05 Antilipemiantes

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ANTILIPEMIANTES
Profª Ana Emília Formiga
LIPÍDIOS
 Triglicerídeos ( esterificação do glicerol ) – AG + glicerol
 Ácidos Graxos 
	- Saturados (laurítico, miristico, palmitoato, esteárico)
	- Monoinsaturados (oleico)
	- Poliinsaturados (linoleico e aracdônico = ômega 6)
			 (EPA e DHA = ômega 3)
 Fosfolipídeos
 Colesterol 
	- livre ou esterificado
	- forma ác. biliares, hormônios esteróides e vit. D
Ác. Elaídico
3
Absorção Intestinal do Colesterol
Dieta
Bile
Fígado
Quilomícrons
Col
Sais
 biliares
Sais
 biliares
Colesterol
 luminal
Colesterol
micelar
Colesterol 
não absorvido
sais biliares
Esteróides fecais
Sais biliares
Enterócito duodenal/jejunal
Transportador de esterol
Quilomícron
Enterócito ileal
Circulação
portal
 hepática
Linfa
ACAT
IBAT Intestinal
Bile acid
Transporter
ABC =Adenosine triphosphate cassete transporter
ACAT acil coensima A acil Transferase
 1/3 colesterol T – dieta
 2/3 Colesterol T - circulação entérica
4
LIPOPROTEÍNAS
Partículas de transporte de lipídios e colesterol
Tipo
Densidade
Mob. Eletr.
Origem
Lipídeos
Quilomicron
< 0.95
Origem
Intestinos
85% 
Tg
VLDL
< 1.006
Pré - ß
Fígado
55% 
Tg
20% 
Col
IDL
1.006 – 1.019
ß
VLDL
35% 
col
25% 
Tg
LDL
1.019 – 1.063
ß
IDL
60% 
col
5% 
Tg
HDL
1.063 – 1.125
a
Fígado,intestino
plasma
25% 
fosfol
20 % 
col
5% 
Tg
VIA EXÓGENA
GORDURA
 ALIMENTAR
FÍGADO
Colesterol
endógeno
Ac. Biliares
+
Colesterol
 Quilomicron
 Apo E, C II, B-48
Tec. Adiposo
e Muscular
capilar
LP Lipase FFA
Apo E, B-48
capilar
LP Lipase FFA
Tec. Adiposo
e Muscular
Receptores
Colesterol
alimentar
Apo E, C II, B 100
VLDL
 Apo E, B-100
 IDL
Apo B 100
Receptor
LDL
TECIDOS
EXTRA HEPÁTICOS
HDL
Apo A I, A II
Receptor
LDL
Plasma
LCA T
 VIA ENDÓGENA
LDL
METABOLISMO
LIPÍDICO
INTESTINO
 











