Farmacologia II- junção neuromuscular

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Farmacologia II- Junção neuromuscular
Definições básicas:
Uma junção neuromuscular (ou junção mioneural) é a junção entre a parte terminal de um axónio motor com uma placa motora (sinapse entre o neurônio motor e a fibra muscular).
O sarcolema é a membrana da fibra muscular.
Placa motora é a região da membrana plasmática de uma fibra muscular, sarcolema, que toca o neurônio motor, permitindo desencadear a contração muscular. Quando próximo da superfície da fibra muscular, o axônio perde bainha de mielina e dilata-se, formando a placa motora. Os nervos motores se conectam aos músculos através das placas motoras.
Na junção neuromuscular o neurotransmissor utilizado é a acetilcolina. A fibra nervosa ramifica-se no final, para formar a placa terminal.
Unidade motora é definida como um neurônio motor e todas as fibras musculares por ele inervadas. Uma unidade motora contém mais de uma placa motora.
Neurônio motor + membrana da fibra muscular = Placa motora
Junção neuromuscular		X		Placa motora
-É a sinapse propriamente dita			-Membrana da fibra muscular que toca o neurônio
-Parte química					-Parte anatômica
Músculos requerem inervação para funcionarem, até mesmo para apenas manter o tônus muscular, evitando a atrofia. A transmissão sináptica na junção neuromuscular se inicia quando um potencial de ação atinge o terminal pré-sináptico de um neurônio motor, que ativa canais de cálcio dependente de voltagem, permitindo a entrada de íons de cálcio no interior do neurônio.
Íons de cálcio ligam-se à proteínas sensitivas (sinaptotagminas/sinapsinas) em vesículas sinápticas, armando vesículas de fusão na membrana celular e subsequente liberação de neurotransmissores do neurônio motor na fenda sináptica. Em vertebrados, o neurônio motor libera acetilcolina (ACh), uma pequena molécula que se difunde através da fenda sináptica e se liga a receptores nicotínicos de acetilcolina (nAChRs) na membrana plasmática da fibra muscular, conhecida como sarcolema. Os nAChRs são receptores ionotrópicos, o que significa que atuam como canais iônicos ativados por ligantes. A ligação de ACh ao receptor pode despolarizar a fibra muscular, causando uma cascata de eventos que eventualmente resulta em contração muscular.
Mecanismo de ação
A junção neuromuscular é onde o neurônio ativa a contração de um músculo. Quando um potencial de ação chega ao terminal pré-sináptico de um neurônio, canais de cálcio dependentes de voltagem abrem e íons Ca2+, que fluem do fluído intersticial ao citosol do neurônio pré-sináptico. Esse influxo de Ca2+ induz as vesículas cheias de neurotransmissores a se ligarem à membrana celular do neurônio com o auxílio das proteínas sinapsinas (snaps e vamps). Essa fusão resulta no esvaziamento das vesículas que contém acetilcolina na fenda sináptica, por exocitose. A acetilcolina se difunde na fenda e se liga aos receptores nicotínicos de acetilcolina na placa motora.
Receptores nicotínicos musculares/ Receptores colinérgicos:
Os receptores nicotínicos são canais iónicos na membrana plasmática de algumas células, cuja abertura é disparada pelo neurotransmissor acetilcolina, fazendo parte do sistema colinérgico. Os receptores nicotínicos são divididos em três classes principais: Os tipos musculares, ganglionar e do SNC. São exemplos típicos de canais iônicos regulados por ligantes. Os receptores musculares são confinados à junção neuromuscular esquelética. Os receptores ganglionares são responsáveis pela transmissão nos ganglios simpáticos e parassimpáticos. Por fim, os receptores de tipo SNC encontram-se disseminados no cérebro e são heterogêneos quanto a sua composição.
É uma proteína transmembrana integral que contém cinco subunidades. Duas subunidades Alfa são os sítios para ligação com a ACH. Quando acoplada ao seu sítio, a ACH promove o fluxo iônico de Na+ e K+.
A ACH não é liberada continuamente, mas em pacotes que correspondem á quantidade de uma vesícula, chamados Quantum de acetilcolina.
