Farmacologia: Hipnóticos e Ansiolíticos

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FARMACOLOGIA
HIPNÓTICOS E SEDATIVOS
Prof. Laís Dellacqua
30/08/2020
30/08/2020
Hipnose x Sedação
Nesta aula discutiremos a natureza da ansiedade e os fármacos utilizados para tratá-la
(fármacos ansiolíticos), bem como os fármacos utilizados para tratar a insônia (fármacos
hipnóticos).
Fármacos sedativos: Tranquilizantes/calmantes
Fármacos hipnóticos: Indutores do sono
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NATUREZA DA ANSIEDADE
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A resposta normal a estímulos ameaçadores engloba vários componentes que incluem
comportamentos de defesa, reflexos autonômicos, despertar e alerta, secreção de
corticosteroides e emoções negativas.
Nos estados de ansiedade, essas reações ocorrem de maneira antecipatória, muitas vezes
independentemente dos estímulos externos.
A distinção entre um estado “patológico” e um estado “normal” de ansiedade não é clara, mas
representa o ponto em que os sintomas interferem na realização de tarefas produtivas
normais.
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O termo “ansiedade” é aplicado a muitos transtornos distintos.
Os transtornos de ansiedade reconhecidos clinicamente incluem os seguintes:
-Transtorno de ansiedade generalizada (estado permanente de ansiedade excessiva em que falta uma
razão ou um foco definido)
-Transtorno de ansiedade social (medo de estar e de interagir com outras pessoas)
-Fobias (medo excessivo de objetos ou situações específicas, por exemplo, cobras, espaços abertos,
andar de avião)
-Transtorno de pânico (ataques súbitos de medo aterrador que ocorrem em associação com sintomas
somáticos exuberantes, tais como sudação, taquicardia, dor torácica, tremor e sensação de
sufocamento).
-Transtorno de estresse pós-traumático (PTSD; do inglês, post-traumatic stress disorder; distúrbio
desencadeado por uma lembrança de experiências passadas estressantes)
-Transtorno obsessivo-compulsivo (comportamentos compulsivos ritualistas desencadeados por
ansiedade irracional.
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A descrição extensiva dos transtornos de ansiedade pode ser encontrada no
DSM-5 (Manual de Diagnóstico e Estatística de Transtornos Mentais)
É necessário enfatizar que o tratamento desses transtornos geralmente envolve abordagens
psicológicas, assim como o tratamento com fármacos. Ao longo da última década, o
tratamento farmacológico da ansiedade mudou da utilização dos agentes
ansiolíticos/hipnóticos tradicionais (benzodiazepínicos e barbitúricos) para o uso de fármacos
também utilizados para tratar outros distúrbios do sistema nervoso central (SNC) (fármacos
antidepressivos, antiepilépticos e antipsicóticos) ou agonistas dos receptores serotonina (5-
HT)1A (ex., buspirona) que não têm efeito hipnótico.
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Além disso, os benzodiazepínicos, ao mesmo tempo que são fármacos ansiolíticos eficazes, têm
a desvantagem de causar efeitos secundários não desejáveis, como amnésia, capacidade de
induzirem tolerância e dependência física, assim como serem substâncias de uso abusivo. Eles
são também ineficazes em tratar a depressão que ocorre juntamente com ansiedade.
Ao contrário dos antidepressivos e da buspirona, que necessitam de tratamento por 3 semanas
ou mais para mostrar algum efeito terapêutico, os benzodiazepínicos atuam em 30 minutos, de
modo que podem ser úteis para pacientes que requeiram tratamento agudo, e podem ser
tomados “conforme necessário”
FÁRMACOS USADOS PARA TRATAR A 
ANSIEDADE
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BENZODIAZEPÍNICOS E FÁRMACOS ASSOCIADOS
Centenas de componentes foram feitos e testados, e cerca de 20 estão disponíveis para uso clínico
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MECANISMO DE AÇÃO
Os benzodiazepínicos atuam seletivamente nos receptores GABA , que medeiam a 
transmissão sináptica inibitória no SNC. 
Eles se ligam especificamente a um ponto do receptor GABA e atuam para aumentar a 
afinidade do GABA pelo seu receptor. 