Colesterol
endógeno
 
 
CETP
FATORES QUE ALTERAM HDL

Estrogênio
Exercícios
Álcool
Drogas: Acido nicotinico, fibratos, estatinas 

Androgênios
Progesterona
Fumo
Obesidade
Dieta pobre em gorduras
beta bloqueador, probucol
Fatores genéticos 
RECOMENDAÇÕES PARA DISLIPIDEMIAS
Dosar colesterol total, TGL e HDL em jejum (12 horas)
Frequência: pelo menos a cada 5 anos em todas pessoas com 20 anos ou mais.
Mais de uma medida é recomendada (CT pode variar em 14%; TGL e HDL ainda mais)
Se estiver no alvo sem fatores de risco: repetir após 5 anos
Se colesterol estiver boderline e houver menos de 2 fatores de risco: repetir a cada 1-2 anos
PRIMÁRIAS
SECUNDÁRIAS
HIPERLIPEMIAS
HIPERLIPEMIAS SECUNDÁRIAS
COLESTEROL
 TGL
Hipotireoidismo
DM
SindromeNefrotica
Obesidade
Doençasbiliares
Álcool
Gravidez
Estrogêniosorais
Disglobulinemia
Acromegalia/Corticóides
Porfiriaintermitente aguda
Imunossupressores
Anorexia nervosa
Uremia
Anabolizantes
Tamoxifen/Interferon
Progestágeno
HIV/ Inibidores de protease
Diuréticos
Isotretinoína
Ciclosporina
Lipodistrofia
Gravidez
B bloqueadores
10
Dislipidemias Familiares - Hipertrigliceridemias
 Distúrbio	 Gene	 Herança	 Padrão/LP	Manifestação
Deficiência					 Pancreatite
Familiar de LLP	 LLP	 Recessiva	 I, V	 Xantomas Eruptivos
(hiperquilomicronemia) TG 1500-5000mg/dl **
Deficiência 					 Xantomas Eruptivos raros
Familiar de Apo-CII Apo-CII	 Recessiva	 I, V	 Pancreatite
(hiperquilomicronemia) ) TG 1500-5000mg/dl **
Hipertrigliceridemia
Familiar		 Desc.	 Dominante	 IV	 DAC?? Pancreatite
 TG>500-1000mg/dl
**Colesterol T (VLDL) pode estar um pouco aumentado / Relação TG/Col T 5 :1
** Dieta com restrição de gorduras 10-15 g /dia por 3-5 dias – queda do TG 
** Injeção de heparina – avalia a atividade lipolítica da LPL 
Plasmaférese
Hipercolesterolemia Familiar Hozigota ou Heterozigota
Terapias para hipercolesterolemia familiar
Transplante Hepático
Por que tratar a hipercolesterolemia?
Quanto Mais Alto o Nível do Colesterol Maior a Mortalidade
Taxa de mortalidade por 1000 homens
Colesterol Total (mg/dL)
140
160
180
200
220
240
260
280
300
16
12
8
4
0
Acúmulo de material fibroso
(células musculares, colágeno)
PLACA INSTÁVEL
VIA BIOSSINTÉTICA DO COLESTEROL
HMG-CoA
redutase
Acetyl
CoA
HMG-
CoA
Mevalonate
Farnesyl
pyrofhosfhate
Dolichol
Squalene
Cholesterol
Squalene
synthase
E,E,E-geranylgeranyl
pyrophosphate
Geranylgeranylated
proteins
ubiquinones
Ras
protein
Farnasyl-
transferase
Farnasylated
proteins
 
ESTATINAS
Mecanismo de ação: Inibem HMG COA redutase  aumento de turnover de receptores de LDL
São: pravastatina, fluvastatina, atorvastatina, rosuvastatina, pitavastatina
 LDL em 18 a 55%
 HDL em 5 a 15%
Podem  TGL em até + de 40% ( síntese de VLDL)
ESTATINAS
Efeitos colaterais: miopatias (até 11%: mialgia; 0,5%: miosite; 0,1% rabdomiólise), aumento de transaminases, disfunção hepática (0,5-3%), DM 
Contra-indicações: hepatopatias grave
(relativas: uso de drogas metabolizadas via citocromo P450)
Diabetes e Estatinas
Risco maior de acordo com a idade, IMC  , HDL , TG, HAS, glicemia de jejum alterada
Pravastatina – hidrofílica – redução do risco de DM
Rosuvastatina, atorvastatina, sinvastatina, pitavastatina , lovastattina – lipofílicas – aumentam o risco de DM
 Risco de 9-13 % - Estudo Jupiter – 27%
 Dose dependente
 Antecipa o diagnóstico de diabetes em 2-4 meses
 2 novos casos de DM a cada 1000 pacientes tratados 
Prava
Sinva
Atorva
Fluva
Rosu
Dosemax
40
80
80
40
40
maxCTL
34%
47%
60%
24%
65%
maxLDL
34%
41%
50%
24%
60%
maxTG
24%
18%
29%
10%
25%
maxHDL
12%
12%
6%
8%
12%
Efeito do alimento

0
0
0
0
Hora
Noite
Noite
indep
noite
indep
SNC
N
S
N
N
N
ESTATINAS
 > redução de TGL: Atorvastatina, rosuvastatina
 > aumento de HDL: Rosuvastatina
Estatinas
Regra dos 6: a cada aumento de 100% da dose, ocorre uma redução de 6% do LDL (Atorvastatina10-20-40-80%)
Equivalência aproximada 
Pravastatina 40mg
Sinvastatina 20 mg
Pitavastatina 1 mg
Atorvastatina 10 mg
Rosuvastatina 5 mg
Outras drogas para hipercolesterolemia
TRATAMENTO DAS DISLIPIDEMIAS
1 - ÁCIDO NICOTÍNICO
	 
2 - FIBRATOS
	Clofibrato
	Benzafibrato
	Gemfibrozil
	Fenofibrato
	Etofibrato
	Ciprofibrato
3 - ESTATINAS
	Lovastatina
	Sinvastatina
	Pravastatina
	Fluvastatina
	Atorvastatina
	Rosuvastatina
4 - SEQUESTRADORES DE S.BILIARES
	Colestiramina
	Colestipol
	Colesevelam
5 - BLOQUEADORES DA ABSORÇÃO DE
 COLESTEROL
	Ezetimiba
	Fitosterois
	Fitostanois
6 - OUTROS
	Ac. Graxos Ômega 3
	
