Eliminação de Drogas

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Eliminação de Drogas
Metabolização/biotransformação 
Excreção
Metabolização/biotransformação
conversão enzimática de substâncias
Excreção
eliminação das substâncias quimicamente 
inalteradas ou de seus metabólitos
- rins (urina), substâncias polares
- sistema hepatobiliar (bile), sistema citocromo P450
- pulmões (ar exalado), substâncias voláteis ou gasosas
- secreções (leite, saliva, lágrimas e suor)
- ocorrem principalmente no fígado
- plasma , por ex: suxametônio, bloqueador neuromuscular 
(relaxante) muito utilizado para entubação traqueal - enzima 
colinesterase plasmática)
- pulmões, por ex: prostanóides, prostacilcinas, 
prostaglandinas, leucotrienos, tromboxanas – várias 
enzimas específicas)
- intestino, por ex: salbutamol, agonista ß2-adrenérgico 
seletivo→broncodilatador e tiramina, amina vasoativa –
enzimas do sistema MAO)
Metabolização/biotransformação
reações de Fase I
oxidação
redução
hidrólise
produtos quimicamente 
Menos ou mais reativos 
(mais tóxicos, carcinogênicos)
reações de Fase II
conjugação
produtos inativos na maioria das vezes
 lipossolubilidade
e ↑eliminação renal
Reações de Fase I
• Alterações na atividade do fármaco dando lugar 
a metabólitos inativos, ou...
– Metabólitos ativos
– Metabólitos tóxicos
– Pró-fármaco  Fármaco
• Reações de OXIDAÇÃO: sistema enzimático 
citocromo P-450 (CYP-450)
• Reações de hidrólise
• Reações de redução
Reações de Fase I
oxidação - sistema monooxigenase P450 (CYP)
55 genes CYP
CYP1, CYP2 e CYP3 - metabolismo hepático
Substratos das enzimas P450
CYP1A2 cafeína, paracetamol, teofilina (broncodilatador)
CYP2AC9 ibuprofeno (antitinflamatório, analgésico), warfarin 
(anticoagulante)
CYP2AC19 omeprazol 
CYP2E1 etanol, halotano (anestésico volátil)
Citocromo
P450
Fe3+ 
Fármaco
(DH)
O2
NADPH-P450 
redutase
Fármaco
(DOH)
+
outras reações de Fase I
oxidação por enzimas citoplasmáticas solúveis
álcool desidrogenase → etanol
xantina oxidase 6-mercaptopurina
monoamino oxidase (MAO) noradrenalina, tiramina
Reações de Fase I
oxidação - sistema monooxigenase P450 (CYP)
CYP1A2 ativação de aminas heterociclícas 
(cozimento carne)
produtos genotóxicos
fatores ambientais indutores CYP
fumo e couve de bruxelas
inibidores CYP 
erva-de-são-joão
Reações de Fase II
• Reações de conjugação (fixação de grupo substituinte): 
geram metabólicos hidrossolúveis de fácil excreção.
• Reações de conjugação com ácido glicurônico,
conjugação com sulfatos, acetilação e metilação.
fármaco
conjugação
Fármaco
inativo
Excreção renal
ou biliar
Metabolismo de 
primeira passagem
• Diminuição da concentração do fármaco absorvido,
antes de seu acesso à circulação sistêmica arterial, 
devido a metabolização hepática ou na parede 
intestinal
– Nitrovasodilatadores (trinitrato de glicerila, dinitrato de isossorbida)
– Aspirina
– Levodopa
– Morfina
– Propranolol, metoprolol
Azatioprina
imunosupressor
Enalapril
Anti-hipertensivo
Prednisona
AIEs
Metabólitos farmacologicamente ativos
Pró-droga ou pró-fármaco
• Compostos originais sem atividade farmacológica
• Apresentam ação farmacológica somente após metabolização
mercaptopurina
enalaprilato
prednisolona
Metabólitos farmacologicamente ativos
• mantém atividade idêntica/semelhante composto original
• Apresentam ação farmacológica tóxica
paracetamol
Ciclofosfamida
Metanol / etilenoglicol 
halotano
N-acetil p-benzoquinona imina
Acroleína
formaldeído
Ácido trifluoroacético
Aspirina
diazepam
morfina
Ácido salicílico
nordiazepam
Morfina 6-glicuronídeo
Conseqüências da 
metabolização/biotransformação 
enzimática dos fármacos
• Facilita a excreção renal do fármaco
• Inativação do fármaco
• Aumenta a ação terapêutica (codeína 
morfina)
• Ativação de pró-fármacos
• Aumento da toxicidade do fármaco.
