Psicoestimulantes: Mecanismos e Uso

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<p>3PSICOFARMACOLOGIA</p><p>1. INTRODUÇÃO</p><p>Os psicofármacos distinguem-se dos</p><p>outros fármacos por atuarem obriga-</p><p>toriamente no Sistema Nervoso Cen-</p><p>tral (SNC). Isso implica a necessidade</p><p>de que eles e/ou os seus metabólitos</p><p>atravessem a barreira hematoencefá-</p><p>lica (BHE). Os princípios básicos que</p><p>determinam os demais processos, ou</p><p>seja, absorção, distribuição, biotrans-</p><p>formação e excreção são essencial-</p><p>mente os mesmos dos demais fárma-</p><p>cos. A psicofarmacologia é a ciência</p><p>que se ocupa do estudo dos efeitos</p><p>de tais fármacos no afeto, cognição e</p><p>comportamento.</p><p>Os psicofármacos são classificados</p><p>de acordo com seus mecanismos de</p><p>ação em: ansiolíticos e sedativos-hip-</p><p>nóticos; antipsicóticos/neurolépticos;</p><p>antidepressivos; psicoestimulantes; e</p><p>estabilizadores de humor.</p><p>2. PSICOESTIMULANTES</p><p>Fármacos estimulantes aumentam</p><p>motivação, humor, energia e estado</p><p>de alerta. Eles também são chamados</p><p>de simpatomiméticos, porque imitam</p><p>os efeitos fisiológicos do neurotrans-</p><p>missor epinefrina. Várias classes quí-</p><p>micas estão incluídas neste grupo.</p><p>Atualmente, esses fármacos são usa-</p><p>dos com maior frequência para tra-</p><p>tar sintomas de má concentração e</p><p>hiperatividade em crianças e adultos</p><p>com transtorno de déficit de atenção/</p><p>hiperatividade (TDAH). Os simpato-</p><p>miméticos também são aprovados</p><p>para aumento do estado de vigília em</p><p>casos de narcolepsia.</p><p>As anfetaminas foram os primeiros</p><p>estimulantes a serem sintetizados.</p><p>Seu uso clínico não era disseminado</p><p>até os anos de 1930, quando foram</p><p>comercializadas como inaladores de</p><p>benzedrina para alívio da conges-</p><p>tão nasal. Quando seus efeitos psi-</p><p>coestimulantes foram percebidos,</p><p>passaram a ser usadas para tratar a</p><p>sonolência associada a narcolepsia.</p><p>Elas foram classificadas como subs-</p><p>tâncias controladas em razão de seu</p><p>início rápido, seus efeitos comporta-</p><p>mentais imediatos e da propensão</p><p>ao desenvolvimento de tolerância, o</p><p>que aumenta o risco de abuso e de-</p><p>pendência em indivíduos vulneráveis.</p><p>Sua fabricação, distribuição e uso são</p><p>regulados por agências estaduais e</p><p>federais.</p><p>Os simpatomiméticos são amplamen-</p><p>te usados em pessoas com TDAH</p><p>e narcolepsia porque nenhum ou-</p><p>tro agente de igual eficácia está dis-</p><p>ponível. Sua efetividade também foi</p><p>comprovada no tratamento de alguns</p><p>transtornos cognitivos que resultam</p><p>em depressão secundária ou apatia</p><p>profunda, e também para a potencia-</p><p>lização de medicamentos antidepres-</p><p>sivos em casos específicos resisten-</p><p>tes ao tratamento.</p><p>4PSICOFARMACOLOGIA</p><p>Indicações Terapêuticas</p><p>Transtorno de Déficit de Atenção/</p><p>Hiperatividade (TDAH)</p><p>Fisiopatologia</p><p>Em geral, os pacientes portadores de</p><p>TDAH são incapazes de ativar ade-</p><p>quadamente as áreas do córtex pré-</p><p>-frontal em resposta a tarefas cogni-</p><p>tivas de atenção e função executiva.</p><p>Alguns estudos sugerem que esta</p><p>dificuldade resulte da desregulação</p><p>da dopamina (DA) e da noradrenalina</p><p>(NA), o que impede a “sintonização”</p><p>normal dos neurônios piramidais no</p><p>córtex pré-frontal, causando proces-</p><p>samento ineficiente de informações</p><p>nos circuitos pré-frontais e, conse-</p><p>quentemente, os sintomas do TDAH.</p><p>Nas sinapses NA e DA do córtex</p><p>pré-frontal, a sinalização deficien-</p><p>te dessas vias apresenta-se como</p><p>diminuição da neurotransmissão e,</p><p>consequentemente, redução da es-</p><p>timulação dos receptores pós-sináp-</p><p>ticos. Os agentes capazes de indu-</p><p>zir aumento da liberação destes dois</p><p>neurotransmissores, ou aumento da</p><p>descarga tônica destes neurônios po-</p><p>dem ser benéficos para os pacientes</p><p>portadores de TDAH, visto que fa-</p><p>zem com que a atividade pré-frontal</p><p>retorne a níveis ideais.</p><p>Tratamento</p><p>Os psicoestimulantes são as subs-</p><p>tâncias de primeira escolha em todas</p><p>as diretrizes publicadas para o trata-</p><p>mento do TDAH, em qualquer faixa</p><p>etária. Atualmente, estão disponíveis</p><p>no Brasil o metilfenidato (Ritalina)</p><p>de curta, média e longa ação, a lis-</p><p>dexanfetamina (Venvanse) de longa</p><p>ação e o modafinil. Estes melhoram</p><p>os sintomas fundamentais de hipe-</p><p>ratividade, impulsividade e desaten-</p><p>ção do TDAH, e permitem aprimorar</p><p>as interações sociais. O sucesso do</p><p>tratamento a longo prazo com sim-</p><p>patomiméticos, os quais são efica-</p><p>zes para a maioria dos sintomas de</p><p>TDAH presentes desde a infância até</p><p>a idade adulta, oferece apoio a teoria</p><p>de desequilíbrio neuroquímico deter-</p><p>minado geneticamente, que exige o</p><p>manejo farmacológico vitalício. A ad-</p><p>ministração oral de doses clinicamen-</p><p>te aprovadas do estimulante metilfe-</p><p>nidato bloqueia os transportadores</p><p>de NA e de DA.</p><p>O metilfenidato é o agente inicial de</p><p>uso mais comum, em uma dosagem</p><p>de 5 a 10 mg a cada 3 a 4 horas. As</p><p>dosagens podem ser aumentadas até</p><p>um máximo de 20 mg, quatro vezes</p><p>ao dia, ou 1 mg/kg por dia.</p><p>Os psicoestimulantes estão contrain-</p><p>dicados em casos de hipertensão</p><p>e psicose. Existe potencial risco de</p><p>abuso, que deve ser cuidadosamen-</p><p>te avaliado. Estes medicamentos exi-</p><p>gem cuidados na presença de doen-</p><p>ças cardiovasculares (DCV), embora</p><p>sejam, de modo geral, seguros em in-</p><p>divíduos saudáveis. Podem aumentar</p><p>5PSICOFARMACOLOGIA</p><p>levemente a pressão arterial (PA) e a</p><p>frequência cardíaca (FC) em adultos,</p><p>sendo recomendada a mensuração</p><p>da linha basal e também a cada 3</p><p>meses. Crianças e adolescentes de-</p><p>vem ser avaliados quanto a presença</p><p>de história de doença cardíaca, sínco-</p><p>pe durante exercícios e morte súbita</p><p>de familiares antes dos 40 anos. Os</p><p>estimulantes podem reduzir o cres-</p><p>cimento de forma dose-dependen-</p><p>te em cerca de 1 a 2 cm/ano, sendo</p><p>este efeito reversível após a retirada</p><p>do medicamento. O manejo inclui uso</p><p>após as refeições, dieta hipercalórica</p><p>e reforço da última refeição do dia.</p><p>Existem ainda classes de medica-</p><p>mento não psicoestimulantes que</p><p>podem atuar no controle dos sinto-</p><p>mas de TDAH, sendo utilizados como</p><p>segunda escolha, são eles:</p><p>• Atomoxetina: é um potente inibi-</p><p>dor seletivo da receptação da no-</p><p>radrenalina (ISRN) comercializado</p><p>por importação no Brasil, sendo</p><p>eficaz no tratamento do TDAH em</p><p>menores de 18 anos. Entretanto,</p><p>ela é um pouco menos eficaz que</p><p>os estimulantes e apresenta efei-</p><p>tos colaterais próprios, como um</p><p>possível e raro aumento no risco de</p><p>tentativas de suicídio. Em adultos,</p><p>também é eficaz, mas apresenta</p><p>efeito muito inferior ao dos esti-</p><p>mulantes. A atomoxetina mante-</p><p>ve os benefícios comportamentais</p><p>mesmo após 2 a 3 anos de uso em</p><p>crianças, adolescentes e adultos.</p><p>• Antidepressivos: os antidepressi-</p><p>vos tricíclicos (ADTs), principalmen-</p><p>te a imipramina, a nortriptilina e a</p><p>desipramina, são eficazes no TDAH</p><p>em menores de 18 anos, embora</p><p>não sejam medicações de primei-</p><p>ra linha. A nortriptilina permanece</p><p>como boa opção neste grupo em</p><p>razão do perfil de efeitos colaterais,</p><p>da disponibilidade e do custo, po-</p><p>dendo ser utilizada em doses entre</p><p>0,4 e 4,5 mg/kg/dia (média de 1,7</p><p>mg/kg/dia). Os tricíclicos também</p><p>necessitam de avaliação cardíaca</p><p>criteriosa antes de seu uso. Re-</p><p>comenda-se realizar ECG basal e</p><p>após a obtenção de uma dose es-</p><p>tável da medicação. Imipramina ou</p><p>nortriptilina podem ser adicionadas</p><p>ao metilfenidato em casos de enu-</p><p>rese. A bupropiona (3-6 mg/kg/</p><p>dia) também demonstrou eficácia</p><p>superior ao placebo, mas inferior</p><p>aos estimulantes. Em adultos, os</p><p>antidepressivos são uma alternati-</p><p>va aos estimulantes. Há casos em</p><p>que os estimulantes são ineficazes</p><p>ou apresentam efeitos colaterais</p><p>intoleráveis, e em que a presença</p><p>de comorbidades, como tabagis-</p><p>mo, indica seu uso. Os antidepres-</p><p>sivos têm efeito semelhante ao da</p><p>atomoxetina. Os mais estudados</p><p>foram a bupropiona e a desiprami-</p><p>na. Não há evidências de eficácia</p><p>de inibidores seletivos da recepta-</p><p>ção da serotonina (ISRSs) para tra-</p><p>tar os sintomas básicos do TDAH</p><p>6PSICOFARMACOLOGIA</p><p>em crianças, adolescentes ou adul-</p><p>tos, embora eles possam ser úteis</p><p>no tratamento das comorbidades</p><p>que frequentemente se associam</p><p>ao transtorno. A venlafaxina foi efi-</p><p>caz (entre 50-75 mg) em menores</p><p>de 18 anos, mas não em adultos</p><p>com TDAH.</p><p>SAIBA MAIS!</p><p>Diferentemente dos psicoestimulantes que possuem efeitos terapêuticos imediatos,</p><p>os an-</p><p>tidepressivos podem demorar até 5 semanas para apresentar resposta terapêutica. Por isso,</p><p>é necessário que se discuta claramente com o paciente sobre o tempo necessário para efeito</p><p>dessas medicações.</p><p>• Modafinil: é um estimulante não-</p><p>-anfetamínico, agente utilizado em</p><p>narcolepsia de ação central, que é</p><p>estrutural e farmacologicamente</p><p>distinto dos estimulantes. É eficaz</p><p>em crianças e adolescentes com</p><p>TDAH em doses de 100 a 400 mg</p><p>por dia, com efeito menor que o</p><p>do metilfenidato nesta faixa etária.</p><p>Entretanto, não foi aprovado até o</p><p>momento para uso em TDAH pela</p><p>Food and Drug Administration</p><p>(FDA), em parte devido a preocu-</p><p>pações com o risco da síndrome de</p><p>Stevens-Johnson. Essa substância</p><p>pode ser utilizada, mas em geral</p><p>não como primeira escolha.