Farmacocinética II

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 Os rins não conseguem eliminar os fármacos lipofílicos, pois estes atravessam 
facilmente as membranas celulares e são reabsorvidos. Por isso, os fármacos 
lipossolúveis são biotransformados no fígado em substâncias mais polares 
(hidrofílicas), para facilitar a sua eliminação; 
 Digoxina: substância hidrofílica (não sofre extensa biotransformação); 
 Ocorre no fígado, plasma, trato gastrointestinal, rins e pulmão; 
 Ocorre sob a ação de enzimas (processo saturável). 
 Fase 1: 
 Metabólito mais polar; 
 Geralmente expõe ou adicionam algum grupo funcional que possibilita a 
conjugação; 
 
 
 Seus produtos são quimicamente mais reativos = Fase de funcionalização 
metabólica do fármaco. 
 
 
 
Reações de: 
Oxidação e redução 
Fígado, rins, pulmões, 
epitélio gastrointestinal 
e SNC 
REL (fração microssomal) 
Citocromo P450 (Enzimas CYP) 
Citosol 
MAO (monoaminaoxidase) 
Reações de: 
Hidrólise 
Fígado, plasma, epitélio 
gastrointestinal e SNC 
Amidases, esterases 
Pseucocolinesterase 
 
Reações de: 
Conjugação 
 
Fígado e SNC 
Acetilcolinesterase 
Glucoroniltransferase 
COMT (Catecpl-O-Metril-
Transferase) 
 
 
 
 
 As principais reações da fase I são catalisadas pelo sistema Citocromo P450; 
 Enzimas do Citocromo P450: 
 É responsável por 60 a 65% da metabolização de todos os medicamentos; 
 Superfamília de enzimas CYP (74 famílias: CYP1, CYP2, CYP3, CYP4, etc); 
 Metabolismo oxidativo; 
 90 a 95% do total de enzimas CYP estão no fígado (retículo endoplasmático 
– fração microssomal); 
 As enzimas P450 exibem considerável variabilidade genética entre 
indivíduos. Variações na atividade de P450 podem alterar a eficácia dos 
fármacos e o risco de efeitos adversos. 
EX: Alguns pacientes não apresentam efeito analgésico do opiáceo codeína, 
porque possuem a enzima CYP2D6 que o ativa em morfina. 
 Vários metabólitos da fase I continuam muito lipofílicos para serem excretados 
e precisam ser conjugados para produzir um composto polar em geral mais 
hidrossolúvel e terapeuticamente inativo; 
 Reações: 
 Conjugação com ácido glicurônico (mais comum e mais importante);
 Conjugação com sulfato;
 Conjugação com aminoácidos;
 Conjugação com a glutationa;
 Acetilação;
 Metilação.
 Ocorre principalmente no fígado, mas também nos pulmões e rim; 
 Exceção: Glicuronídeo-6-morfina, mais potente do que a morfina. 
 Anestésico em desenvolvimento, com menos efeitos adversos como 
náuseas e vômitos. 
 Síntese das enzimas; 
 Fator genético: modificações polimórficas (enzimas P450): (redução da enzima 
-> metabolismo reduzido -> acúmulo do fármaco); 
 Doenças hepáticas: cirrose, hepatite, carcinoma; 
 
 
 Insuficiência cardíaca: diminui o débito cardíaco -> limita o fluxo sanguíneo 
para o fígado. 
 A indução enzimáticas representa importante problema clínico: 
 Aumenta a velocidade do metabolismo hepático da droga;
 Aumenta a velocidade de produção dos metabólitos;
 Aumenta a depuração plasmática da droga;
 Diminui a meia-vida sérica das drogas;
 Diminui as concentrações séricas da droga livre e total;
 Diminui os efeitos farmacológicos se os metabólitos forem inativos.
 Deve-se observar que um indutor pode aumentar não apenas o metabolismo 
de outros fármacos, mas também seu próprio metabolismo; 
 O uso da Rifampicina (tratamento tuberculose), diminui a concentração 
plasmática dos inibidores de HIV protease; 
 Anticonvulsionantes: indução CYP3A; 
 Fumaça cigarro: aumenta CYP1A2, CYP3A4; 
 Indução desejável: 
 Intoxicação organofosforados: inibe acetilcolinesterase. 
 EX: Pralodoxima. 
 A forma mais comum de inibição é pela competição pela mesma isoenzima; 
 A inibição das enzimas microssomais: 
 Diminui a velocidade de produção de metabólitos; 
 Diminui a depuração total;
 Aumenta a meia vida da droga;
 Aumenta as concentrações séricas da droga livre e total;
 Aumenta os efeitos farmacológicos se os metabólitos forem inativos.
 Inibição desejável: 
 Dissulfiram: inibe reversivelmente aldeído desidrogenase (tratamento do 
alcoolismo);
 IMAO: inibição reversível (aumenta os neurotransmissores amina).
 