Fatores que modificam a 
biotransformação
• Constitucionais – raça
• Genéticos
• Gênero
• Idade
• Estado nutricional
• Indução enzimática
• Inibição enzimática 
Consequências da inibição enzimática: 
Exemplos de inibidores: cimetidina e cetoconazol
- Diminui a velocidade de produção de 
metabólitos
- Aumenta a meia vida do fármaco
- Aumenta as concentrações plasmáticas do 
fármaco
- Aumento dos efeitos farmacológicos se os 
metabólitos forem inativos
- Redução da conversão de pró-fármacos em 
suas formas ativas
Consequências da indução enzimática:
Exemplos de indutores: barbitúricos (fenobarbital) e 
rifampicina
- Aumento a velocidade de biotransformação 
hepática de determinados fármacos
- Aumento a velocidade de produção dos metabólitos 
ativos dos pró-fármacos e consequentemente dos seus 
níveis plasmáticos e efeitos farmacológicos
- Redução da meia-vida plasmática do fármaco
- Diminuição das concentrações plasmáticas do 
fármaco livre e total
- Aumento da toxicidade no caso dos fármacos que 
são biotransformados em formas ativas ou tóxicas.
a) explicar os resultados apresentados no 
gráfico acima
b) o que o fenobarbital e o benzopireno 
estão promovendo nesses animais?
O fármaco X foi 
administrado 
endovenosamente em 
3 grupos de ratos: A, B 
e C, e seguidamente 
acompanhou-se a 
presença do fármaco 
ao longo do tempo na 
corrente sanguínea, 
resultando no gráfico 
ao lado. Os grupos B e 
C foram submetidos 
previamente à 
administração de 
fenobarbital repetidas 
vezes ao longo de uma 
semana (B) e ao 
poluente do ar 
benzopireno (C). 
São considerados 
SNPs, os 
polimorfismos que 
ocorrem em mais de 
1% da população e 
podem afetar genes 
que codificam 
enzimas 
metabolizadoras, 
proteínas 
carreadoras, 
transportadoras e 
alvos de fármacos.
SNP
*SNP: SINGLE NUCLEOTIDE POLYMORPHISM
Receptores
Proteínas de transporte
Enzimas do complexo P450
Nenhum significado
Estado patológico
Alteração no 
metabolismo da 
droga:
1. Metabolizadores
lentos
2. Metabolizadores
rápidos
Variações farmacocinéticas
Hidrólise: cerca de 1 a cada 1500 pessoas tem 
deficiência de pseudocolinesterase plasmática, o que 
diminui a inativação da succinilcolina. Quando doses 
convencionais de succinilcolina são dadas pode ocorrer 
paralisia dos músculos respiratórios
Oxidação: 5 a 10% dos caucasianos norte-americanos e 
europeus biotransformam a fenitoína lentamente, 
levando a um ↑ de efeitos adversos e sedação transiente.
Para essas pessoas fenobarbital e diazepam também 
são menos oxidados.
Alteração no metabolismo da Isoniazida
•A Isoniazida (INH) é o tratamento da Tuberculose 
(TB) – eficaz contra o Mycobacterium tuberculosis
•Na administração desta droga na TB foi observada 
alta incidência de neuropatia periférica devido à 
existência de 2 fenótipos diferentes por conta de 
alelos do gene NAT2 da N-acetiltransferase 
(enzima hepática): 
• INATIVADORES ou ACETILADORES RÁPIDOS
• ACETILADORES LENTOS (homozigotos para 
alelos recessivos e tem diminuição da [enzima]) 
asiáticos = 5 a 20%, caucasianos = 65%.
•Sua conversão em metabólitos inativos nos 
seres humanos mostra grande variação quanto 
à velocidade, a qual não depende da velocidade 
com que a INH é absorvida no intestino, de sua 
ligação com proteínas plasmáticas, da atividade 
glomerular, nem da velocidade de absorção 
tubular renal. 