Mesmo que neurônios motores não sejam estimulados, ocorrem despolarizações pequenas e espontâneas, conhecidas como potenciais de placa motora em miniaturas (PPMMs). Os PPMMs são de ocorrência aleatória e não conseguem despolarizar a membrana. Os PPMMs são causados pela liberação espontânea de Quantum na fenda sináptica.
As principais classes de receptores de ACH são os nicotínicos e os Muscarínicos.
Receptor colinérgico nicotínico: Estimulado pela nicotina (junção neuromuscular)
Receptor colinérgico Muscarínico: Estimulado pela muscarina (não são canais iônicos)
Contração muscular
1-O potencial de ação promove a liberação de ACH nas vesículas, ocorrendo a sinapse química;
2-A ACH se liga aos receptores nicotínicos da membrana sarcoplasmática (sarcolema) e ocorre a sua despolarização com o influxo de Na+;
3-A despolarização atinge os túbulos T (túbulo transverso/ uma invaginação da membrana sarcoplasmática que atinge o interior da fibra muscular);
4-Ocorre a liberação de Ca²+ no sarcoplasma (citoplasma da célula muscular);
5-A liberação do Ca²+ induz á quebra do ATP que se encontra na cabeça da miosina. O Ca²+ também se liga á Troponina C da actina e assim o sítio de ligação actina-miosina fica exposto, pois a tropomiosina se eleva;
6-A miosina se liga á actina e ocorre o encurtamento do sarcômero, levando á contração muscular;
7-Para ocorrer o relaxamento, a enzima acetilcolinesterase quebra a acetilcolina;
8- Com a queda da ACH, há uma interrupção no influxo de Na+. Termina então a despolarização do sarcolema;
9-O Ca²+ para de ser liberado, este então é recaptado para o retículo sarcoplasmático através de transporte ativo, ou seja, há gasto de energia, ATP;
10-Uma nova molécula de ATP é formada na cabeça da miosina e ocorre o desligamento das miofibrilas. Assim o sarcômero retorna á sua posição original e o relaxamento é atingido.
O que pode impedir a contração?
1) Bloqueio da Transmissão Neuromuscular
Inibição da Síntese e Armazenamento Acetilcolina:
-Inibição da Recaptação da colina
-Inibição do Transporte da Ach para vesícula
Hemicolinium
Existem substâncias que são capazes de bloquear a captação da colina (após a hidrólise pela acetilcolinesterase) como o hemicolinium. O Hemicolinium é um bloqueador competitivo descarregador. Como consequência, o processo de biossíntese de acetilcolina é interrompido. No momento que ocorre a exocitose, não haverá mediador armazenado no interior da vesícula. Ao se reduzir a síntese de acetilcolina, reduz-se a atividade colinérgica.
Vesamicol
Outro sítio de ação de drogas é neste carreador, que capta a acetilcolina para o interior da vesícula. O Vesanicol inibe o carreador de acetilcolina. A colina continua sendo captada, mas ao ser sintetizada, não é recaptada para o interior da vesícula.
Em ambos os casos, ocorre a redução dos estoques vesiculares de acetilcolina.
Inibição da Liberação da Acetilcolina:
-Inibição do impulso nervoso (anestésicos locais)
-Bloqueio de Cálcio
Toxina Butolínica
Outro sítio de ação de drogas envolvendo atividades colinérgicas é pelo bloqueio da liberação de acetilcolina produzido pela Toxina Botulínica. A toxina botulínica possui peptidases de longa duração.
A seletividade é algo importante de ser analisado. Em caso de necessidade de se diminuir o trânsito intestinal, seja por uma cirurgia ou outro problema, poderia se usar o vesamicol ou hemicolinium, porém, o seu uso causará redução de toda a atividade colinérgica, muscarínica e nicotínica, seja a nível periférico ou a nível de SNC. Essas substâncias são caracterizadas como drogas. O termo drogas tem sido utilizado para drogas de abuso em geral, como também para estruturas moleculares que não apresentam um objetivo terapêutico adequado, enquanto fármaco são aquelas substancias cujas atividades farmacológicas se adequam, que têm uma predominância de atividade farmacológica adequada para seu uso terapêutico. Dessa forma, o Hemicolinium, Vesanicol e a Toxina Butolínica são classificadascomo drogas.
De uma forma peculiar, em relação ao uso da toxina botulínica, tem-se que o local de aplicação é o local de ação, então ela não manifesta efeitos colaterais. Contudo, o aumento da potência é letal em camundongos em doses de 10-12 g.