</p><p>• Clonidina: apresenta resposta</p><p>moderada em crianças e adoles-</p><p>centes apenas com TDAH ou com</p><p>o transtorno associado a transtor-</p><p>no de conduta, tiques ou retardo</p><p>do desenvolvimento, podendo, in-</p><p>clusive, ser adicionada aos estimu-</p><p>lantes. Crianças com transtorno de</p><p>Tourette e TDAH e que não tole-</p><p>raram o metilfenidato podem apre-</p><p>sentar melhora com a clonidina.</p><p>Entretanto, a clonidina não parece</p><p>se mostrar tão eficaz nos sintomas</p><p>de desatenção.</p><p>• Guanfacina: disponível por impor-</p><p>tação, é um agonista mais seleti-</p><p>vo que a clonidina, que atua nos</p><p>receptores α2-adrenérgicos que</p><p>predominam no córtex pré-fron-</p><p>tal. Sua eficácia em dose única</p><p>com preparo de longa ação foi de-</p><p>monstrada em todos os sintomas</p><p>do TDAH por até 24 meses de uso</p><p>em crianças, adolescentes e adul-</p><p>tos, isoladamente ou em associa-</p><p>ção com estimulantes.</p><p>Narcolepsia e Hipersonolência</p><p>Definição</p><p>Narcolepsia consiste em ataques</p><p>de sono repentinos, perda repen-</p><p>tina do tônus postural (cataplexia),</p><p>perda do controle motor voluntário</p><p>ao dormir (hipnagógico) ou ao des-</p><p>pertar (hipnopômpico) e alucinações</p><p>(paralisia do sono) hipnagógicas ou</p><p>hipnopômpicas.</p><p>7PSICOFARMACOLOGIA</p><p>Tratamento</p><p>Os simpatomiméticos reduzem os</p><p>ataques de sono narcolépticos e me-</p><p>lhoram o estado de vigília em outros</p><p>estados de hipersonolência.</p><p>O modafinil é aprovado como agente</p><p>antissonolência para o tratamento da</p><p>narcolepsia para pessoas que não con-</p><p>seguem se adaptar ao horário de tra-</p><p>balho noturno e para aquelas que não</p><p>dormem bem devido a apneia obstru-</p><p>tiva do sono. Indivíduos com narcolep-</p><p>sia, diferentemente de pacientes com</p><p>TDAH, podem desenvolver tolerância</p><p>aos efeitos terapêuticos dos simpato-</p><p>miméticos. Em comparação indireta</p><p>com fármacos semelhantes a anfeta-</p><p>mina, a modafinila é igualmente eficaz</p><p>para manter o estado de vigília, com</p><p>menor risco de ativação excessiva.</p><p>Precauções e Efeitos Adversos</p><p>dos psicoestimulantes</p><p>Os efeitos adversos mais comuns as-</p><p>sociados a fármacos semelhantes a</p><p>anfetamina são dores estomacais, an-</p><p>siedade, irritabilidade, insônia, taqui-</p><p>cardia, arritmias cardíacas e disforia.</p><p>Os simpatomiméticos causam redu-</p><p>ção do apetite, embora normalmente</p><p>se desenvolva tolerância a este efeito.</p><p>Estes fármacos também podem causar</p><p>aumento na frequência cardíaca e na</p><p>pressão arterial, bem como palpitações.</p><p>No entanto, o efeito adverso mais li-</p><p>mitante dos simpatomiméticos é sua</p><p>associação com a dependência psi-</p><p>cológica e física, porém, em doses</p><p>usadas para o tratamento de TDAH,</p><p>o desenvolvimento de dependência</p><p>psicológica praticamente inexiste.</p><p>EFEITO</p><p>ADVERSO</p><p>MANEJO</p><p>Anorexia, náu-</p><p>sea, "perda de</p><p>peso</p><p>• Administrar estimulante com</p><p>refeições;</p><p>• Usar suplementos com acrésci-</p><p>mo calórico;</p><p>• Desencorajar refeições forçadas.</p><p>Insônia,</p><p>pesadelos</p><p>• Administrar estimulantes no</p><p>início do dia;</p><p>• Mudar para fármacos de ação</p><p>breve;</p><p>• Descontinuar a dosagem pela</p><p>tarde ou noite;</p><p>• Considerar tratamento adjunto</p><p>(ex., anti-histamínicos, clonidina,</p><p>antidepressivos).</p><p>Tontura</p><p>• Monitorar PA;</p><p>• Encorajar a ingestão de líquidos;</p><p>• Trocar para uma fórmula de ação</p><p>prolongada.</p><p>Fenômenos de</p><p>rebote</p><p>• Sobrepor a dosagem de</p><p>estimulantes;</p><p>• Trocar para um preparo de ação</p><p>prolongada ou combinar prepara-</p><p>ções de ação prolongada e breve;</p><p>• Considerar tratamento adjunto</p><p>ou alternativo (p. ex., clonidina,</p><p>antidepressivos).</p><p>Irritabilidade</p><p>• Avaliar o momento dos fenôme-</p><p>nos (durante fase de pico ou de</p><p>abstinência);</p><p>• Avaliar sintomas comórbidos;</p><p>• Reduzir a dose;</p><p>• Considerar tratamento ad-</p><p>junto ou alternativo (ex., lítio,</p><p>antidepressivos).</p><p>Tabela 1. Manejo de efeitos adversos comuns indu-</p><p>zidos por estimulantes. Adaptada de: Compêndio de</p><p>Psiquiatria - Kaplan, 2017.</p><p>8PSICOFARMACOLOGIA</p><p>3. ANTIDEPRESSIVOS</p><p>Os antidepressivos ainda estão entre</p><p>os agentes mais comumente usados</p><p>na medicina.</p><p>Eles são divididos em diversas clas-</p><p>ses, de acordo com seu mecanismo</p><p>de ação, e podem atuar em diversas</p><p>situações e transtornos além da de-</p><p>pressão, tais como: transtorno de</p><p>ansiedade generalizada (TAG), trans-</p><p>torno obsessivo-compulsivo (TOC),</p><p>transtorno do estresse pós-traumá-</p><p>tico (TEPT), transtorno do pânico e</p><p>cessação de tabagismo.</p><p>Até o início da década de 1990, os</p><p>antidepressivos tricíclicos (ADTs) e</p><p>os inibidores da monoaminoxidase</p><p>(IMAOs) foram considerados como</p><p>TDAH</p><p>Não-psicoestimulantes</p><p>Modafinil</p><p>Guanfacina</p><p>Clonidina</p><p>Atomoxetina</p><p>Antidepressivos</p><p>ADTs</p><p>Bupropiona</p><p>Psicoestimulantes</p><p>Metilfenidato</p><p>Lisdexanfetamina</p><p>NARCOLEPSIA</p><p>9PSICOFARMACOLOGIA</p><p>o tratamento padrão da depressão.</p><p>Essas drogas foram descobertas ca-</p><p>sualmente; a imipramina quando se</p><p>buscava a síntese de novos sedati-</p><p>vos e hipnóticos, e os IMAOs quan-</p><p>do houve observação da melhora do</p><p>humor propiciada pela iproniazida no</p><p>tratamento da tuberculose. A partir de</p><p>então, evoluiu-se das descobertas ao</p><p>acaso à síntese calculada de drogas</p><p>mais específicas. Foi este o caso dos</p><p>inibidores seletivos da recaptação de</p><p>serotonina (ISRSs), com a fluoxetina</p><p>sintetizada em 1987; dos inibidores</p><p>da recaptação de serotonina e nora-</p><p>drenalina (IRSNs) e de outras drogas</p><p>mais recentes.</p><p>SE LIGA! Os inibidores seletivos da re-</p><p>captação de serotonina (ISRSs) ainda</p><p>são a classe dominante de antidepres-</p><p>sivos. O uso fácil, a versatilidade e a se-</p><p>gurança favorecem seu emprego tanto</p><p>na prática clínica psiquiátrica quanto na</p><p>medicina em geral.</p><p>Transtorno Depressivo Maior</p><p>Um transtorno depressivo maior</p><p>ocorre sem uma história de um epi-</p><p>sódio maníaco, misto ou hipomanía-</p><p>co. O episódio depressivo maior deve</p><p>durar pelo menos duas semanas, e</p><p>normalmente uma pessoa com esse</p><p>diagnóstico também experimenta</p><p>pelo menos quatro sintomas de uma</p><p>lista que inclui alterações no apetite e</p><p>peso, alterações</p><p>no sono e na atividade, falta de ener-</p><p>gia, sentimento de culpa, problemas</p><p>para pensar e tomar decisões, e pen-</p><p>samentos recorrentes de morte ou</p><p>suicídio.</p><p>Esse transtorno possui diversas etio-</p><p>logias, tais como fatores genéticos,</p><p>biológicos, sociais, econômicos e cul-</p><p>turais. No entanto, a teoria fisiopato-</p><p>lógica mais aceita tem relação com</p><p>a desregulação de neurotransmisso-</p><p>res. Das aminas biogênicas, a nore-</p><p>pinefrina e a serotonina são os dois</p><p>neurotransmissores mais implicados</p><p>na fisiopatologia dos transtornos do</p><p>humor.</p><p>• Norepinefrina: A correlação su-</p><p>gerida por estudos entre o down</p><p>regulation dos receptores beta-a-</p><p>drenérgicos e as respostas clíni-</p><p>cas aos antidepressivos é prova-</p><p>velmente a evidência isolada mais</p><p>convincente, indicando um papel</p><p>direto do sistema noradrenérgico</p><p>na depressão. Outras evidências</p><p>implicaram também os receptores</p><p>alfa2 pré-sinápticos na depressão,</p><p>visto que sua ativação resulta em</p><p>redução da quantidade de nore-</p><p>pinefrina liberada. Estes recepto-</p><p>res também estão localizados nos</p><p>neurônios serotonérgicos e regu-</p><p>lam a quantidade de serotonina</p><p>liberada. A eficácia clínica dos an-</p><p>tidepressivos com efeitos noradre-</p><p>nérgicos, como por exemplo, a ven-</p><p>lafaxina, apoia ainda mais o papel</p><p>da norepinefrina na fisiopatologia</p><p>10PSICOFARMACOLOGIA</p><p>de pelo menos alguns dos sinto-</p><p>mas da depressão.</p><p>• Serotonina: Com o forte efeito</p><p>que os inibidores seletivos da re-</p><p>captação de serotonina (ISRSs),</p><p>por exemplo,</p><p>a fluoxetina, têm tido</p><p>sobre o tratamento da depressão,</p><p>a serotonina se tornou a amina</p><p>biogênica neurotransmissora mais</p><p>comumente associada a depres-</p><p>são. A identificação de múltiplos</p><p>subtipos de receptores serotonér-</p><p>gicos também aumentou a expec-</p><p>tativa da comunidade científica</p><p>sobre o desenvolvimento de tra-</p><p>tamentos ainda mais específicos</p><p>para depressão. Além do fato de</p><p>os ISRSs e outros antidepressivos</p><p>serotonérgicos serem eficazes no</p><p>tratamento da depressão, outros</p><p>dados indicam que a serotonina</p><p>está envolvida na fisiopatologia</p><p>deste transtorno. A depleção da</p><p>serotonina pode precipitar a de-</p><p>pressão, e alguns pacientes com</p><p>impulsos suicidas têm concentra-</p><p>ções baixas de metabólitos da se-</p><p>rotonina no líquido cerebrospinal</p><p>(LCR) e concentrações baixas de</p><p>zonas de captação de serotonina</p><p>nas plaquetas.</p><p>• Dopamina: Embora a norepinefri-</p><p>na e a serotonina sejam as aminas</p><p>biogênicas associadas com maior</p><p>frequência a fisiopatologia da de-</p><p>pressão, há a teoria de que a dopa-</p><p>mina também desempenhe papel</p><p>nesta doença. Dados indicam que</p><p>sua atividade pode estar reduzida</p><p>na depressão e aumentada na ma-</p><p>nia. A descoberta de novos subti-</p><p>pos de receptores de dopamina e</p><p>o aumento no entendimento da re-</p><p>gulação pré e pós-sináptica de sua</p><p>função enriqueceram ainda mais a</p><p>pesquisa sobre a relação entre a do-</p><p>pamina e os transtornos do humor.</p><p>Os medicamentos que reduzem as</p><p>concentrações da dopamina, por</p><p>exemplo, a reserpina, e as doenças</p><p>que também têm este efeito (p. ex.,</p><p>doença de Parkinson) estão asso-</p><p>ciados com sintomas depressivos.