Eles atuam como moduladores positivos para facilitar a abertura dos canais de cloreto 
GABA-ativados, aumentando, assim, a resposta ao GABA
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Sobre a variedade de subtipos de receptores GABA:
As diversas combinações de subunidades que formam o receptor GABA permitem a
ocorrência de diferentes tipos de receptores. Esses, ocorrem em diferentes partes do
cérebro, e têm funções fisiológicas distintas e diferenças sutis nas suas propriedades
farmacológicas
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As análises das subunidades do receptor GABA indicam que os receptores contendo a subunidade α1
medeiam os efeitos anticonvulsivantes, sedativos/hipnóticos, mas não o efeito ansiolítico dos
benzodiazepínicos.
Os receptores que contêm a subunidade α2 medeiam o efeito ansiolítico
Os receptores contendo as subunidades α2, α3 e α5 medeiam o relaxamento muscular
Os receptores contendo as subunidades α1 e α5 medeiam os efeitos amnésicos
Dessa forma, os pesquisadores tentaram desenvolver fármacos seletivos para cada subunidade.
Infelizmente, isso foi difícil, devido às semelhanças estruturais entre o ponto a que se ligam os
benzodiazepínicos nas diferentes subunidades α
*Era esperado que a eficácia seletiva para os receptores que contêm a subunidade α2 fosse produzir fármacos ansiolíticos sem os
feitos indesejados da sedação e da amnésia. No entanto, esses compostos ainda não foram transformados em agentes terapêuticos
para seres humanos
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O flumazenil pode ser usado para reverter o efeito da intoxicação por
benzodiazepínicos (normalmente usado apenas se a respiração estiver
gravemente deprimida) ou para reverter o efeito dos benzodiazepínicos,
como o midazolam utilizado para pequenos procedimentos cirúrgicos.
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Utilização dos Benzodiazepínicos
Redução da ansiedade e agressão
Os benzodiazepínicos são usados principalmente para tratar estados de ansiedade aguda,
emergências comportamentais e durante procedimentos como a endoscopia. Eles também são
utilizados como pré-medicação antes de cirurgias (médicas e dentárias). Perante tais
circunstâncias, suas propriedades ansiolíticas, sedativas e amnésicas podem ser benéficas. O
midazolam pode ser usado para induzir a anestesia
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Redução do tônus muscular
Os benzodiazepínicos reduzem o tônus muscular por uma ação central nos receptores GABA,
primariamente na medula espinal. O aumento do tônus muscular é um sintoma frequente
dos estados de ansiedade e pode contribuir para mal-estar e dores, incluindo cefaleias, que
muitas vezes incomodam os pacientes ansiosos. Assim, o efeito relaxante dos
benzodiazepínicos pode ser clinicamente útil.
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Efeitos anticonvulsivantes
Clonazepam, diazepam, midazolam e lorazepam são utilizados para tratar epilepsia . Eles
podem ser administrados intravenosamente e salvar a vida ao controlar o estado de mal
epiléptico. O diazepam pode ser administrado por via retal nas crianças para controlar as
crises epilépticas agudas. A tolerância desenvolve-se para as ações anticonvulsivantes dos
benzodiazepínicos
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Amnésia anterógrada
Os benzodiazepínicos induzem amnésia, um efeito não observado com outros depressores
do SNC. Pequenas cirurgias ou procedimentos invasivos podem ser efetuados sem deixar
memórias desagradáveis.
Flunitrazepam (mais conhecido pelo público em geral por seu nome comercial, Rohypnol®)
é conhecido como droga do estupro, uma vez que é utilizado nessas violações e as vítimas
frequentemente têm dificuldade em recordar exatamente o que aconteceu durante o
ataque. Pensa-se que a amnésia seja causada pela ligação dos benzodiazepínicos aos
receptores GABA que contêm a subunidade α5.
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Aspectos farmacocinéticos
Os benzodiazepínicos são bem absorvidos quando administrados oralmente, alcançando normalmente
o pico de concentração plasmática em cerca de 1 hora.
Sua alta solubilidade lipídica faz com que muitos se acumulem gradualmente no tecido adiposo.
Eles são normalmente administrados por via oral, mas podem ser administrados por via intravenosa (
diazepam no estado epiléptico, o midazolam na anestesia), bucal ou retal. A injeção intramuscularresulta
em uma absorção lenta.
Os benzodiazepínicos são todos metabolizados e eventualmente excretados na urina.
Eles variam muito na sua duração de ação e podem ser grosseiramente divididos em compostos de ação
de curta, média e longa duração
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A duração de ação influencia o seu uso: os compostos de ação de curta duração são úteis como hipnóticos,
com poucos efeitos de ressaca ao acordar; os compostos de ação de longa duração são mais úteis como
fármacos ansiolíticos e anticonvulsivantes.