•A velocidade da inativação da INH depende 
unicamente da capacidade que o organismo 
tem de acetilar esse medicamento, 
transformando-o em acetilisoniazida,com o 
auxílio de uma acetiltransferase hepática.
Polineurite: Acometimento difuso e cinético de vários
nervos periféricos mistos onde ocorrerão transtornos
sensitivos, motores e autônomos.
QUADRO CLÍNICO:
•Pode iniciar com uma fraqueza muscular e evoluir
para perda motora, geralmente nas extremidades dos
membros inferiores.
•Alterações sensoriais, também iniciais, havendo
manifestação de dores, formigamentos e dormência,
geralmente nos pés e nas mãos (como forma de bota
ou luva).
Histogramas das distribuições de 119 caucasóides (A) e 115 
negróides (B) brasileiros tuberculosos segundo a porcentagem 
de isoniazida que acetilaram in vivo 8 horas após a ingestão de 
10 mg desse medicamento por kg de peso corporal
As distribuições permitem estimar que entre os caucasóides e negróides a 
proporção de acetiladores lentos é, respectivamente, 57% ± 4,5% e 50% ± 4,7%.
rápidoslentos
Testes farmacogenéticos disponíveis
Gene Indicação
CYP2C9: variantes alélicas *2 e *3 
do gene 2C9, pertencente à 
superfamília do citocromo P450
VKORC1: vitamina K complexo 2,3-
epóxido redutase, variante *2
• Ajuste da dose inicial de varfarina, 
utilizada para a anticoagulação oral
HLA-B*1502: antígeno leucocitário • Determinação, em orientais, do risco 
de desenvolvimento de reações graves 
em pele com o uso da carbamazepina
CYP2D6: >70 variantes alélicas • Previsão da velocidade do 
metabolismo de diferentes drogas 
empregadas em Cardiologia, 
Psiquiatria e Neurologia, o que permite 
o ajuste da dose
CYP2C19: variantes alélicas *2 e 
*3 do gene 2C19, também 
pertencente à superfamília do 
citocromo P450
• Adequação do regime terapêutico de 
inibidores de bomba de prótons, de 
antiarrítmicos (como propafenona), de 
antidepressivos (como sertralina), e
de ansiolíticos (como diazepan)
Resistência múltipla a drogas pelo 
gene MDR
Sensibilidade à S-Warfarina, ao Marevan, Teste Molecular
1. Amostra Biológica: 3 mL de sangue periférico em EDTA ou 2 tubos de esfregaço
bucal em etanol. Enviar em temperatura ambiente
2. Método: PCR-RFLP - Reação em Cadeia da Polimerase seguida de digestão do
produto de PCR com enzima de restrição.
Detecção dos polimorfismos CYP2C9*2 e CYP2C9*3.
3. Considerações Gerais: O anticoagulante S-WARFARINA (nome comercial
Marevan) é metabolizado pelo citocromo P450. Dois alelos, CYP2C9*2 e o
CYP2C9*3 estão associados com uma redução na atividade enzimática deste
citocromo. Os pacientes com os genótipos CYP2C9*2/CYP2C9*2, CYP2C9*3/
CYP2C9*3 e CYP2C9*2/ CYP2C9*3 (5% da população brasileira) possuem um
risco importante de desenvolverem hemorragias quando medicados com doses
convencionais de S-WARFARINA. Pacientes heterozigotos com o alelo normal
CYP2C9*1 também precisam de uma dose menor do anticoagulante.
4. Indicações: Pacientes que vão fazer uso de S-WARFARINA para prevenção ou
tratamento de tromboembolismo venoso, infarto do miocárdio ou tromboses
arteriais.
5. Prazo de entrega do resultado :10 dias úteis
Fonte: http://www.biocod.com.br/?pag=diagnosticosmoleculares_fg
Exemplo de diagnóstico molecular comercialmente disponível
Os benefícios potenciais da
farmacogenética incluem:
•aumento da eficácia terapêutica
•Possibilidade de prever a provável
eficácia de uma medicação antes mesmo
dela ser administrada
•Previsão de perfil farmacocinético
•Diminuição de custos e hospitalizações
•Ampliar a descoberta de novos alvos
•Agilizar a aprovação de novos fármacos.