</p><p>Em contraste, medicamentos que</p><p>aumentam suas concentrações,</p><p>como a tirosina, a anfetamina e a</p><p>bupropiona, reduzem os sintomas</p><p>de depressão. Duas teorias re-</p><p>centes sobre dopamina e depres-</p><p>são são que a via mesolímbica da</p><p>dopamina pode ser disfuncional e</p><p>que seu receptor D1 pode ser hi-</p><p>poativo na depressão.</p><p>Escolha do Antidepressivo</p><p>Devemos ter em mente que não exis-</p><p>te o antidepressivo ideal, ou o melhor</p><p>antidepressivo. Embora, geralmente,</p><p>o perfil de efeitos colaterais seja con-</p><p>siderado o fator primário na escolha</p><p>de um antidepressivo, a equiparação</p><p>ideal do medicamento com o pacien-</p><p>te deve levar em consideração diver-</p><p>sos fatores, incluindo o subtipo da</p><p>11PSICOFARMACOLOGIA</p><p>depressão, idade, sexo, condição clí-</p><p>nica, efeitos colaterais, segurança e</p><p>custo.</p><p>Antidepressivos Tricíclicos (ADTs)</p><p>Além de aumentar a disponibilidade</p><p>de catecolaminas nas sinapses, estes</p><p>antidepressivos atuam em diversos</p><p>sistemas de neurotransmissão (Tabe-</p><p>la 2). Sob o ponto de vista terapêutico,</p><p>isso pode ser tanto interessante pelo</p><p>aumento da eficácia, quanto proble-</p><p>mático devido aos efeitos colaterais</p><p>e ao potencial de toxicidade. Mesmo</p><p>diante da disponibilidade de antide-</p><p>pressivos mais específicos e tolerá-</p><p>veis, há vários registros atestando a</p><p>superioridade dos ADTs em depres-</p><p>sões graves.</p><p>A meia-vida plasmática destes anti-</p><p>depressivos é muito variável (imipra-</p><p>mina: 3 a 34 horas; clomipramina:</p><p>15 a 60 horas; amitriptilina: 5 a 43</p><p>horas; nortriptilina: 20 a 55 horas),</p><p>e a taxa de metabolismo pode variar</p><p>geneticamente.</p><p>Os ADTs apresentam interações far-</p><p>macodinâmicas com várias drogas</p><p>sedativas, anti-histamínicas e anti-</p><p>colinérgicas. Interações medicamen-</p><p>tosas também podem influenciar a</p><p>farmacocinética dos antidepressivos</p><p>e de seus metabólitos. Ainda que os</p><p>ADTs tenham pouco efeito no per-</p><p>fil farmacocinético de outras drogas,</p><p>seu metabolismo</p><p>pode ser alterado por substâncias que</p><p>interagem com o citocromo P450,</p><p>como ISRSs, carbamazepina, feno-</p><p>barbital, clorpromazina e fluoxetina.</p><p>A cardiotoxicidade representa o</p><p>maior perigo que acompanha a utili-</p><p>zação dos ADTs. A inibição da ATPa-</p><p>se e da bomba Na/K leva à estabili-</p><p>zação da membrana celular. Pode</p><p>12PSICOFARMACOLOGIA</p><p>haver aumento da frequência cardí-</p><p>aca, achatamento da onda T, prolon-</p><p>gamento do intervalo PR e aumento</p><p>do complexo QRS. Por estes efeitos,</p><p>os ADTs podem ser fatais em casos</p><p>de intoxicação.</p><p>Esses fármacos são contraindicados</p><p>nos casos de infarto agudo do mio-</p><p>cárdio, bloqueio de ramo e certas</p><p>arritmias cardíacas, insuficiência he-</p><p>pática grave e gravidez. Além disso,</p><p>precauções especiais são requeridas</p><p>no prostatismo, no glaucoma de ân-</p><p>gulo estreito,</p><p>nas doenças cardiovasculares, na epi-</p><p>lepsia, no diabetes melito, no hiperti-</p><p>reoidismo, na hipertensão arterial, nos</p><p>transtornos hepáticos, nas psicoses e</p><p>em caso de ideação suicida. O índi-</p><p>ce terapêutico dos ADTs é pequeno,</p><p>e, portanto, a ingestão intencional de</p><p>doses 2 a 6 vezes maiores do que a</p><p>dose diária pode ser letal.</p><p>Em pacientes idosos, há maior risco</p><p>do surgimento de quadro confusional</p><p>devido a uma síndrome anticolinérgi-</p><p>ca central, na qual alterações do nível</p><p>de consciência são acompanhadas</p><p>de alucinações, delírio, agitação, hi-</p><p>pertensão arterial e outros sintomas</p><p>anticolinérgicos. A sedação (efeito</p><p>anti-histamínico) pode ser até dese-</p><p>jável em pacientes deprimidos que</p><p>apresentam ansiedade e inquietude.</p><p>No entanto, pode também significar</p><p>piora do desempenho cognitivo. Além</p><p>disso, são frequentes quedas e fra-</p><p>turas em pacientes idosos, por con-</p><p>sequência da sedação e da hipoten-</p><p>são ortostática devidas ao bloqueio</p><p>alfa-adrenérgico. Dentre os ADTs, a</p><p>nortriptilina é a que menos causa hi-</p><p>potensão ortostática. Níveis plasmá-</p><p>ticos elevados de ADT, sobretudo de</p><p>maprotilina, têm sido também asso-</p><p>ciados a convulsão.</p><p>Devido a pequena janela terapêutica,</p><p>potencial de toxicidade, falta de rela-</p><p>ção entre dose ingerida e concentra-</p><p>ção plasmática, e correlação positiva</p><p>entre tal concentração e o efeito tera-</p><p>pêutico, as dosagens plasmáticas de</p><p>ADT, sempre que possível, devem ser</p><p>realizadas nos casos graves que não</p><p>apresentam melhora.</p><p>Os ADTs são efetivos a partir de um</p><p>nível sérico mínimo que exige doses</p><p>orais médias entre 100 e 150 mg/</p><p>dia (Tabela 2). Geralmente, estes ní-</p><p>veis são atingidos de forma gradual</p><p>dentro de 7 a 10 dias, favorecendo</p><p>a tolerância aos efeitos colaterais.</p><p>Apesar dos efeitos adversos e riscos</p><p>associados, os ADTs não estão con-</p><p>traindicados como primeira opção no</p><p>tratamento inicial e devem ser consi-</p><p>derados especialmente em situações</p><p>nas quais o custo e a acessibilidade</p><p>forem determinantes para a adesão</p><p>terapêutica.</p><p>13PSICOFARMACOLOGIA</p><p>NEUROTRANSMISSORES</p><p>ADTs Noradrenalina Serotonina Dopamina</p><p>Faixa Terapêutica</p><p>(mg/dia)</p><p>Amitriptilina +++ ++ 0 75 a 200</p><p>Clomipramina + +++ +/- 75 a 250</p><p>Imipramina + ++ 0 75 a 250</p><p>Nortriptilina ++ +/- 0 25 a 100</p><p>Tabela 2. Principais neurotransmissores envolvidos no efeito antidepressivo e faixa terapêutica usual dos ADTs. Fonte:</p><p>Prática psiquiátrica no hospital geral, 2012.</p><p>Inibidores da Monoaminoxidase</p><p>(IMAOs)</p><p>Os IMAOs são pouco utilizados em</p><p>pacientes com comorbidades, devi-</p><p>do a hipotensão postural e possibili-</p><p>dade de interações medicamentosas.</p><p>Quando ao uso de IMAOs, alimentos</p><p>contendo altas concentrações de ti-</p><p>ramina não podem ser consumidos,</p><p>devido ao risco de crise hipertensiva</p><p>grave e suas consequências. Além</p><p>disso, preparações contendo sim-</p><p>patomiméticos (ex., anestésico local</p><p>com adrenalina, descongestionan-</p><p>tes nasais e sistêmicos), ADTs, ISR-</p><p>Ss, estimulantes do SNC, morfina e</p><p>derivados não podem ser prescritos.</p><p>Por causa dessas restrições e ris-</p><p>cos, os IMAOs são cada vez menos</p><p>prescritos.</p><p>Os IMAOs fenelzina, tranilcipromina</p><p>e isocarboxazida são todos inibidores</p><p>irreversíveis da enzima, e, por isso, a</p><p>atividade enzimática só retorna após</p><p>a síntese de novas enzimas dentro</p><p>de cerca de 2 a 3 semanas. Após sua</p><p>suspensão, são necessárias duas se-</p><p>manas para que a monoaminoxidase</p><p>alcance novamente níveis basais. Este</p><p>período deve ser respeitado na restri-</p><p>ção da dieta e na mudança de antide-</p><p>pressivo. O único IMAO não reversível</p><p>disponível no Brasil é a tranilcipromina,</p><p>e suas relações com os neurotrans-</p><p>missores e doses terapêuticas podem</p><p>ser vistas na tabela abaixo:</p><p>NEUROTRANSMISSORES</p><p>IMAOs Noradrenalina Serotonina Dopamina</p><p>Faixa Terapêutica</p><p>(mg/dia)</p><p>Tranilcipromina ++ ++ ++ 20 a 60</p><p>Tabela 3. Principais neurotransmissores envolvidos no efeito antidepressivo e faixa terapêutica usual dos IMAOs. Fonte:</p><p>Prática psiquiátrica no hospital geral, 2012.</p><p>14PSICOFARMACOLOGIA</p><p>Inibidores Seletivos da</p><p>Recaptação de Serotonina (ISRSs)</p><p>A principal vantagem dos ISRSs, em</p><p>comparação aos ADTs e aos IMAOs,</p><p>é seu perfil farmacodinâmico mais</p><p>específico, o que resulta em menores</p><p>taxas de abandono do tratamento por</p><p>efeitos colaterais. Embora nem todos</p><p>os ISRSs estejam aprovados para to-</p><p>dos os tipos de transtorno, eles sur-</p><p>gem como tratamento de primeira</p><p>linha para o transtorno de ansiedade</p><p>generalizada (TAG), o transtorno ob-</p><p>sessivo-compulsivo (TOC), o transtor-</p><p>no do estresse pós-traumático (TEPT)</p><p>e o transtorno do pânico. Atualmente,</p><p>esta classe inclui a fluoxetina, a paro-</p><p>xetina, a sertralina, a fluvoxamina, o</p><p>citalopram e o escitalopram.</p><p>Como o próprio nome da classe indi-</p><p>ca, os ISRSs bloqueiam seletivamen-</p><p>te a recaptação de serotonina pelos</p><p>seus efeitos inibitórios no transporta-</p><p>dor dependente da Na/K ATPase dos</p><p>neurônios pré-sinápticos.</p><p>A meia-vida plasmática dos ISRSs é</p><p>de cerca de 15 a 36 horas. A fluoxe-</p><p>tina, no entanto, cujo metabólito é a</p><p>norfluoxetina, tem meia-vida plasmá-</p><p>tica de 7 a 15 dias, o que deve ser le-</p><p>vado em consideração ao se prescre-</p><p>ver o medicamento. Além disso, entre</p><p>a interrupção da fluoxetina e o início</p><p>de um novo antidepressivo, deve</p><p>haver um intervalo de, pelo menos,</p><p>duas semanas. Já para os outros ISR-</p><p>Ss, basta uma semana. Os ISRSs que</p><p>têm meia-vida mais curta são mais</p><p>apropriados aos pacientes clínicos.</p><p>De modo geral, a maioria dos efeitos</p><p>colaterais do ISRSs está relacionada</p><p>ao bloqueio da recaptação de seroto-</p><p>nina, levando a irritabilidade, náusea,</p><p>vômito, fezes amolecidas, insônia e</p><p>disfunção sexual. É importante ob-</p><p>servar que a prevalência de disfun-</p><p>ção sexual é de 50 a 80% nesses</p><p>pacientes, sendo mais pronunciada</p><p>com a paroxetina. Os ISRSs parecem</p><p>menos relacionados com a precipita-</p><p>ção de convulsões e “virada manía-</p><p>ca” do que os ADTs. Além disso, os</p><p>ISRSs possuem janela terapêutica</p><p>ampla, por isso são muito menos pe-</p><p>rigosos do que os ADTs em casos de</p><p>autoenvenenamento.</p><p>Alguns pacientes podem queixar-se</p><p>de ansiedade, inquietude, sensação</p><p>de cabeça vazia, tremores e, mais</p><p>raramente, acatisia. Estes sintomas</p><p>ocorrem devido a hiperestimulação</p><p>serotonérgica na substância negra,</p><p>levando a uma redução da liberação</p><p>de dopamina no núcleo estriado. Tais</p><p>efeitos colaterais não causam con-</p><p>sequências médicas graves e, geral-</p><p>mente, são passageiros. No entanto,</p><p>podem ser bastante desconfortáveis</p><p>e levar ao abandono do tratamento.