A baixa dose de botox leva a ação em músculos superficiais da face.
Beta-bungarotoxina- Fosfolipase
É uma neurotoxina pré-sináptica do veneno de uma cobra (Naja). Essa neurotoxina leva a efeitos psicológicos e mudanças na transmissão neuromuscular. A beta-bungarotoxina é uma fosfolipase cálcio-dependente A2.
Inibição da Atuação da Ach na membrana pós-sináptica
-Bloqueadores neuromusculares despolarizantes
-Bloqueadores musculares não despolarizantes
-Miastenia gravis
Bloqueadores neuromusculares
Bloqueador neuromuscular é uma droga que interrompe ou simula a transmissão dos impulsos nervosos na junção neuromuscular esquelética, causando paralisia dos músculos esqueléticos afetados. Isto é conseguido, quer pela atuação pré-sináptica através da inibição da síntese ou liberação de acetilcolina (ACH), ou agindo pós-sinapticamente no receptor de acetilcolina. Embora existam drogas que atuam pré-sinapticamente (tais como a toxina botulínica e tetrodotoxina), os bloqueadores neuromusculares clinicamente relevante atuam pós-sinapticamente.
Clinicamente, o bloqueio neuromuscular é usado como um adjuvante à anestesia para induzir paralisia muscular, de modo que a cirurgia, especialmente intra-abdominal e intra-operatório de cirurgias torácicas, possam ser realizadas com menos complicações. Como o bloqueio neuromuscular pode paralisar os músculos necessários para a respiração, dispositivos de ventilação mecânica devem estar sempre disponíveis para manter a respiração adequada.
Como os pacientes ainda sentem dor mesmo após o bloqueio de condução ter sido feito, anestésicos gerais e/ou analgésicos devem ser administrados. Existem vários tipos de bloqueadores neuromusculares e várias classificações para eles. Estes podem ser de dois tipos:
1-Bloqueadores neuromusculares estabilizantes competitivos (agentes não despolarizantes neuromusculares)
São antagonistas nos receptores de acetilcolina, que bloqueiam os receptores nicotínicos pós-sinápticos impedindo a ligação de ACH e assim impedindo que os músculos despolarizem e se contraiam, o que poderia causar uma paralisia flácida.
Uso: Contenção animal, MPA (obstetrícia); Curarizantes (plantas): índios / caça (curare = d-tubocurarina). Estes agentes atuam como antagonistas competitivos da acetilcolina no sítio do receptor de acetilcolina pós-sináptico. Competitivos = afinidade receptor nicotínico muscular (α = 0).
Algumas drogas:
-D-tubocurarina
-Galamina (Flaxedil ®)
-Atracúrio (Besitrac ®)
-Pancurônio (Pavulon®)
-Rocurônio (Esmeron®)
Relaxamento muscular ordenado:
1– Músculos extrínsecos do olho (visão dupla)
2– Face 
3– Membros
4– Faringe (deglutição)
5– Respiração
Experimento 1947 – consciência e dor permanecem
Farmacocinética:
A duração da ação do fármaco depende da sua forma de eliminação.
Efeitos adversos:
-Possível bloqueio ganglionar (SNSimpático), impedindo liberação de Noradrenalina (α1 e b1), levando a bradicardia e hipotensão;
-Liberação Histamina, levando ao broncoespasmo;
-Bloqueio receptores muscarínicos, levando a taquicardia (galamina)
2-Agentes despolarizantes não competitivos (despolarizantes neuromusculares)
São agonistas nos receptores nicotínicos, que provocam uma hiperestimulação dos receptores nicotínicos, causando assim fasciculações musculares e paralisia tetânica.
Funcionam ao despolarizar a membrana plasmática da fibra muscular, tendo ação semelhante à acetilcolina. No entanto, esses agentes são mais resistentes à degradação pela acetilcolinesterase, a enzima responsável pela degradação da acetilcolina, e podem, portanto, apresentar uma despolarização mais persistente das fibras musculares. Isso difere da acetilcolina, que é rapidamente degradada e despolariza apenas transitoriamente o músculo.