	
Ezetimiba: Mecanismo de Ação
Ezetimiba inibe seletivamente a absorção de colesterol intestinal
 a liberação intestinal de colesterol para o fígado 
 expressão hepatica dos receptores de LDL 
 reduz o teor de colesterol nas partículas aterogênicas.
Ezetimiba pouca ação na circulação sistêmica
Libera de volta o agente no sitio de ação.
Limita exposição sistêmica 
Ezetimiba radiomarcado localizado na borda em escova do intestino delgado 
25
Ezetimibe
IMPROVE-IT – sinva 40mg/placebo vs sinva40mg/ezetimibe 10 mg
LDL inicial médio próximo de 100 mg/dl
Pacientes com moderado a elevado risco cardiovascular.
18.144 pacientes
Redução de 21% do risco de AVC e 13% de IAM.
Primeiro estudo que demonstrou benefício com outra droga que não estatina. 
LDL final 53 mg/dl vs 69 mg/dl.
Canon ,CP on behalf of the the IMPROVE-IT investigators. 2014 late –braking abstracts, Circulation 130 (2014) 2105-2104.
TRATAMENTO DAS DISLIPIDEMIAS
1 - ÁCIDO NICOTÍNICO
2 - FIBRATOS
	Clofibrato
	Benzafibrato
	Gemfibrozil
	Fenofibrato
	Etofibrato
	Ciprofibrato
3 - ESTATINAS
	Lovastatina
	Sinvastatina
	Pravastatina
	Fluvastatina
	Atorvastatina
	Rosuvastatina
4 - SEQUESTRADORES DE S.BILIARES
	Colestiramina
	Colestipol
	Colesevelam
5 - BLOQUEADORES DA ABSORÇÃO DE
 COLESTEROL
	Ezetimiba
	Fitosterois
	Fitostanois
6 - OUTROS
	Ac. Graxos Ômega 3
	
	
Sequestradores dos Sais Biliares (Resinas)
Principais ações
Redução de 15%-30% do C-LDL
Aumento de 3%-5% do C-HDL
Pode aumentar TG
Efeitos adversos
Desconforto GI/constipação
Redução da absorção de outros medicamentos (primeira geração)
Contra-indicações
Disbetalipoproteínemia
TG elevados (principalmente >400 mg/dl)
Não adesão
Tolerabilidade GI 
Redução da absorção das vitaminas lipossolúveis 
Podem aumentar TG em pacientes com hipertrigliceridemia
Limitações
Crianças
Gestantes
28
_________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________
Mecanismo de ação do ácido nicotinico
Liver
Circulation
HDL
Serum VLDL results in reduced lipolysis to LDL 
Serum LDL
VLDL
Decreases hepatic production of VLDL and of apo B
VLDL secretion
Apo B
Hepatocyte
Systemic Circulation
Mobilization of FFA
TG synthesis
VLDL
LDL
ÁCIDO NICOTÍNICO
Mecanismo de ação: 
 LDL em 5 a 25%
 HDL em 15 a 35%
 TGL em 15 a 25%
Reduz a lipoptn a
Liberação estendida – Acinic, Metri
Dose efetiva 1 a 2 g/dia
Efeitos colaterais: flushing (até 68%), hiperglicemia ( 0,2% HbA1c), hiperuricemia, GI, artralgia, hepatotoxicidade (rara).
Contra-indicações: hepatopatias graves, GOTA
(relativas: DM, hiperuricemia, úlcera péptica).
Para o flushing: aumento gradual da dose, usar à noite, associar AAS > 300mg, não usar com líg quentes e bebidas alcoólicas
ÁCIDO NICOTÍNICO
DIETA PARA HIPERCOLESTEROLEMIA: SUPLEMENTOS
Óleo de peixe (omega 3): em altas doses (>3 g/d) reduzem TGL por inibir síntese de VLDL e apolipoproteína B.
Soja: Em altas quantidades, reduz LDL em 3%. Possíveis benefícios na função endotelial.
Fitoesteróides (EX: sitostanol): Podem ser adicionados na margarina. Inibem absorção do colesterol. Reduzem LDL em 10-20%. 
Fibras solúveis: Cada grama na dieta reduz LDL em ~2 mg/dL
Dieta mediterrânea: pode reduzir risco de doença cardiovascular.
Gorduras trans (gorduras animais, gordura hidrogenada industrializada): evitar; aumenta risco de doença cardiovascular 
Novas drogas para hipercolesterolemia 
34
LOMITAPIDE
Lomitapide
Inibição da MTP ( microssomal TG transfer protein) – secreção da Apo B
Não depende da ação do receptor de LDL
Redução do LDL em 50%, após 2 anos
LDL – 38-40%
Apo B e – 43 %
TG- 28%
Oral, dose de 5 mg a 60 mg/dia
Aprovada no FDA (Justapid ®) e EMA (Lojuxta®) para hipercolesterolemia familiar
LOMITAPIDE
Efeitos colaterais:
Acúmulo da Apo B no fígado - Esteatose hepática – Cirrose ?
 TGO/TGP – aumento < 10x, reduzir a dose
Metabolizada pelo CYP 3A4 – não pode ser usada com outras drogas com inibição potente desse CYP – TARV, Claritromicina
Atenção com atorvastatina e sinvastatina
Diarréia, flatulência – 70-80% dos pacientes
Atenção para as vitaminas lipossolúveis
LOMITAPIDE
MIPOMERSEN 
Oligonucleotídeo antisense que tem como alvo o ácido ribonucleico da Apo B  menor secreção de VLDL
Aprovada no FDA, (-) EMA
Injetável, 1x/semana 200mg
Redução do LDL em 25-38% , VLDL e TG 25%
Reações adversas
Dor e eritema no local de aplicação – 78%
Flu-like – 10-38%
Esteatose (11%) e  TGO/TGP (15-30%), estável após 24 semanas, melhora após – Cirrose? 
MIPOMERSEN 
HIPERTRIGLICERIDEMIA 
Pancreatite
Associação de hipertrigliceridemia com DAC ?
Estudos com resultados conflitantes
Interferência do HDL?
1 - ÁCIDO NICOTÍNICO
	 