</p><p>SE LIGA! Recomenda-se iniciar o trata-</p><p>mento com ISRSs com doses pequenas</p><p>até que o paciente se adapte.</p><p>15PSICOFARMACOLOGIA</p><p>De modo geral, para o uso em pa-</p><p>cientes clínicos, a sertralina, o citalo-</p><p>pram e o escitalopram apresentam</p><p>perfil mais favorável. Sabe-se, porém,</p><p>que a paroxetina e a fluvoxamina au-</p><p>mentam a concentração plasmática</p><p>de hipoglicemiantes orais e da var-</p><p>farina (anticoagulante), ocasionando</p><p>aumento do tempo de sangramento.</p><p>Além disso, diabéticos podem neces-</p><p>sitar diminuir sua dose de insulina se</p><p>forem tomar fluoxetina. A fluoxetina</p><p>pode elevar em até três vezes o nível</p><p>plasmático de um ADT.</p><p>A interrupção de um ISRS, sobretudo</p><p>da paroxetina, pode causar sintomas</p><p>de descontinuação, em 24 a 36 horas,</p><p>que duram por volta de 10 dias. Os</p><p>sintomas mais comuns são mal-estar,</p><p>ansiedade, insônia, tontura, pareste-</p><p>sias, sensação de tremor, palpitações,</p><p>náusea, diarreia, ataques de pânico,</p><p>arritmias cardíacas e delirium. Este</p><p>quadro também se observa na inter-</p><p>rupção da clomipramina, um ADT, e</p><p>da venlafaxina, um IRSN. Recomen-</p><p>da-se, portanto, a diminuição gradual</p><p>destes medicamentos.</p><p>NEUROTRANSMISSORES</p><p>ISRSs Noradrenalina Serotonina Dopamina</p><p>Faixa Terapêutica</p><p>(mg/dia)</p><p>Fluoxetina 0 ++ 0 20 a 60</p><p>Paroxetina 0 +++ 0 20 a 60</p><p>Citalopram 0 ++ 0 20 a 60</p><p>Escitalopram 0 ++ 0 10 a 20</p><p>Sertralina 0 ++ 0 50 a 200</p><p>Fluvoxamina 0 ++ 0 50 a 200</p><p>Tabela 4. Principais neurotransmissores envolvidos no efeito antidepressivo e faixa terapêutica usual dos ISRSs. Fon-</p><p>te: Prática psiquiátrica no hospital geral, 2012.</p><p>Inibidores da Recaptação de</p><p>Serotonina e Noradrenalina</p><p>(IRSNs)</p><p>Os inibidores da recaptação de sero-</p><p>tonina e noradrenalina (IRSNs), tam-</p><p>bém chamados de duais, são antide-</p><p>pressivos que, como o nome sugere,</p><p>inibem a recaptação de serotonina e</p><p>noradrenalina e, em menor extensão,</p><p>de dopamina. Apresentam maior po-</p><p>tencial de ação antidepressiva, sendo</p><p>maior do que a dos ISRSs e equiva-</p><p>lente à dos ADTs, mas com menos</p><p>efeitos colaterais. Assim como os</p><p>ADTs, também são usados no con-</p><p>trole da dor neuropática.</p><p>A venlafaxina é aprovada pela Food</p><p>and Drug Administration (FDA) para</p><p>transtorno de ansiedade generaliza-</p><p>da, além de depressão. Sua meia-vi-</p><p>da plasmática é de 15 a 21 horas na</p><p>formulação de liberação controlada, a</p><p>16PSICOFARMACOLOGIA</p><p>qual produz poucos efeitos colaterais,</p><p>sendo os mais comuns náusea, insô-</p><p>nia e disfunção sexual. Pode elevar</p><p>a pressão arterial sistólica, fenôme-</p><p>no que se intensifica com o aumen-</p><p>to da dose. Em casos de insuficiência</p><p>hepática ou renal, a dose deve ser</p><p>reduzida em até 50%. Deve ser re-</p><p>tirada lentamente, pois a interrupção</p><p>abrupta pode ocasionar sintomas de</p><p>descontinuação.</p><p>Já a duloxetina tem meia-vida plas-</p><p>mática entre 10 e 15 horas. Seus</p><p>principais metabólitos não são farma-</p><p>cologicamente ativos. Náuseas são o</p><p>efeito colateral mais comum. Doses</p><p>mais baixas devem ser consideradas</p><p>nas insuficiências renal e hepática. A</p><p>interrupção abrupta pode ocasionar</p><p>sintomas de descontinuação.</p><p>NEUROTRANSMISSORES</p><p>IRSNs Noradrenalina Serotonina Dopamina</p><p>Faixa Terapêutica</p><p>(mg/dia)</p><p>Desvenlafaxina ++ ++ 0 50 a 100</p><p>Duloxetina ++ ++ 0 60 a 120</p><p>Venlafaxina ++ ++ +/- 75 a 300</p><p>Tabela 5. Principais neurotransmissores envolvidos no efeito antidepressivo e faixa terapêutica usual dos IRSNs. Fon-</p><p>te: Prática psiquiátrica no hospital geral, 2012.</p><p>Outros Antidepressivos</p><p>Vários antidepressivos com lança-</p><p>mento mais recente no mercado</p><p>contam com menos informações re-</p><p>ferentes ao uso clínico, interações</p><p>medicamentosas e teratogenicidade.</p><p>Portanto, recomenda-se cautela.</p><p>Mirtazapina</p><p>É um antagonista misto de serotoni-</p><p>na e de noradrenalina. Parece exercer</p><p>sua ação por meio do bloqueio espe-</p><p>cífico de receptores pré-sinápticos</p><p>alfa2-adrenérgicos, aumentando a</p><p>liberação de noradrenalina. Tem efei-</p><p>to similar no sistema serotonérgico,</p><p>estimulando os receptores 5-HT1A</p><p>e bloqueando 5-HT2 e 5-HT3. É um</p><p>antagonista potente de receptores</p><p>histaminérgicos, causando pronun-</p><p>ciada sedação e ganho de peso, efei-</p><p>tos que podem ser clinicamente inde-</p><p>sejáveis. Sua meia-vida plasmática é</p><p>de 20 a 40 horas. As doses devem</p><p>ser reduzidas até 50% nas insuficiên-</p><p>cias hepática e renal.</p><p>Bupropiona</p><p>Tem efeito dopaminérgico inicial e,</p><p>posteriormente, noradrenérgico. Não</p><p>interage com receptores histaminér-</p><p>gicos e colinérgicos e não produz</p><p>17PSICOFARMACOLOGIA</p><p>disfunção sexual, implicando, portan-</p><p>to, maior tolerabilidade. Sua meia-vi-</p><p>da plasmática é de 21 horas e seus</p><p>efeitos colaterais mais frequentes são</p><p>agitação, ansiedade, rash cutâneo,</p><p>tremores, diminuição do apetite, xe-</p><p>rostomia e obstipação intestinal, po-</p><p>dendo haver também aumento da</p><p>pressão arterial. O risco de convul-</p><p>sões é bem maior do que o de outros</p><p>antidepressivos. Seu uso não é reco-</p><p>mendado em pacientes com história</p><p>de traumatismo craniano, tumores ce-</p><p>rebrais, quadros cerebrais orgânicos</p><p>ou alterações eletroencefalográficas.</p><p>Também é indicada no tratamento</p><p>do tabagismo e em combinação para</p><p>reduzir os efeitos adversos de outros</p><p>antidepressivos na função sexual.</p><p>SE LIGA! Deve-se evitar a associação</p><p>de bupropiona com outras drogas que</p><p>diminuem o limiar convulsivo, como</p><p>ADT, clozapina, haloperidol e lítio.</p><p>Trazodona</p><p>Estruturalmente relaciona-se aos</p><p>ADTs, mas sua ação é primariamen-</p><p>te serotonérgica. Devido ao mecanis-</p><p>mo de bloqueio 5-HT2, é uma opção,</p><p>isolada ou em combinação, para ca-</p><p>sos de disfunção sexual. A meia-vida</p><p>plasmática é de 3 a 9 horas, aumen-</p><p>tada pelas formulações de liberação</p><p>controlada. Há risco aumentado de</p><p>hipotensão postural (bloqueio alfa-</p><p>-adrenérgico) e tem efeito sedati-</p><p>vo (anti-histamínico) proeminente.</p><p>Constitui, também, bom adjuvante</p><p>em pacientes deprimidos com insônia</p><p>proeminente.</p><p>Agomelatina</p><p>É um agonista melatoninérgico com</p><p>bloqueio 5-HT2c. Melhora o sono e</p><p>produz menos efeitos adversos na</p><p>função sexual. As informações sobre</p><p>interações medicamentosas, no en-</p><p>tanto, ainda são limitadas.</p><p>NEUROTRANSMISSORES</p><p>Outros Noradrenalina Serotonina Dopamina</p><p>Faixa Terapêutica</p><p>(mg/dia)</p><p>Bupropiona +/- 0 ++ 150 a 300</p><p>Mirtazapina + ++ 0 15 a 45</p><p>Trazodona 0 ++ 0 50 a 300</p><p>Tabela 6. Principais neurotransmissores envolvidos no efeito antidepressivo e faixa terapêutica usual dos outros antide-</p><p>pressivos. Fonte: Prática psiquiátrica no hospital geral, 2012.</p><p>18PSICOFARMACOLOGIA</p><p>ANTIDEPRESSIVOSADTs</p><p>ISRSs</p><p>IMAOs</p><p>Outros IRSNs</p><p>Amitriptilina</p><p>Clomipramina</p><p>Imipramina</p><p>Nortriptilina</p><p>Sertralina</p><p>Fluvoxamina</p><p>Paroxetina</p><p>Citalopram</p><p>Escitalopram</p><p>Fluoxetina</p><p>Tranilcipromina</p><p>Duloxetina</p><p>Venlafaxina</p><p>Desvenlafaxina</p><p>Bupropiona</p><p>Trazodona</p><p>Agomelatina</p><p>Mirtazapina</p><p>19PSICOFARMACOLOGIA</p><p>4. ANTIPSICÓTICOS</p><p>Os antipsicóticos (APS) foram in-</p><p>troduzidos na clínica psiquiátrica na</p><p>década de 1950, acarretando gran-</p><p>de revolução no tratamento da es-</p><p>quizofrenia e de outros transtornos</p><p>psicóticos.</p><p>Mecanismo de Ação</p><p>Os APS têm em comum a redução</p><p>da neurotransmissão dopaminérgi-</p><p>ca em circuitos cerebrais (Fig. 1), o</p><p>que originou a hipótese dopaminér-</p><p>gica da esquizofrenia. Postula-se</p><p>que neste transtorno haja uma des-</p><p>regulação nos circuitos de dopamina,</p><p>constituídos de excesso de atividade</p><p>dopaminérgica na via mesolímbica e</p><p>hipoatividade na via mesocortical. A</p><p>hiperatividade dopaminérgica meso-</p><p>límbica seria responsável pelos sinto-</p><p>mas positivos da esquizofrenia, como</p><p>ideias delirantes e alucinações. Já a</p><p>hipoatividade mesocortical seria res-</p><p>ponsável pelos sintomas negativos,</p><p>como embotamento afetivo, pobreza</p><p>de discurso e hipobulia.</p><p>Figura 1. Vias dopaminérgicas cerebrais. Fonte: Google imagens. Disponível em: https://lh6.googleusercontent.com</p><p>20PSICOFARMACOLOGIA</p><p>Indicações</p><p>Os APS são utilizados para o trata-</p><p>mento sintomático de transtornos</p><p>psiquiátricos e distúrbios clínicos e</p><p>neurológicos. As principais indica-</p><p>ções são esquizofrenia; transtornos</p><p>de personalidade; delirium; demên-</p><p>cia; psicoses por uso de substâncias</p><p>psicoativas; transtornos do humor;</p><p>quadros de agitação psicomotora;</p><p>como ansiolítico ou hipnótico; dentre</p><p>outras.</p><p>Classificação dos Antipsicóticos</p><p>Os APS são divididos em primeira e</p><p>segunda geração. Os antipsicóticos</p><p>de primeira geração (APGs) / típi-</p><p>cos atuam com mais ou com menos</p><p>intensidade no sistema dopaminér-</p><p>gico, bloqueando não seletivamen-</p><p>te os receptores pós-sinápticos do</p><p>subtipo D2. Este bloqueio atinge tra-</p><p>tos dopaminérgicos, como o meso-</p><p>límbico, mesocortical, nigroestriatal e</p><p>túberoinfundibular, causando ações</p><p>terapêuticas e efeitos adversos. O</p><p>bloqueio D2 no sistema mesolím-</p><p>bico seria o responsável pela ação</p><p>antipsicótica.