 
 Processo no qual os fármacos são removidos ou eliminados do organismo de 
forma quimicamente inalterada ou na forma de metabólitos; 
 Vias de eliminação: 
 Renal (via principal): forma inalterada ou metabólitos polares;
 Sistema hepatobiliar (bile e fezes): a maioria é reabsorvida a partir do 
intestino;
 Pulmões: importante para os anestésicos voláteis;
 Suor, saliva, lágrimas, leite materno e secreção nasal.
 As unidades anatômicas funcionais do rim são os néfrons; 
 Processos fundamentais: 
 Filtração glomerular;
 Secreção tubular ativa;
 Reabsorção tubular passiva.
 Eliminação renal dos fármacos: excreção = (fármacos filtrados + secretados) – 
reabsorvidos. 
 Fármacos com baixo peso molecular se difundem para o filtrado; 
 Os capilares são quase completamente impermeáveis à proteínas plasmáticas, 
ou seja, apenas o fármaco livre é filtrado. 
 
 
 
 
 Mecanismo mais eficaz de eliminação renal de fármacos (80%); 
 Podem mover moléculas contra ou a favor do gradiente eletroquímico; 
 Reduz praticamente a zero; 
 Quando vários substratos estão presentes simultaneamente, pode ocorrer 
competição pelo transportador (saturável). 
 Parâmetros que influenciam a reabsorção: 
 Tamanho molecular;
 Grau de ionização e lipossolubilidade;
 pH urinário.
 Fármacos ionizados e não lipossolúveis não são reabsorvidos e são excretados; 
 Fármacos não ionizados e lipossolúveis podem ser reabsorvidos e retornam à 
circulação sistêmica; 
 
 
 A manipulação do pH da urina pode ser realizada, para aumentar a fração 
ionizada do fármaco, minimizar a sua reabsorção e, assim, aumentar a 
depuração de um fármaco indesejável. 
 A acidificação da urina (administração de cloreto de amônio) aumenta a 
velocidade de eliminação renal da anfetamina, reduzindo sua concentração 
plasmáticas e seus efeitos no estado mental do paciente; 
 Ácidos fracos podem ser eliminados alcalinizados a urina (bicarbonato), ao 
passo que a eliminação de bases fracas pode ser aumentada por acidificação da 
urina. 
 Trato digestivo: 
 Excreção biliar: drogas e seus metabólitos podem ser excretados 
ativamente na bile -> seguido da excreção da droga nas fezes;
 Entretanto, conjugados podem ser quebrados por bactérias entéricas 
liberando a droga original, que pode ser novamente absorvida: circulação 
êntero-hepática.
 
 
 Quando um fármaco é absorvido do TGI, primeiro ele entra na circulação portal 
antes de entrar na circulação sistêmica; 
1. Fármacos ingeridos por via oral são absorvidos no intestino; 
2. Chegam ao fígado pela veia porta e podem ser conjugados; 
3. Os produtos conjugados são hidrofílicos e com ajuda de mecanismos de 
transporte podem passar das células hepáticas para a bile; 
4. Retornam ao intestino; 
5. Os conjugados hidrofílicos não atravessam o epitélio intestinal, contudo, 
podem ser hidrolisados por β-glicuronidases bacterianas no colo, liberando 
o fármaco; 
6. O fármaco pode ser novamente absorvido (reabsorvido). 
OBS: O fármaco parece preso como em uma armadilha. 
 Os fármacos que estão sujeitos à circulação entero-hepático são excretados 
lentamente – entre os quais estão a morfina e os contraceptivos orais esteroidais. 
 
 Relevância: a concentração do fármaco no leite pode ser pequena mas 
significativa; 
 Predomina a difusão de substâncias lipossolúveis; 
 pH leite ligeiramente mais ácido que o pH plasma – possibilidade de que os 
fármacos básicos sejam acumulados. 
 
 
 
 Excreção através dos alvéolos; 
 São excretados principalmente gases e substâncias voláteis (anestésicos 
gerais); 
 Predomina a difusão simples.