Existem duas fases para o bloco despolarizante. Durante a fase I (fase de despolarização), eles podem causar fasciculações musculares (contrações musculares), durante a despolarização das fibras musculares. Por fim, após uma despolarização suficiente ocorrer, a fase II (fase de dessensibilização) ocorre e o músculo não é mais sensível à acetilcolina liberada pelos motoneurônios. Neste ponto, o bloqueio neuromuscular total foi alcançado.
Bloqueio de Fase 2:
1- Permanece ligado no receptor
2- Bloqueia canal Na+ (inativo)
3- Dessensibilização (canal fecha e fica irresponsivo)
4- Relaxamento muscular- Paralisia flácida
Contração inicial seguida de relaxamento
Bloqueio de Fase 1:
1- Ligação no receptor
2- Abertura do canal Na+
3- Despolarização placa motora
4- Contração inicial da musculatura = fasciculação -> desorganizada
5- Paralisia espástica (tempo curto – segundos)
Drogas:
-Succinilcolina (suxametônio)
-Decametônio
Não competitivos = afinidade receptor nicotínico muscular (α > 0)
A droga protótico de bloqueio neuromuscular despolarizante é a succinilcolina. É a única droga despolarizante que é usada clinicamente. Ela tem um início rápido (30 segundos), mas uma duração de ação muito curta (5-10 minutos), devido à hidrólise pelas diversas colinesterases (como a butirilcolinesterase no sangue). Succinilcolina em Bovinos: Não deve ser usada pois os bovinos possuem uma quantidade inferior de colinesterases, de forma a não ser suficiente para hidrolisar o fármaco.
O uso de um inibidor da acetilcolinesterase pode ser realizado para causar o mesmo efeito de um bloqueio neuromuscular despolarizante.
Farmacocinética:
Anticolinesterásicos não são efetivos (reativação). O uso prévio de bloqueadores nm despolarizantes levam ao aumento dos efeitos/ mais despolarização e CHE plasmática inibida (bovinos são intolerantes).
Efeitos adversos
-Bradicardia: Ação (Agonista) receptores muscarínicos;
-Arritmias- Perda de K+ pelos canais permeáveis (cuidado em traumas, queimaduras, pois os receptores nicotínicos de ACH nAchR encontram-se mais dispersos [por desnervação] e mais susceptíveis as perdas de eletrólitos);
-Paralisia prolongada
•Mutações na ACHE (ou diminuição como em bovinos)
•Uso de anti CHE
•Hepatopatia (redução da atividade ACHE)
Comparação de drogas
A principal diferença está na reversão do bloqueio neuromuscular nestes dois tipos de drogas, despolarizantes e não despolarizantes.
Os bloqueadores não despolarizantes são revertidos por fármacos inibidores da acetilcolinesterase, uma vez que são antagonistas competitivos nos receptores ACh, assim este efeito pode ser revertido pelo aumento da ACh.
Efeitos adversos
Uma vez que estas drogas podem causar paralisia do diafragma, a ventilação mecânica deve estar à disposição do médico. Além disso, estas drogas podem apresentar efeitos cardiovasculares, uma vez que não são totalmente seletivas para os receptores nicotínicos e, portanto, podem ter efeitos sobre os receptores muscarínicos. Se os receptores nicotínicos dos gânglios autonômicos ou da medula adrenal são bloqueados, essas drogas podem causar sintomas autonômicos. Além disso, os bloqueadores neuromusculares podem facilitar a liberação de histamina, que causa hipotensão, rubor e taquicardia.
Ao despolarizar a musculatura, a succinilcolina pode desencadear uma liberação transiente de grandes quantidades de potássio a partir de fibras musculares. Isto coloca o doente em risco de complicações potencialmente fatais, como a hipercaliemia e arritmias cardíacas.
Miastenia gravis: “Perda” de receptores nicotínicos musculares. Leva a paralisia flácida e ptose palpebral.
2)Bloqueio de Canais de Sódio Voltagem-dependentes (JNM)
Tetrodotoxina
Produzida por bactéria marinha, acumula-se nos tecidos do baiacu.
Outros Fármacos que intensificam a transmissão colinérgica
Aminopiridinas
-Bloqueiam canais para K+
-Prolongam o potencial de ação (impede repolarização)
Efeitosindesejáveis
•Não seletivos para nervos colinérgicos, aumentando outros NT também
•Não justifica uso em distúrbios neuromusculares