2 - FIBRATOS
	Clofibrato
	Benzafibrato
	Gemfibrozil
	Fenofibrato
	Etofibrato
	Ciprofibrato
3 - ESTATINAS
	Lovastatina
	Sinvastatina
	Pravastatina
	Fluvastatina
	Atorvastatina
	Rosuvastatina
 Pitavastatina
4 - SEQUESTRADORES DE S.BILIARES
	Colestiramina
	Colestipol
	Colesevelam
5 - BLOQUEADORES DA ABSORÇÃO DE
 COLESTEROL
	Ezetimiba
	Fitosterois
	Fitostanois
6 - OUTROS
	Ac. Graxos Ômega 3
	
	
Como tratar?
FIBRATOS
Mecanismo de ação- PPAR  -  atividade da LPL e a formação da apo A1,  Apo C2
 LDL em 5 a 25%- redução da lDL pequena e densa.
 HDL em 10 a 20%
 TGL em 20-50%
Gemfibrizila – Lopid – 600mg e 900 mg- máx. 1200mg/da
Bezafibrato – Cedur retard – 400mg
Ciprofirato – Lipless, oroxadin – 100mg
Fenofibrato – Lipanon – 250 mg
Fenofibrato micronizado – 200/160mg
FIBRATOS
Efeitos colaterais: colelitíase, dispepsia, miopatia, aumento de mortalidade em 1 estudo (OMS) 
Contra-indicações: IRC, insuficiência hepática
1 - ÁCIDO NICOTÍNICO
	 
2 - FIBRATOS
	Clofibrato
	Benzafibrato
	Gemfibrozil
	Fenofibrato
	Etofibrato
	Ciprofibrato
3 - ESTATINAS
	Lovastatina
	Sinvastatina
	Pravastatina
	Fluvastatina
	Atorvastatina
	Rosuvastatina
 Pitavastatina
4 - SEQUESTRADORES DE S.BILIARES
	Colestiramina
	Colestipol
	Colesevelam
5 - BLOQUEADORES DA ABSORÇÃO DE
 COLESTEROL
	Ezetimiba
	Fitosterois
	Fitostanois
6 - OUTROS
	Ac. Graxos Ômega 3
	
	
Como tratar?
Ômega 3
3g/dia- reduzem Tg em 30%
6g/dia – reduzem TG em 50%
Inibe a síntese de VLDL e apolipoproteína B.
TGI, sabor de peixe, discreta elevação da glicose e LDL
Benefício cardiovascular?
Como tratar Hipertrigliceridemia
DIETA !!!!
1ª opção- fibrato
Quando TG < 1000-800mg/dl – alvo será o coleterol não-HDL – estatina como 2ª droga
Outras drogas : 
Ácido nicotínico
Ômega 3