Vias de Eliminação
FÁRMACO NO SANGUE
Excreção
Biotransformação
Enzimática
Metabólito
(facilmente excretável)
Ar
expirado
urina 
fezes
Renal
Biliar
Pulmonar
Excreção renal - Mecanismos
• Filtração glomerular - 20% fluxo plasmático – glomérulos
Fluxo sanguíneo
– PM do fármaco (difusão moléculas com PM < 20.000) 
(Albumina PM = 68.000)
– Fármacos ligados a albumina plasmática aparecem em 
menor concentração no filtrado glomerular
• Secreção tubular - 80% fluxo plasmático – capilares peritubulares 
túbulo proximal
– Mecanismo de transporte ativo – transporte de subst. ácidas e 
bases orgânicas
• Reabsorção Tubular
– Difusão passiva pelo epitélio tubular
• Medicamentos hidrossolúveis 
• Medicamentos ionizados no pH da urina
URINA
CÁPSULA DE BOWMAN: Filtração de todas as substâncias de baixo peso molecular
ALÇA DE HENLE
Reabsorção de água
TUBOS COLETORES
Reabsorção de água
TÚBULO PROXIMAL
Secreção ativa de algumas drogas
eletrolíticas fracas, especialmente
ácidos.
Reabsorção de água
TÚBULO DISTAL
Excreção passiva e 
reabsorção 
de drogas lipossolúveis.
Reabsorção de água
URINA
Esquema de um néfron localizando filtração glomerular, reabsorção e secreção tubulares
•↑peso molecular dos solutos, ↓ a 
sua filtração
•Mol. negativas são filtradas c/ 
maior dificuldade do que 
moléculas positivas de igual 
tamanho devido a presença de 
cargas negativas fixas na barreira 
de filtração
Secreção Tubular
Substâncias ativamente secretadas no túbulo renal 
proximal
Ácidos Bases
Furosemida amilorida
Diuréticos tiazídicos triantereno
Indometacina morfina
Penicilina dopamina
Reabsorção tubular
• o fármaco que encontra-se na luz tubular volta 
ao sangue por difusão passiva
– Fármacos lipossolúveis e que não estão 
ionizados no pH da urina. 
urina
células 
tubulares
células 
tubulares
sangue urina sangue
urina
básica
urina
ácida
Droga ácida
Aspirina
fenobarbital
HA H+ + A-
H+ H+ H+ H+ H+ H+ H+ H+ H+
Droga básica
Anfetamina
morfina
BH+ B + H+
H+ H+ H+ H+ H+ H+ H+ H+ H+
HA H+ + A-
OH- OH- OH- OH- OH- OH-
BH+ B + H+
OH- OH- OH- OH- OH- OH-
Excreção renal – influência do pH
• Comprometimento da função renal interfere diretamente na
excreção dos fármacos que são eliminados por via renal.
• Determinados fármacos devem ter suas doses ajustadas de
acordo com a função renal dos indivíduos.
• Tais ajustes são baseados no clearance de creatinina (ClCr),
que permite estimar a taxa de filtração glomerular.
• O ClCr é calculado pela seguinte fórmula:
Clearance da creatinina (mL/min) = (140-idade) x Peso/(72
x creatinina)
O máximo clearance possível é de 650ml/min
* Para o sexo feminino = clearance x 0,85
Idade: em anos; Peso: em kg; Creatinina plasmática: em
mg/dl.
•Drogas com elevado clearance são as eliminadas 
por filtração e secreção
O Clearance é calculado baseado na fórmula
[CL] = U•V/P
U = concentração da droga na urina (mg/ml)
P = concentração da droga livre no plasma 
(mg/ml)
V = volume de urina formada (ml/min)
Excreção Biliar
¿ ?
Circulação 
Entero-hepática
•Prolonga a ação do fármaco
•Reservatório de substância recirculante
•Morfina
•Etinilestradiol
• Difusão passiva.
– Importante pelos efeitos do fármaco 
no lactente
Excreção pelas glândulas mamárias
 pH leite ligeiramente mais 
ácido que o pH plasma:
 Possibilidade de que os 
fármacos básicos sejam 
seqüestrados.
 ligação às proteínas ou 
lipídeos do leite
AH H+ + A-
AH H+ + A-
Compartimento 1
Compartimento 2
Compartimentalização
 Por diferenças de pH 
entre os compartimentos 
 Fármacos ácidos em meio 
com pH básico
 Fármacos básicos em meio 
com pH ácido