</p><p>Já os antipsicóticos de segunda ge-</p><p>ração (ASGs) / atípicos manifestam</p><p>menos afinidade pelos receptores</p><p>dopaminérgicos D2 e alta afinidade</p><p>pelos receptores serotoninérgicos</p><p>5-HT2A. O principal critério clínico</p><p>para que um APS tenha o status de</p><p>segunda geração é uma acentuada</p><p>diferença entre as doses necessárias</p><p>para induzir efeitos antipsicóticos e</p><p>as doses necessárias para a produ-</p><p>ção de efeitos extrapiramidais, como</p><p>distonia e parkinsonismo. As princi-</p><p>pais hipóteses relacionadas a redu-</p><p>zida produção de efeitos extrapira-</p><p>midais pelos ASGs são sua elevada</p><p>afinidade pelos receptores 5-HT2A</p><p>em relação aos receptores D2, e mais</p><p>seletividade pelos tratos mesolímbico</p><p>e mesocorticais.</p><p>Na tabela abaixo podemos encontrar</p><p>a lista dos principais fármacos antip-</p><p>sicóticos utilizados na prática clínica,</p><p>separados por classes:</p><p>PRIMEIRA GERAÇÃO SEGUNDA GERAÇÃO</p><p>Clorpromazina Aripripazol</p><p>Haloperidol Clozapina</p><p>Levomepromazina Lurasidona</p><p>Trifluoperazina Quetiapina</p><p>Zuclopendixol Olanzapina</p><p>Risperidona</p><p>Ziprasidona</p><p>Tabela 7. Principais Antipsicóticos de Primeira e Se-</p><p>gunda Geração. Adaptada de: Psicofármacos na Prática</p><p>Clínica, 2017</p><p>Farmacocinética e Posologia</p><p>Em geral, os APS são absorvidos sa-</p><p>tisfatoriamente quando administra-</p><p>dos por via oral. Entretanto, sua ab-</p><p>sorção pode ser prejudicada pelo uso</p><p>concomitante de antiácidos, café e</p><p>nicotina em grande quantidade.</p><p>21PSICOFARMACOLOGIA</p><p>O pico plasmático é atingido em 1-4</p><p>horas, sendo alcançado mais rapida-</p><p>mente com o uso de concentrados lí-</p><p>quidos. Os APS são relativamente li-</p><p>pofílicos e possuem elevada ligação às</p><p>proteínas plasmáticas. Estes fármacos</p><p>sofrem o efeito de metabolização he-</p><p>pática de primeira passagem. Em ge-</p><p>ral, a meia-vida dos APS é de cerca de</p><p>20 a 40 horas, o que possibilita o uso</p><p>de dose única diária e a obtenção de</p><p>estado de equilíbrio em 4 a 5 dias. As</p><p>doses terapêuticas dos APS são muito</p><p>variáveis, dependendo de característi-</p><p>cas individuais, da indicação específi-</p><p>ca e da etapa do tratamento.</p><p>Muitos APS podem ser administrados</p><p>por via intramuscular ou endovenosa,</p><p>eliminando o efeito da primeira pas-</p><p>sagem. A administração intramuscular</p><p>resulta em absorção mais rápida e pre-</p><p>visível que a via oral, com picos plas-</p><p>máticos atingidos em 30-60 minutos</p><p>e eficácia clínica em 15 minutos. A ad-</p><p>ministração endovenosa resulta em ní-</p><p>veis plasmáticos até quatro vezes mais</p><p>altos do que quando por via oral.</p><p>Os APGs e ASGs disponíveis no Bra-</p><p>sil, em apresentações para adminis-</p><p>tração por via oral, bem como suas</p><p>doses terapêuticas, estão listados na</p><p>tabela abaixo:</p><p>ANTIPSICÓTICO DE PRIMEIRA</p><p>GERAÇÃO</p><p>DOSE MÉDIA NA FASE AGUDA</p><p>(MG/DIA)</p><p>DOSE MÉDIA NA FASE DE MA-</p><p>NUTENÇÃO (MG/DIA)</p><p>Clorpromazina 300-1000 300-600</p><p>Flufenazina 6-20 6-12</p><p>Haloperidol 6-20 6-12</p><p>Tioridazina 300-800 300-600</p><p>Tabela 8. Antipsicóticos de primeira geração disponíveis no Brasil para administração por via oral. Adaptado de: Psico-</p><p>fármacos na Prática Clínica, 2017</p><p>ANTIPSICÓTICO DE SEGUNDA</p><p>GERAÇÃO</p><p>DOSE MÉDIA NA FASE AGUDA</p><p>(MG/DIA)</p><p>DOSE MÉDIA NA FASE DE MA-</p><p>NUTENÇÃO (MG/DIA)</p><p>Quetiapina 300-750 300-600</p><p>Asenapina 10-20 10-12</p><p>Clozapina 300-800 300-600</p><p>Aripiprazol 10-30 10-30</p><p>Paliperidona 3-15 3-12</p><p>Olanzapina 10-20 5-20</p><p>Risperidona 2-8 2-6</p><p>Ziprasidona 80-160 80-160</p><p>Tabela 9. Antipsicóticos de segunda geração disponíveis no Brasil para administração por via oral. Adaptado de: Psico-</p><p>fármacos na Prática Clínica, 2017</p><p>22PSICOFARMACOLOGIA</p><p>Os APS injetáveis de curta ação, por sua vez, são recomendados no tratamen-</p><p>to de episódios de agitação psicomotora. Os APGs e ASGs de curta ação dis-</p><p>poníveis no Brasil, em apresentações para administração por via intramuscu-</p><p>lar, estão listados na tabela abaixo, juntamente com as respectivas dosagens</p><p>terapêuticas:</p><p>SUBSTÂNCIA DOSE MÉDIA (MG)</p><p>CONCENTRAÇÃO</p><p>MÁXIMA (MINUTOS)</p><p>MEIA-VIDA</p><p>(HORAS)</p><p>Antipsicóticos de Primeira Geração</p><p>Clorpromazina 25-100 15-30 30</p><p>Haloperidol 5-10 30 12-36</p><p>Zuclopentixol 50-100 30 24-48</p><p>Antipsicóticos de Segunda Geração</p><p>Olanzapina 10 30 15-23</p><p>Ziprasidona 10-20 30-45 2-5</p><p>Tabela 10. Antipsicóticos de primeira e segunda geração de curta ação disponíveis no Brasil, em apresentação intra-</p><p>muscular e suas dosagens médias. Fonte: Psicofármacos na Prática Clínica, 2017</p><p>Já os APS injetáveis de longa ação são indicados nos casos de pacientes com</p><p>histórico de baixa adesão ao tratamento. Eles também podem ser usados para</p><p>reduzir o risco de superdosagem acidental ou deliberada de medicamentos em</p><p>indivíduos com alto risco de suicídio. Os APS disponíveis no Brasil, em apresen-</p><p>tações de depósitos para uso intramuscular, bem como suas doses médias são</p><p>listados na tabela abaixo:</p><p>SUBSTÂNCIA DOSE (MG)</p><p>CONCENTRAÇÃO</p><p>MÁXIMA (DIAS)</p><p>MEIA-VIDA</p><p>(DIAS)</p><p>Antipsicóticos de Primeira Geração</p><p>Decanoato de Haloperidol 50-250 3-9 21</p><p>Flufenazina 25-75 2-3 3-4</p><p>Pipotiazina 25-100 1 15-16</p><p>Zuclopentixol 100-400 4-7 19</p><p>Antipsicóticos de Segunda Geração</p><p>Paliperidona 39-234 1 25-49</p><p>Risperidona 25-50 - 3-6</p><p>Tabela 11. Antipsicóticos de primeira e segunda geração de longa ação disponíveis no Brasil, em apresentação intra-</p><p>muscular e suas dosagens médias. Fonte: Psicofármacos na Prática Clínica, 2017</p><p>23PSICOFARMACOLOGIA</p><p>Escolha do Antipsicótico</p><p>Os principais critérios para a esco-</p><p>lha dos APS são uso prévio, eficácia,</p><p>efeitos colaterais, comorbidades, in-</p><p>terações medicamentosas, fatores de</p><p>risco para efeitos adversos e histórico</p><p>de adesão ao tratamento.</p><p>Os ASGs foram lançados como me-</p><p>dicamentos com grandes vanta-</p><p>gens em relação aos antipsicóticos</p><p>convencionais. Teriam mais eficácia</p><p>sobre os sintomas positivos e atua-</p><p>riam também sobre os sintomas nega-</p><p>tivos, cognitivos e sobre as alterações</p><p>de humor. Além disso, teriam menos</p><p>efeitos colaterais extrapiramidais. Po-</p><p>rém, estudos subsequentes não con-</p><p>firmaram tais expectativas. Apenas o</p><p>perfil benéfico sobre os efeitos extra-</p><p>piramidais foi confirmado.</p><p>SAIBA MAIS!</p><p>Em relação a eficácia, somente a clozapina é comprovadamente superior aos demais APS no</p><p>tratamento de esquizofrenias refratárias.</p><p>Efeitos Adversos</p><p>Os efeitos adversos dos APS decor-</p><p>rem principalmente de sua ação nos</p><p>diferentes sistemas de neurotrans-</p><p>missão no SNC, ou por sua ação no</p><p>sistema nervoso autônomo. Esses</p><p>fármacos diferem acentuadamente</p><p>em seus perfis de efeitos adversos.</p><p>Comparados ao APGs, os ASGs ofe-</p><p>recem baixo risco de sintomas extra-</p><p>piramidais, porém um risco mais alto</p><p>de efeitos metabólicos.</p><p>Efeitos Extrapiramidais Agudos</p><p>São os efeitos adversos mais fre-</p><p>quentes, principalmente com o uso</p><p>de APGs de alta potência. Os ASGs</p><p>também podem causar sintomas</p><p>extrapiramidais, em geral em doses</p><p>elevadas. Esses efeitos são decor-</p><p>rentes do bloqueio dos receptores</p><p>D2, acima de 75-80%, na via dopa-</p><p>minérgica nigroestriatal. Os efeitos</p><p>extrapiramidais agudos surgem nos</p><p>primeiros dias ou semanas após a</p><p>administração do APS, são dose-de-</p><p>pendentes e remitem com a dimi-</p><p>nuição da dose ou retirada da droga.</p><p>Os principais efeitos extrapiramidais</p><p>agudos são:</p><p>• Distonia aguda: consiste em con-</p><p>trações musculares espasmódi-</p><p>cas involuntárias, intermitentes ou</p><p>contínuas, dos músculos da face,</p><p>pescoço, tronco, pelve, extremida-</p><p>des e laringe. O tratamento se faz</p><p>com antiparkinsonianos injetáveis</p><p>(biperideno ou prometazina). A</p><p>profilaxia é feita com a introdução</p><p>24PSICOFARMACOLOGIA</p><p>do APS em dose baixa e aumento</p><p>progressivo.</p><p>• Parkinsonismo medicamentoso:</p><p>caracteriza-se por rigidez muscu-</p><p>lar, tremor fino, marcha em bloco,</p><p>marcha em passos curtos e hipo-</p><p>mimia. O tratamento é feito com</p><p>redução da dose do APS, troca do</p><p>APS ou associação com um anti-</p><p>colinérgico, como o biperideno ou</p><p>a prometazina.</p><p>• Acatisia: consiste na sensação</p><p>subjetiva de inquietude motora e</p><p>ansiedade, associada a impossibi-</p><p>lidade de permanecer imóvel, sen-</p><p>tado ou em pé. É o efeito colateral</p><p>mais frequente. O tratamento con-</p><p>siste na redução da dose ou troca</p><p>do APS. Podem ser associados</p><p>betabloqueadores como o propra-</p><p>nolol, ou benzodiazepínicos em</p><p>doses ansiolíticas. A resposta tera-</p><p>pêutica ao uso de anticolinérgicos</p><p>não é satisfatória.</p><p>Efeitos Extrapiramidais Crônicos</p><p>A discinesia tardia em geral é uma</p><p>síndrome iatrogênica de instalação</p><p>tardia, decorrente do uso prolongado</p><p>de agentes bloqueadores de recepto-</p><p>res de dopamina, como os APS, e an-</p><p>tieméticos, como a metoclopramida e</p><p>a cisaprida. A síndrome característica</p><p>consiste em movimentos repetidos,</p><p>involuntários, hipercinéticos, princi-</p><p>palmente no terço inferior da face.</p><p>Caso surjam tais manifestações de-</p><p>vemos reduzir lentamente a dose do</p><p>APS e, se possível, substituir o APG</p><p>por ASG.</p><p>Ganho de Peso e Distúrbios</p><p>Metabólicos</p><p>Ganho de peso está associado a ação</p><p>anti-histaminérgica de alguns APS.</p><p>A obesidade é um efeito colateral</p><p>frequente em pacientes que fazem</p><p>o uso de APGs de baixa potência e</p><p>de alguns ASGs, como a clozapina e</p><p>a olanzapina. A abordagem da obesi-</p><p>dade baseia-se na mudança de esti-</p><p>lo de vida e realização de atividades</p><p>físicas.