A idade avançada afeta na excreção do fármaco. Assim, os efeitos dos benzodiazepínicos de ação de longa
duração tendem a aumentar com a idade e é frequente que a sonolência e a confusão se instalem de forma
insidiosa por essa razão.
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Efeitos indesejáveis
Toxicidade aguda
Os benzodiazepínicos na superdosagem aguda são consideravelmente menos perigosos
que outros fármacos ansiolíticos/hipnóticos. Uma vez que esses agentes são muitas vezes
utilizados em tentativas de suicídio, isso é uma vantagem importante. Em superdosagem, os
benzodiazepínicos causam sono prolongado com depressão grave das funções respiratória e
cardiovascular. No entanto, na presença de outros depressores do SNC, particularmente o
álcool, os benzodiazepínicos podem causar grave depressão respiratória, inclusive com sério
risco à vida.
FLUMAZENIL
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Efeitos colaterais durante o uso terapêutico
Os principais efeitos adversos dos benzodiazepínicos são:
sonolência
Confusão
Amnésia
Descoordenação
Os benzodiazepínicos aumentam o efeito depressor de outros fármacos, incluindo o álcool,
em uma forma mais do que aditiva.
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Tolerância e dependência
Tolerância: aumento gradual da dose necessária para produzir o efeito desejado. Ocorre com todos os
benzodiazepínicos, assim como a dependência, que é o seu principal obstáculo.
Os benzodiazepínicos produzem dependência e isso é um grande problema. Em pacientes, a interrupção
abrupta do tratamento com benzodiazepínicos causa aumento de ansiedade a rebote durante semanas
ou meses, com tremor, tonturas, zumbidos, perda de peso e transtorno do sono.
É recomendado que os benzodiazepínicos sejam retirados gradualmente pela diminuição progressiva da
dose.
A retirada após administração crônica causa sintomas físicos como nervosismo, tremor, perda de apetite e,
às vezes, convulsões.
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FÁRMACOS USADOS PARA 
TRATAR A INSÔNIA
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FÁRMACOS UTILIZADOS PARA TRATAR A INSÔNIA (FÁRMACOS HIPNÓTICOS)
A insônia pode ser transitória:
- Em pessoas que normalmente dormem bem, mas têm que alterar turnos de trabalho, ou
devido a doença ou estresse emocional
Ou pode ser crônica, em que existe uma causa subjacente
- Como ansiedade
- Depressão,
- Uso abusivo de fármacos
- Dor, prurido ou dispneia.
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Os fármacos utilizados para tratar a insônia são:
Benzodiazepínicos. Benzodiazepínicos de curta duração de ação (p. ex., lorazepam e temazepam) são
utilizados para tratar a insônia porque têm pouco efeito de ressaca. O diazepam, como tem efeito de ação
mais longo, pode ser utilizado para tratar a insônia associada à ansiedade diurna
•Fármacos Z (zaleplona, zolpidem e zopiclona). Embora quimicamente distintos, esses hipnóticos de curta
ação atuam no local dos benzodiazepínicos nos receptores GABA contendo a subunidade α1. Eles não
têm atividade ansiolítica.
•Agonistas dos receptores da melatonina. A melatonina, a ramelteona e o tasimelteona são eficazes em
tratar a insônia nos idosos e em crianças autistas, bem como em indivíduos totalmente cegos
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INDUÇÃO DO SONO PELOS BENZODIAZEPÍNICOS
Os benzodiazepínicos diminuem o tempo para adormecer e aumentam a duração total do
sono, apesar de o último efeito ocorrer apenas em indivíduos que dormem menos de 6 horas
por noite. Com os agentes que têm uma curta duração de ação (zolpidem ou temazepam),
um efeito de ressaca proeminente ao acordar pode ser evitado.
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QUALIDADE DO SONO
Sono REM está associado aos sonhos, e o sono de ondas lentas, que corresponde ao estado do sono
mais profundo
A maioria dos fármacos hipnóticos reduz a proporção do sono REM
A interrupção artificial do sono REM causa irritabilidade e ansiedade, mesmo que a duração total do
sono não tenha sido reduzida, e a perda do sono REM, no final dessa experiência, tem um aumento a
rebote do sono
A proporção do sono de ondas lentas é significativamente reduzida pelos benzodiazepínicos