos
A melhor técnica é a retirada gradual da medicação, sendo recomendada mesmo para pacientes que usam doses terapêuticas
Técnica é facilmente exeqüível e de baixo custo.
Alguns médicos preferem reduzir um quarto da dose por semana, enquanto outros negociam com o paciente um prazo. Este gira em torno de 6 a 8 semanas
Os 50% iniciais da retirada são mais fáceis de serem concluídos nas primeiras 2 semanas, ao passo que o restante da medicação pode pedir um tempo maior para a retirada satisfatória.
Substituição por benzodiazepinicos de meia vida longa
Pacientes que não conseguem concluir o plano de redução gradual podem se beneficiar da troca para um agente de meia-vida mais longa, como o diazepam ou clonazepam
O diazepam mostrou ser a droga de escolha para tratar pacientes com dependência
Rapidamente absorvido e tem um metabólito de longa duração – o desmetildiazepam – o que o torna a droga ideal para o esquema de redução gradual, pois apresenta uma redução mais suave nos níveis sangüíneos.
Tratamento da dependência
Medidas não farmacológicas 
Aumentam a capacidade de lidar com a SAB e manter-se sem os benzodiazepínicos
O melhor local para tratamento é o ambulatorial, pois leva o maior engajamento do paciente
Suporte psicológico deve ser oferecido e mantido tanto durante quanto após a redução da dose
Informações sobre os BZD, reasseguramento e promoção de medidas não farmacológicas para lidar com a ansiedade
Manutenção sem benzodiazepínicos
Oferecer apoio psicossocial, treinamento de habilidades para vencer a ansiedade, psicoterapia formal e psicofarmacoterapia de estados depressivos subjacentes
Ajudar a distinguir entre os sintomas de ansiedade e abstinência e oferecer suporte por longo prazo
Outros hipnóticos 
Não-Benzodiazepínicos
 
Mecanismo de Ação
A ligação do GABA e de seus agonistas ao receptor GABA-A produz uma modificação
estrutural com abertura dos canais de cloro aumentando o influxo celular deste íon gerando uma inibição sináptica rápida e hiperpolarização de membrana celular.
Existem dois tipos de sub-receptores que fazem parte do complexo GABA-A, o subreceptor:
 ômega tipo 1: Relacionado com efeitos hipnóticos e cognitivos 
 ômega tipo 2: Relacionado com cognição, psicomotricidade, efeitos ansiolíticos, limiar convulsivo, depressão respiratória, relaxamento muscular e potencializarão dos efeitos do etanol.
Mecanismo de Ação
Drogas agonistas GABA-A ômega 1 e 2 exercem efeitos farmacológicos ansiolíticos, antiepilépticos, relaxante muscular e hipnóticos.
 Agonistas seletivos GABA-A ômega 1 exerceriam um efeito hipnóticoseletivo e efeitos cognitivos negativos.
O desenvolvimento de agonistas específicos destas subunidades poderia resultar em compostos com efeitos farmacológicos hipnótico dissociados de efeitos indesejáveis, minimizando o potencial de tolerância, abuso, dependência e abstinência
Alguns agentes hipnóticos Não-Benzodiazepínicos atuam preferencialmente sob o subreceptor GABA ômega-1 e apresentam eficácia hipnótica similar aos benzodiazepínicos com menor potencial de efeitos colaterais
Zolpidem
Atua em um subsetor da família de receptores benzodiazepínicos (agonista GABA –A ômega 1)
Não apresenta propriedades anticonvulsivantes ou músculo-relaxantes.
Apresenta poucos efeitos de abstinência, provoca insônia de rebote mínima, e pouca ou nenhuma tolerância com o seu uso prolongado. 
Rapidamente absorvido pelo TGI, tem rápido início de ação, meia-vida de eliminação curta (2-3 horas) e efeito hipnótico de cerca de 5 horas.
Efeitos adversos: pesadelos, agitação, cefaleia, distúrbios gastrointestinais, tonturas e sonolência diurna. 
Não altera os vários estágios do sono e isso pode ser devido à sua relativa seletividade pelo receptor BZ1.
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Zelaplona
Muito similar ao Zolpidem na sua ação hipnótica, mas causa menos efeitos residuais em funções cognitivas e psicomotoras.
Rápida eliminação, com meia-vida de carca de uma hora.
Não produz tolerância ou dependência
Não há sintomas clínicos de síndrome de abstinência e de insônia rebote na sua retirada
Não produz efeito residual em testes de memória e psicomotores após quatro horas depois da ingesta.
Eszopiclona
Agonista atuando na sub-unidade omega-1 e omega-2 do receptor GABA-A. 
Produz os dois aspectos da eficácia hipnótica (indução e manutenção do sono), importante para a insônia crônica.
Não comercializado no Brasil
Ramelteona
Agonista seletivo dos subtipos de receptores de melatonina MT1 e MT2.
A estimulação dos receptores MT1 e MT2 pela melatonina no Núcleo supraquiasmático induz e promove o sono, parece manter o ritmo circadiano que regula o sono-vigília normal.
Indicado nos casos que a queixa primária é a demora em pegar no sono (aumento do tempo de latência para dormir).
Potencial de abuso mínimo, não há evidências de dependência ou abstinência, por isso pode ser administrada por longos períodos.
Efeitos adversos: tonturas, fadiga e sonolência. 
Zopiclona
Agonista não seletivo do receptor
ômega 1 e ômega 2
Redução do número e a duração dos despertares, latência aumenta o tempo total de sono.
Os efeitos indesejáveis são sonolência, fadiga, irritabilidade cefaléia e amnésia.
Pode causar tolerância e dependência
Barbitúricos
Potencializam a ação do GABA na entrada de cloreto no neurônio, prolongando o tempo de abertura do canal de cloreto. Além de poderem bloquear os receptores excitatórios glutamato. 
Exemplos: fenobarbital, pentobarbital, secobarbital, amobarbital.
Foram, no passado, a base do tratamento usado para sedar o paciente ou para induzir e manter o sono. Substituídos pelos Benzodiazepínicos
Induzem tolerância, dependência física e estão associados a sintomas de abstinência muito graves, além de causar coma em doses tóxicas. 
Certos barbitúricos como os de ação muito curta (ex. tiopental), continuam em uso para induzir anestesia.
Barbitúricos
Efeitos adversos: Sonolência, dificuldade de concentração e preguiça mental e física (efeitos potencializados com o uso de álcool).
Ressaca farmacológica: doses hipnóticas produzem sensação de cansaço prolongado até bem depois de o paciente acordar. 
Dependência física: a retirada abrupta pode causar tremores, ansiedade, fraqueza, intranquilidade, náuseas e êmese, convulsões, delírio, parada cardíaca. 
Intoxicação: A intoxicação por barbitúricos foi a causa de morte que ocorre devido à dosagem excessiva (overdose) de fármacos durante várias décadas. Intensa depressão respiratória associada a depressão cardiovascular central.
Tratamento da Intoxicação: assistência respiratória e lavagem gástrica (fármaco recém-ingerido), não existe antagonista específico para os barbitúricos. 
Obrigado!
 
Referências
AZEVENDO A.P; ALOÉ F.; HASAN R. Hipnóticos. Revista de Neurociências, São- Paulo, v.12, n.4, 2004.
Livro: Farmacologia Ilustrada
Livro: Psicofarmacologia, Sthephan M. Stahl.
Livro: farmacologia, Rang & Dale