</p><p>Elevação da Prolactina</p><p>O bloqueio dopaminérgico na via tu-</p><p>beroinfundibular acarreta aumento da</p><p>prolactina sérica. As principais conse-</p><p>quências da hiperprolactinemia são</p><p>ciclos menstruais irregulares, redução</p><p>da produção de sêmen, infertilidade,</p><p>galactorreia, ginecomastia, disfunção</p><p>sexual, hipogonadismo, hirsutismo,</p><p>obesidade, osteoporose, tumores hi-</p><p>pofisários e, possivelmente, neopla-</p><p>sia de mama. Diante desse efeito co-</p><p>lateral, a diminuição da dose dos APS</p><p>pode ser benéfica.</p><p>25PSICOFARMACOLOGIA</p><p>ANTIPSICÓTICOSIndicações Efeitos Adversos</p><p>Mecanismo de ação</p><p>Formas de</p><p>Administração Classificação</p><p>Bloqueio dopaminérgico</p><p>nos circuitos cerebrais</p><p>Efeitos extrapiramidais</p><p>agudos</p><p>Elevação de prolactina</p><p>Efeitos extrapiramidais</p><p>crônicos</p><p>Ganho de peso e</p><p>dist. metabólicos</p><p>Transtornos</p><p>psiquiátricos primários</p><p>e secundários</p><p>Clozapina</p><p>Lurasidona</p><p>Ziprasidona</p><p>Risperidona</p><p>Discinesia tardia</p><p>Acatisia</p><p>Distonia aguda</p><p>Parkinsonismo</p><p>Via Oral</p><p>Intramuscular</p><p>Endovenosa</p><p>Primeira Geração Segunda Geração</p><p>Quetiapina</p><p>Aripiprazol</p><p>Olanzapina</p><p>Trifluoperazina</p><p>Levomepromazina</p><p>Clorpromazina</p><p>Haloperidol</p><p>Zuclopendixol</p><p>26PSICOFARMACOLOGIA</p><p>5. ANSIOLÍTICOS</p><p>Ansiedade Patológica</p><p>Ansiedade patológica caracteriza-se</p><p>por uma resposta inadequada a uma</p><p>percepção ou a um estímulo, em razão</p><p>de sua intensidade ou duração. Para-</p><p>lisa o indivíduo ou o faz agir de forma</p><p>caótica, ocorrendo, assim, dificuldades</p><p>na adaptação às situações e ao am-</p><p>biente. A ansiedade patológica pode</p><p>interferir no desenvolvimento normal,</p><p>com prejuízo na autoestima, na socia-</p><p>lização, na aquisição de conhecimen-</p><p>tos e na memória, além de predispor</p><p>a maior vulnerabilidade, com perda de</p><p>defesas físicas e psíquicas.</p><p>A ideia de ansiedade como transtor-</p><p>no psiquiátrico está evoluindo rapida-</p><p>mente e caracteriza-se pelo conceito</p><p>de sintomas centrais ou nucleares de</p><p>medo e preocupação excessivos (Fi-</p><p>gura 2). Os transtornos de ansiedade</p><p>apresentam considerável sobrepo-</p><p>sição de sintomas com a depressão</p><p>maior, particularmente transtorno do</p><p>sono, problemas de concentração,</p><p>fadiga e dificuldades psicomotoras.</p><p>Cada transtorno de ansiedade, como</p><p>o transtorno de ansiedade generali-</p><p>zada e o transtorno do pânico, apre-</p><p>senta, ainda, várias sobreposições de</p><p>sintomas com outros transtornos de</p><p>ansiedade.</p><p>Figura 2. Sobreposição dos sintomas do transtorno depressivo maior e o transtorno de ansiedade. Fonte: Psicofarma-</p><p>cologia: bases neurocientíficas e aplicações práticas, 2014</p><p>Aspectos Neurobiológicos da</p><p>Ansiedade</p><p>O sistema límbico envolve várias áre-</p><p>as corticais e subcorticais, configu-</p><p>rando um aparelho neuroendócrino</p><p>com papel central na expressão das</p><p>emoções e na regulação do compor-</p><p>tamento de acordo com as exigências</p><p>do ambiente. Amígdala, hipocam-</p><p>po, córtex pré-frontal e ínsula, além</p><p>27PSICOFARMACOLOGIA</p><p>do hipotálamo e da matéria cinzenta</p><p>periaquedutal, estão envolvidos nas</p><p>reações de medo, ansiedade, com-</p><p>portamento agressivo e sintomas de</p><p>pânico. Uma resposta exagerada da</p><p>amígdala está presente em uma série</p><p>de transtornos de ansiedade, como</p><p>fobia social e fobia específica, e no</p><p>transtorno de estresse pós-traumáti-</p><p>co, assim como uma redução da res-</p><p>posta do córtex pré-frontal medial.</p><p>A participação do neurotransmissor</p><p>inibitório ácido gama-aminobutírico</p><p>(GABA) na ansiedade foi reconhe-</p><p>cida a partir do estudo do mecanis-</p><p>mo de ação ansiolítico dos benzo-</p><p>diazepínicos (BDZs). Estes ligam-se</p><p>a receptores específicos no SNC e</p><p>acentuam as ações pós-sinápticas</p><p>do GABA, aumentando a afinidade</p><p>dos receptores do tipo GABA A pelo</p><p>neurotransmissor.</p><p>O sistema noradrenérgico tam-</p><p>bém tem participação na ansiedade.</p><p>Neurônios noradrenérgicos do locus</p><p>ceruleus apresentam projeções para</p><p>todo o cérebro, e, experimentalmente,</p><p>a estimulação elétrica do locus ceru-</p><p>leus promove estado semelhante ao</p><p>da ansiedade.</p><p>A ação da noradrenalina é mediada</p><p>pelos receptores alfa1 e beta1 pós-</p><p>-sinápticos e alfa2 pré-sináptico, o</p><p>qual funciona como auto-receptor</p><p>mediando a inibição pré-sináptica da</p><p>liberação de noradrenalina. Assim,</p><p>agonistas alfa2-noradrenérgicos,</p><p>como a clonidina, apresentam efei-</p><p>to ansiolítico por reduzir os disparos</p><p>destes neurônios.</p><p>A participação da serotonina na mo-</p><p>dulação da ansiedade é bastante</p><p>complexa. São muitas as vias sero-</p><p>tonérgicas encontradas no SNC, bem</p><p>como vários os tipos e os subtipos de</p><p>receptores 5-HT. Os receptores pré-</p><p>-sinápticos 5-HT1 e os receptores</p><p>pós-sinápticos 5-HT2 estão envolvi-</p><p>dos principalmente na modulação da</p><p>ansiedade. A estimulação dos recep-</p><p>tores pré-sinápticos 5-HT1 reduz a li-</p><p>beração de serotonina na terminação</p><p>nervosa. Todavia, experimentalmen-</p><p>te, observou-se que a administração</p><p>de agonistas 5-HT2 produz aumento</p><p>da ansiedade e hostilidade. O início</p><p>de ação ansiolítica dos antidepressi-</p><p>vos serotonérgicos ocorre após cerca</p><p>de 10 dias de uso continuado, o que</p><p>aponta para a hipótese de processos</p><p>adaptativos neuronais e de recepto-</p><p>res, semelhante ao que ocorre com o</p><p>efeito antidepressivo.</p><p>Manejo e Tratamento</p><p>O manejo rápido e eficaz da ansieda-</p><p>de é fundamental para a boa evolu-</p><p>ção do paciente. Diversas formas de</p><p>intervenção são eficazes, mas a es-</p><p>tratégia para a tranquilização do pa-</p><p>ciente com ansiedade situacional leve</p><p>ou moderada deve começar com me-</p><p>didas de apoio, reforço das defesas</p><p>psicológicas e até mesmo mudanças</p><p>28PSICOFARMACOLOGIA</p><p>ambientais, antes de se recorrer à</p><p>prescrição de ansiolíticos.</p><p>As três principais opções de medica-</p><p>mentos a serem consideradas para o</p><p>tratamento desse transtorno são os</p><p>benzodiazepínicos, os ISRSs, a buspi-</p><p>rona e a venlafaxina. Outros agentes</p><p>que podem ser úteis são os tricíclicos</p><p>(p. ex., a imipramina), os anti-histamí-</p><p>nicos e os antagonistas β-adrenérgi-</p><p>cos (p. ex., o propranolol).</p><p>Embora o tratamento medicamento-</p><p>so do transtorno de ansiedade ge-</p><p>neralizada seja ocasionalmente con-</p><p>siderado uma intervenção de 6 a 12</p><p>meses, algumas evidências indicam</p><p>que ele deve ser feito a longo pra-</p><p>zo, talvez por toda a vida. Cerca de</p><p>25% dos pacientes têm uma recaída</p><p>no primeiro mês após a interrupção</p><p>do tratamento, e 60 a 80% têm ao</p><p>longo do ano seguinte. Ainda que al-</p><p>guns pacientes se tornem dependen-</p><p>tes de benzodiazepínicos, raramente</p><p>se desenvolve tolerância aos efeitos</p><p>terapêuticos dos benzodiazepínicos,</p><p>da buspirona, da venlafaxina ou dos</p><p>ISRSs.</p><p>• Benzodiazepínicos: Os benzo-</p><p>diazepínicos têm sido os medica-</p><p>mentos de escolha no transtorno</p><p>de ansiedade generalizada. Po-</p><p>dem ser prescritos conforme ne-</p><p>cessário, de modo que os pacien-</p><p>tes tomem um benzodiazepínico</p><p>de ação rápida quando se senti-</p><p>rem particularmente ansiosos. A</p><p>abordagem alternativa é prescre-</p><p>vê-los por um período limitado,</p><p>durante o qual abordagens psicos-</p><p>sociais são implementadas. Vários</p><p>problemas estão associados com</p><p>o uso de benzodiazepínicos neste</p><p>transtorno. Cerca de 25 a 30% de</p><p>todos os pacientes deixam de res-</p><p>ponder, desenvolvendo tolerância</p><p>e dependência. Alguns também</p><p>experimentam comprometimento</p><p>da vigília e, portanto, correm ris-</p><p>co de sofrer acidentes envolvendo</p><p>automóveis e maquinários. A deci-</p><p>são clínica de iniciar o tratamento</p><p>com um benzodiazepínico deve</p><p>ser considerada de forma especí-</p><p>fica. O tratamento para a maioria</p><p>das condições de ansiedade dura</p><p>de 2 a 6 semanas, seguidas por 1</p><p>a 2 semanas de redução gradativa</p><p>da utilização do medicamento an-</p><p>tes de sua interrupção.</p><p>SE LIGA! O erro clínico mais comum no</p><p>tratamento com benzodiazepínicos é</p><p>continuá-lo por tempo indefinido.</p><p>Para o tratamento da ansiedade, é</p><p>habitual começar administrando o</p><p>medicamento no extremo mais baixo</p><p>da variação terapêutica e aumentar</p><p>a dose para atingir a resposta tera-</p><p>pêutica. A utilização de um benzo-</p><p>diazepínico com uma meia-vida in-</p><p>termediária pode evitar alguns efeitos</p><p>adversos associados aos agentes</p><p>com meias-vidas mais longas, e a</p><p>29PSICOFARMACOLOGIA</p><p>utilização de doses divididas evita o</p><p>desenvolvimento de efeitos adversos</p><p>associados a picos elevados dos ní-</p><p>veis plasmáticos.</p><p>• Buspirona: A buspirona é um</p><p>agonista parcial dos receptores</p><p>5-HT1A e pode ser eficaz em 60</p><p>a 80% dos pacientes com trans-</p><p>torno de ansiedade generalizada.</p><p>Dados indicam que essa subs-</p><p>tância é mais eficaz na redução</p><p>de sintomas cognitivos do que na</p><p>redução de sintomas somáticos.</p><p>As evidências também indicam</p><p>que pacientes que se submeteram</p><p>previamente ao tratamento com</p><p>benzodiazepínicos podem não</p><p>responder à buspirona; isso pode</p><p>decorrer da ausência de alguns</p><p>dos efeitos não ansiolíticos, os</p><p>quais são próprios dos benzodia-</p><p>zepínicos. A maior desvantagem</p><p>da buspirona é que seus efeitos</p><p>levam de 2 a 3 semanas para se</p><p>tornarem evidentes, em contraste</p><p>com os efeitos ansiolíticos quase</p><p>imediatos dos benzodiazepínicos.</p><p>• Venlafaxina: A venlafaxina é efi-</p><p>caz no tratamento de sintomas</p><p>como insônia, má concentração,</p><p>inquietação, irritabilidade e ten-</p><p>são muscular excessiva, quando</p><p>associados com o transtorno de</p><p>ansiedade generalizada. É um ini-</p><p>bidor não seletivo da recaptação</p><p>de três aminas biogênicas: sero-</p><p>tonina, norepinefrina e, em menor</p><p>grau, dopamina.</p><p>• Inibidores seletivos da recap-</p><p>tação de serotonina: Os ISRSs</p><p>podem ser eficazes especialmen-</p><p>te para pacientes com depressão</p><p>mórbida. A desvantagem maior</p><p>dos ISRSs, sobretudo da fluoxeti-</p><p>na, é que eles podem aumentar a</p><p>ansiedade de forma transitória e</p><p>causar estados agitados. Por esta</p><p>razão, a sertralina, o citalopram ou</p><p>a paroxetina são melhores opções</p><p>para pacientes com transtorno de</p><p>ansiedade grave.</p><p>Para a escolha dos ansiolíticos, sejam</p><p>eles benzodiazepínicos, antidepressi-</p><p>vos ou outros, deve-se levar em con-</p><p>sideração as patologias presentes, o</p><p>tempo para o início de ação, o esta-</p><p>do nutricional, a via de metabolização</p><p>(função hepática) e de excreção (fun-</p><p>ção renal).</p><p>A tabela abaixo apresenta os medi-</p><p>camentos e suas respectivas doses</p><p>para manejo da ansiedade.</p><p>30PSICOFARMACOLOGIA</p><p>MEDICAMENTO DOSE INICIAL (MG/DIA) DOSE DIÁRIA (MG)</p><p>Antidepressivos</p><p>Fluoxetina 5 20-80</p><p>Paroxetina 10 20-50</p><p>Sertralina 25-50 50-200</p><p>Citalopram 10 20-60</p><p>Escitalopram 5 10-30</p><p>Venlafaxina 37,5 75-155</p><p>Benzodiazepínicos</p><p>Alprazolam 0,25mg, 3x ao dia 1-4</p><p>Clonazepam 0,25mg, 2x ao dia 1-3</p><p>Lorazepam 0,5mg, 3x ao dia 2-6</p><p>Buspirona 7,5mg, 2x ao dia 30-60</p><p>Tabela 12. Medicamentos comuns para o tratamento de ansiedade recorrente. Fonte: Compêndio de Psiquiatria -</p><p>Kaplan, 2017.</p><p>Situações Especiais – Idosos</p><p>Os idosos têm risco aumentado para</p><p>os efeitos adversos dos medicamen-</p><p>tos. Tal fato justifica-se pelas adapta-</p><p>ções fisiológicas presentes no enve-</p><p>lhecer, que resultam em diminuição</p><p>na absorção, redução do carreamento</p><p>pelas proteínas plasmáticas, aumento</p><p>do volume de distribuição de drogas</p><p>lipofílicas e diminuição das funções</p><p>hepática e renal. O resultado dessas</p><p>alterações é a metabolização de mui-</p><p>tos medicamentos com menor efici-</p><p>ência e eliminação mais lenta.</p><p>A decisão de medicar um paciente</p><p>idoso com ansiedade deve conside-</p><p>rar alguns cuidados, como a resposta</p><p>a tratamento anterior, a natureza dos</p><p>sintomas, o uso de medicamentos</p><p>concomitantes e o perfil de efeitos</p><p>colaterais aceitáveis. Os efeitos ad-</p><p>versos indesejáveis mais comuns se-</p><p>cundários ao uso de psicofármacos</p><p>são hipotensão ortostática, arritmias</p><p>e retenção urinária. Para preveni-los,</p><p>recomenda-se iniciar com um ter-</p><p>ço da dose habitualmente indicada</p><p>para adultos, aumentando de modo</p><p>gradual até obtenção da resposta</p><p>terapêutica.</p><p>Quando um benzodiazepínico for o</p><p>medicamento de escolha para o tra-</p><p>tamento de um paciente idoso, deve-</p><p>-se dar preferência a um que tenha</p><p>meia-vida curta e não apresente me-</p><p>tabólitos ativos. Além disso, a prescri-</p><p>ção deve ser por</p><p>um período limitado</p><p>de, no máximo, quatro semanas. No</p><p>entanto, quando há necessidade de</p><p>31PSICOFARMACOLOGIA</p><p>manutenção da medicação ansiolítica</p><p>por mais de um mês, recomenda-se</p><p>o uso de antipsicóticos e antidepres-</p><p>sivos (ISRSs) em baixa dose, com o</p><p>cuidado de ajuste desta.</p><p>Interrupção</p><p>Qualquer redução abrupta na dose</p><p>de benzodiazepínicos entre usuários</p><p>crônicos pode causar abstinência. O</p><p>rápido reconhecimento e tratamento</p><p>da abstinência de BZD são cruciais,</p><p>pois a síndrome pode ser fatal. Os</p><p>sinais e sintomas de abstinência de</p><p>BZD incluem tremores, ansiedade,</p><p>distúrbios perceptivos, disforia, psi-</p><p>cose e convulsões.</p><p>O início da retirada pode variar de</p><p>acordo com a meia-vida do BZD en-</p><p>volvido. Os sintomas podem demo-</p><p>rar até três semanas nos BZDs com</p><p>meia-vida longa, mas podem apare-</p><p>cer entre 24 e 48 horas após a inter-</p><p>rupção dos BZDs de meia-vida curta.</p><p>A gravidade e a duração da absti-</p><p>nência são determinadas por muitos</p><p>fatores, incluindo o período de uso</p><p>dos BZD, a rapidez com que o uso foi</p><p>diminuído, a farmacocinética do me-</p><p>dicamento em particular, bem como</p><p>possíveis fatores genéticos.</p><p>SAIBA MAIS!</p><p>A ingestão crônica de BZDs leva a alterações conformacionais no receptor GABA, o que aca-</p><p>ba reduzindo a afinidade do receptor pelo agente, resultando em menor atividade do GABA.</p><p>Esta atividade reduzida se manifesta como tolerância ao agente. Quando os BZDs não estão</p><p>mais presentes ou presentes em concentrações mais baixas, essa atividade diminuída do</p><p>receptor GABA gera menor inibição dos neurotransmissores excitatórios e, portanto, há um</p><p>estado pró-excitatório.</p><p>Os sintomas de retirada geralmente</p><p>podem ser evitados ou minimizados</p><p>através do uso de BZDs com uma</p><p>meia-vida longa, como diazepam ou</p><p>clordiazepóxido, e uma diminuição</p><p>gradual da dose de BZDs por vários</p><p>meses, dependendo da dosagem e</p><p>do grau de dependência.</p><p>32PSICOFARMACOLOGIA</p><p>6. ESTABILIZADORES</p><p>DO HUMOR</p><p>Os estabilizadores do humor (EH) são</p><p>medicamentos de diferentes classes</p><p>usados no tratamento das fases agu-</p><p>da e de manutenção do transtorno</p><p>afetivo bipolar (TAB). Possuem pro-</p><p>priedades antimaníacas, antidepres-</p><p>sivas e profiláticas em graus variáveis.</p><p>Por definição, os EHs não podem</p><p>provocar instabilidade do humor. Por</p><p>essa razão, os antidepressivos não</p><p>podem ser considerados EHs, uma</p><p>vez que seu emprego em monotera-</p><p>pia na fase depressiva do TAB pode</p><p>precipitar viradas maníacas, episó-</p><p>dios mistos ou aceleração da cicla-</p><p>gem, piorando o quadro.</p><p>Os fármacos com propriedades de</p><p>estabilização do humor são o lítio, al-</p><p>guns anticonvulsivantes e alguns an-</p><p>tipsicóticos de segunda geração. O</p><p>lítio, primeiro EH descoberto, é con-</p><p>siderado o medicamento de referên-</p><p>cia no tratamento do TAB em virtude</p><p>de sua eficácia nas diversas fases do</p><p>tratamento.</p><p>ANSIOLÍTICOS</p><p>Buspirona</p><p>Benzodiazepínicos Antidepressivos</p><p>Sertralina</p><p>Paroxetina</p><p>Venlafaxina</p><p>Escitalopram</p><p>Citalopram</p><p>Fluoxetina</p><p>Alprazolam</p><p>Clonazepam</p><p>Lorazepam</p><p>33PSICOFARMACOLOGIA</p><p>Mecanismos de Ação</p><p>O lítio é um metal alcalino manipulado</p><p>pelo organismo de forma semelhan-</p><p>te ao sódio. Existem vária hipóteses</p><p>sobre seu mecanismo de ação, e as</p><p>principais são a redução da concen-</p><p>tração de sódio e cálcio intracelulares</p><p>em indivíduos com TAB, a redução da</p><p>atividade dos sistemas de segundo</p><p>mensageiro intracelulares dependen-</p><p>tes de sódio, a modulação da neuro-</p><p>transmissão serotoninérgica e dopa-</p><p>minérgica e a redução do turn over</p><p>do ácido araquidônico.</p><p>Os mecanismos de ação dos anti-</p><p>convulsivantes na estabilização do</p><p>humor são complexos e ainda pouco</p><p>compreendidos. Por exemplo, o ácido</p><p>valproico atua promovendo o aumen-</p><p>to da neurotransmissão gabaérgica,</p><p>a redução do turn over do ácido ara-</p><p>quidônico, a alteração da plasticidade</p><p>sináptica e a modificação da expres-</p><p>são de diversos genes, entre outros</p><p>mecanismos.</p><p>Alguns antipsicóticos de segunda</p><p>geração também são utilizados como</p><p>EHs. O mecanismo de ação destes</p><p>fármacos é basicamente a atuação no</p><p>bloqueio de receptores dopaminérgi-</p><p>cos D2 e dos receptores serotoninér-</p><p>gicos 5-HT2A.</p><p>Indicações</p><p>O lítio é utilizado no TAB e também</p><p>como potencializador de antidepres-</p><p>sivos no manejo de depressões uni-</p><p>polares resistentes. Em psiquiatria,</p><p>os anticonvulsivantes são utilizados</p><p>principalmente no tratamento do TAB.</p><p>Os mais empregados são o ácido val-</p><p>proico, a carbamazepina e a lamotri-</p><p>gina. Os antipsicóticos são utilizados</p><p>primariamente no tratamento da es-</p><p>quizofrenia, no entanto, os de segun-</p><p>da geração também são empregados</p><p>no TAB e no manejo da depressão</p><p>unipolar resistente. Entre os APS de</p><p>segunda geração, a risperidona, a</p><p>olanzapina, a quetiapina, o aripiprazol</p><p>e a asenapina foram os mais eficazes</p><p>no tratamento da mania.</p><p>Posologia</p><p>O ajuste de doses dos EHs deve ser</p><p>feito de forma individualizada, por</p><p>processo de tateamento a partir das</p><p>doses recomendadas na literatura</p><p>(Tabela 13). No caso do lítio, a dose</p><p>deve ser ajustada considerando-se</p><p>a concentração plasmática. Concen-</p><p>trações de 0,6 a 1,2 mEq/L são reco-</p><p>mendadas. Na fase de manutenção, é</p><p>preferível utilizar os níveis inferiores.</p><p>Assim, inicia-se com 300 a 600 mg/</p><p>dia, preferencialmente em dose úni-</p><p>ca noturna. Os níveis séricos de lítio</p><p>devem ser medidos a cada 6 ou 12</p><p>meses.</p><p>34PSICOFARMACOLOGIA</p><p>SE LIGA! Como a janela terapêutica</p><p>deste medicamento é estreita, níveis</p><p>acima de 1,5 mEq/L podem ser tóxicos</p><p>e ameaçadores à vida.</p><p>A dose adequada de ácido valproi-</p><p>co também é estabelecida com o</p><p>auxílio da mensuração dos níveis</p><p>plasmáticos. Preconizam-se concen-</p><p>trações entre 50 e 125 mcg/mL. Ini-</p><p>cia-se com doses de 500 a 1000 mg/</p><p>dia ou 10-25 mg/Kg/dia, ajustando</p><p>segundo os resultados das concen-</p><p>trações plasmáticas obtidas a partir</p><p>do quinto dia de tratamento.</p><p>SUBSTÂNCIA DOSE INICIAL (MG) DOSE DIÁRIA (MG)</p><p>Lítio 300-600 mg/dia</p><p>Tratamento agudo:</p><p>900 a 2400 mg/dia</p><p>(0,8 a 1,2 mEq/L)</p><p>Manutenção: 400 a</p><p>1200 mg/dia (0,6 a</p><p>1,0 mEq/L)</p><p>Anticonvulsivantes</p><p>Ácido valproico 500-1000 mg/dia 500-3000 mg/dia</p><p>Carbamazepina 200-400 mg/dia 600-1600 mg/dia</p><p>Lamotrigina 25 mg/dia 100-500 mg/dia</p><p>Oxcarbazepina 600 mg/dia 600-2400 mg/dia</p><p>Tabela 13. Doses usuais dos estabilizadores do humor. Fonte: Psicofármacos na Prática Clínica, 2017.</p><p>Efeitos Adversos</p><p>O lítio, os anticonvulsivantes e os an-</p><p>tipsicóticos têm perfis de efeitos ad-</p><p>versos muito diferentes.</p><p>O lítio, como já mencionado, é um</p><p>metal alcalino tratado pelo organis-</p><p>mo de forma parecida com o sódio.</p><p>Isso significa que ele pode provocar</p><p>efeitos adversos em vários sistemas,</p><p>como o SNC, o sistema gastrointesti-</p><p>nal, renal, cardiovascular e endócrino.</p><p>Um de seus efeitos mais frequentes e</p><p>incômodos é o tremor.</p><p>Os principais efeitos adversos do áci-</p><p>do valproico incluem tremor, sedação,</p><p>desconforto gastrointestinal e ganho</p><p>de peso. Já os efeitos colaterais da la-</p><p>motrigina são pouco relevantes e do-</p><p>se-dependentes, e incluem cefaleia,</p><p>diplopia visual e sedação. Os efeitos</p><p>adversos mais comuns da carbama-</p><p>zepina são sedação, cansaço, náusea</p><p>e tontura. Agranulocitose e anemia</p><p>aplástica são muito temidas, mas raras.</p><p>Os efeitos colaterais dos antipsicóti-</p><p>cos foram abordados anteriormente.</p><p>35PSICOFARMACOLOGIA</p><p>Interrupção</p><p>Os EHs não provocam síndrome de</p><p>abstinência como os BZDs e os an-</p><p>tidepressivos. Entretanto, a inter-</p><p>rupção abrupta destes fármacos,</p><p>principalmente do lítio, pode provocar</p><p>ocorrência de episódios mania. A reti-</p><p>rada gradual do lítio, em intervalos de</p><p>meses, reduz o risco de recaída.</p><p>LÍTIO</p><p>Anticonvulsivantes</p><p>Ácido valproico</p><p>Lamotrigina</p><p>Carbamazepina</p><p>Antipsicóticos</p><p>Estabilizadores de Humor</p><p>Risperidona</p><p>Asenapina</p><p>Olanzapina</p><p>Aripiprazol</p><p>Quetiapina</p><p>7. HIPNÓTICOS</p><p>Fisiologia do Sono</p><p>O sono envolve aproximadamente</p><p>um terço do dia e é uma parte fun-</p><p>damental do mecanismo restau-</p><p>rador e reparador do equilíbrio do</p><p>corpo e da manutenção do bem-estar</p><p>psicológico.</p><p>Os sistemas neurotransmissores as-</p><p>cendentes do tronco encefálico regu-</p><p>lam o sistema de ativação cortical de</p><p>maneira</p><p>uniforme. Existe outro con-</p><p>junto de circuitos no hipotálamo que</p><p>36PSICOFARMACOLOGIA</p><p>regula o sono e a vigília de modo des-</p><p>contínuo, como um interruptor de liga/</p><p>desliga, sendo chamado de interrup-</p><p>tor de sono/vigília. O interruptor que</p><p>“liga” é conhecido como promotor da</p><p>vigília e localiza-se dentro do núcleo</p><p>tuberomamilar (NTM), dentro do hi-</p><p>potálamo. O interruptor que “desli-</p><p>ga” é conhecido como promotor do</p><p>sono e localiza-se dentro do núcleo</p><p>pré-óptico ventrolateral (POVL) do</p><p>hipotálamo.</p><p>Dois outros conjuntos de neurônios</p><p>também atuam como reguladores</p><p>do interruptor de sono/vigília. Um é</p><p>de neurônios contendo orexina, no</p><p>hipotálamo lateral (LAT); o outro, de</p><p>neurônios sensíveis à melatonina, no</p><p>núcleo supraquiasmático (NSQ).</p><p>Dois neurotransmissores essenciais</p><p>regulam o interruptor de sono/vigília:</p><p>a histamina do NTM e o GABA (áci-</p><p>do γ-aminobutírico) do POVL. Assim,</p><p>quando o interruptor de sono/vigília</p><p>está ligado, o promotor de vigília NTM</p><p>está ativo, e há liberação de histami-</p><p>na. Isso ocorre tanto no córtex, para</p><p>facilitar a ativação, quanto no POVL,</p><p>para inibir o promotor do sono.</p><p>Os transtornos caracterizados por so-</p><p>nolência diurna excessiva podem ser</p><p>descritos como o interruptor de sono/</p><p>vigília desligado durante o dia. Os tra-</p><p>tamentos promotores de vigília, como</p><p>a modafinila, administrados durante</p><p>o dia, deslocam o equilíbrio de volta</p><p>ao estado de vigília ao proporcionar a</p><p>liberação de histamina dos neurônios</p><p>do NTM.</p><p>Por outro lado, os transtornos carac-</p><p>terizados por insônia podem ocorrer</p><p>por conta do interruptor de sono/vi-</p><p>gília na posição ligada durante noite.</p><p>Trata-se a insônia com agentes que</p><p>potencializam as ações do GABA e,</p><p>portanto, inibem o promotor de vigí-</p><p>lia, ou com fármacos bloqueadores da</p><p>ação da histamina liberada pelo pro-</p><p>motor de vigília, os quais atuam nos</p><p>receptores H1 pós-sinápticos.</p><p>Farmacoterapia da Insônia</p><p>Vários medicamentos são utilizados</p><p>na prática clínica para o manejo da</p><p>insônia. Os mais comuns são os ago-</p><p>nistas de receptores benzodiazepí-</p><p>nicos. Também os antidepressivos</p><p>sedativos são utilizados, particular-</p><p>mente quando há comorbidade entre</p><p>insônia e depressão nos transtornos</p><p>de ansiedade. Ocasionalmente, tam-</p><p>bém se faz o uso off label de antip-</p><p>sicóticos sedativos, geralmente em</p><p>doses baixas, como a quetiapina e a</p><p>olanzapina, no manuseio da insônia</p><p>associada ao transtorno bipolar ou</p><p>depressão.</p><p>37PSICOFARMACOLOGIA</p><p>MEDICAÇÃO DOSE (MG) <65 ANOS DOSE (MG) >65 ANOS MEIA-VIDA (HORAS)</p><p>Agonistas de receptores benzodiazepínicos</p><p>Clonazepam 1-8 0,5-2 18-56</p><p>Diazepam 5-30 Evitar 20-90</p><p>Flurazepam 15-30 Evitar 40-100</p><p>Lorazepam 0,5-2 0,5-1 8-12</p><p>Midazolam 7,5-15 3,75-7,5 1-10</p><p>Nitrazepam 5-10 2,5-5 20-40</p><p>Zolpidem 5-10 2,5-5 2,5</p><p>Zolpidem ER 6,25-12,5 6,25 2,5</p><p>Zopiclone 7,5 3,75 3,5-6,5</p><p>Antidepressivos</p><p>Trazodona 25-100 25-100 6-8</p><p>Mirtazapina 7,5-30 7,5-30 20-30</p><p>Tabela 14. Medicamentos comumente utilizados para insônia. Fonte: Psicofármacos na Prática Clínica, 2017</p><p>Outro medicamento de uso eventu-</p><p>al é o anticonvulsivante gabapenti-</p><p>na para os indivíduos com intolerân-</p><p>cia aos hipnóticos convencionais ou</p><p>com história de dependência química.</p><p>Nestes casos, também pode ser utili-</p><p>zado antidepressivo sedativo, como a</p><p>trazodona ou a mirtazapina.</p><p>Escolha do Medicamento</p><p>O critério básico para a escolha do</p><p>medicamento é o tempo de meia-vida,</p><p>dependendo do tipo de insônia (inicial,</p><p>intermediária ou final). Se a queixa do</p><p>paciente é apenas de insônia inicial, a</p><p>escolha recai sobre um medicamento</p><p>de curta duração, como o zolpidem,</p><p>diminuindo-se a ocorrência de efeitos</p><p>adversos no dia seguinte. Se a insô-</p><p>nia é do tipo intermediária ou final,</p><p>deve-se escolher um hipnótico com</p><p>duração maior, como o lorazepam.</p><p>SE LIGA! Quanto maior a meia-vida,</p><p>maior a probabilidade de ocorrência de</p><p>efeitos adversos no dia seguinte, princi-</p><p>palmente sedação.</p><p>Efeitos Adversos</p><p>O perfil de efeitos colaterais dos ago-</p><p>nistas benzodiazepínicos relaciona-</p><p>-se principalmente com a meia-vida.</p><p>Os hipnóticos com meia-vida curta</p><p>tendem a provocar sedação no dia</p><p>seguinte menos frequentemente. Por</p><p>outro lado, são mais propensos a pro-</p><p>vocar alterações de comportamento,</p><p>38PSICOFARMACOLOGIA</p><p>amnésia anterógrada e delirium. Os</p><p>hipnóticos de longa ação estão mais</p><p>relacionados a efeitos colaterais no</p><p>dia seguinte, como sedação diurna,</p><p>alteração na capacidade de dirigir e</p><p>operar máquinas, ataxia e quedas,</p><p>particularmente em idosos.</p><p>Interrupção da Medicação</p><p>A necessidade da continuidade do</p><p>uso de hipnóticos deve ser reavaliada</p><p>periodicamente. Quando se deseja</p><p>interromper a medicação, é importan-</p><p>te a retirada gradual, principalmente</p><p>após o uso prolongado e em doses</p><p>mais altas, para se evitar insônia de</p><p>rebote e síndrome de abstinência. Por</p><p>vezes, é muito difícil a retirada dos</p><p>hipnóticos de curta ação. Nesse caso,</p><p>pode-se trocar para um agonista ben-</p><p>zodiazepínico de longa ação e fazer</p><p>a retirada gradual, cerca de 25% da</p><p>dose a cada duas semanas.</p><p>HIPNÓTICOS</p><p>Antidepressivos</p><p>Mirtazapina</p><p>Trazodona</p><p>Agonistas de receptores</p><p>benzodiazepínicos</p><p>Benzodiazepínicos</p><p>Zolpidem</p><p>Zopiclone</p><p>39PSICOFARMACOLOGIA</p><p>Antipsicóticos</p><p>PsicofármacosAntidepressivos Ansiolíticos</p><p>Psicoestimulantes</p><p>Estabilizadores</p><p>de Humor</p><p>Duloxetina</p><p>Venlafaxina</p><p>Desvenlafaxina</p><p>Tranilcipromina</p><p>Amitriptilina</p><p>Metilfenidato</p><p>Lisdexanfetamina</p><p>Benzodiazepínicos</p><p>Buspirona</p><p>Clonazepam</p><p>Alprazolam</p><p>Lorazepam</p><p>Lítio</p><p>Anticonvulsivantes</p><p>Carbamazepina</p><p>Lamotrigina</p><p>Ácido valproico</p><p>Hipnóticos</p><p>Agonistas de</p><p>receptores</p><p>benzodiazepínicos</p><p>Zolpidem</p><p>Zopiclone</p><p>Clorpromazina</p><p>Haloperidol</p><p>Zuclopendixol</p><p>Levomepromazina</p><p>Trifluoperazina</p><p>Primeira Geração</p><p>Quetiapina</p><p>Aripiprazol</p><p>Olanzapina</p><p>Clozapina</p><p>Lurasidona</p><p>Segunda Geração</p><p>Ziprasidona</p><p>Risperidona</p><p>Clomipramina</p><p>Nortriptilina</p><p>Imipramina</p><p>Fluoxetina</p><p>Sertralina</p><p>Fluvoxamina</p><p>Citalopram</p><p>Escitalopram</p><p>Paroxetina</p><p>Outros</p><p>Agomelatina</p><p>Mirtazapina</p><p>Bupropiona</p><p>Trazodona</p><p>IRSNs</p><p>IMAOs</p><p>ADTs</p><p>ISRSs</p><p>40PSICOFARMACOLOGIA</p><p>REFERÊNCIAS</p><p>BIBLIOGRÁFICAS</p><p>ROCHA, F. L.; HARA, C. Psicofármacos na Prática Clínica. 1. ed. Belo Horizonte: Folium</p><p>Editorial, 2017.</p><p>Sadock, Benjamin J. Compêndio de psiquiatria: ciência do comportamento e psiquiatria</p><p>clínica- Kaplan. 11. ed. – Porto Alegre: Artmed, 2017.</p><p>Aristides Volpato Cordioli, Carolina Benedetto Gallois, Luciano Isolan. Psicofármacos: con-</p><p>sulta rápida. 5. ed. Porto Alegre: Artmed, 2015.</p><p>Stahl, Stephen M. Psicofarmacologia: bases neurocientíficas e aplicações práticas. 4. ed.</p><p>Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2014.</p><p>Neury José Botega. Prática psiquiátrica no hospital geral: interconsulta e emergência. 3.</p><p>ed. Porto Alegre: Artmed, 2012.</p><p>Schatzberg, Alan F. Manual de psicofarmacologia clínica. 6 ed. Porto Alegre: Artmed,</p><p>2009.</p><p>41PSICOFARMACOLOGIA</p>