Farmacologia da junção neuromuscular

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Junção neuromuscular
· A interface entre a extremidade do nervo motor e a fibra muscular esquelética é denominada junção neuromuscular (JNM) ou placa motora terminal. 
· Sua função é transmitir o impulso nervoso para a fibra muscular, iniciando o processo de contração da musculatura esquelética. 
· A JNM constitui um importante sítio de ação de fármacos que podem facilitar ou, mais frequentemente, inibir o processo de transmissão neuromuscular. 
· Nesse último grupo, merecem destaque os chamados bloqueadores neuromusculares - utilizados para promover relaxamento muscular controlável durante processo cirúrgico. 
· A farmacologia da JNM também apresenta um aspecto teórico importante, visto que por sua relativa acessabilidade constitui um model para o estudo da ação de fármacos na transmissão hepática. 
· Neurotransmissão: mediação química do impulso nervoso. 
· Neurotransmissores (NT): são substâncias químicas envolvidas no processo de neurotransmissão. 
· Presentes nas terminações nervosas - capacidade de alterar a polarização da membrana. 
· Os NT são liberados na sinapse por um neurônio que altera a função de outra célulade maneira específica. 
· Tipos de NT: excitatórios (causam despolarização) e inibitórios (causam hiperpolarização). 
· Um mesmo NT pode agir como inibitório num local e excitatório em outro. 
· ex: acetilcolina - estimula músculo liso e inibe músculo cardíaco. 
· Nt clássicos: acetilcolina, noradrenalina, dopamina, serotonina e GABA. 
· Receptor nicotínico da acetilcolina (ACh): medeia a neurotransmissão pós-sináptica na junção neuromuscular e nos gânglios autônomos periféricos. 
· No SNC esse receptor controla em grande parte a liberação dos NT pelas estruturas pré-sinápticas. 
· O receptor é denominado de receptor nicotínico da acetilcolina porque pode ser estimulado pela nicotina e pelo NT ACh. 
· Na JNM e nos gânglios existem diferentes subtipos de receptores nicotínicos e vários fármacos que atuam nesses receptores. 
Ações da ACh
· Muscarínica: mimetizam os efeitos da injeção de muscarina (princípio ativo do cogumelo venenoso Amanita muscaria). 
· as ações muscarínicas assemelham-se muito aos efeitos da estimulação parassimpática. 
· Nicotínica: mimetizam os efeitos da injeção de nicotina. 
· Essa classificação farmacológica apresenta boa correspondência com as principais funções fisiológicas da ACh no organismo. 
· As alterações principais muscarínicas correspondem aquelas da ACh liberada nas terminações nervosas pós-ganglionares parassimpáticas, com 2 exceções importantes: 
1. A ACh provoca vasodilatação generalizada, embora a maioria dos vasos sanguíneos não possuia inervação parassimpática - efeito indireto da ACh: age sobre as células endoteliais promovendo liberação de óxido nítrico, que relaxa o músculo liso. 
2. A ACh provosa secreção das glândulas sudoríparas, que são inervadas por fibras colinérgicas do sistema nervoso simpático. 
· As ações nicotínicas correspondem às ações da ACh sobre os gânglios autônomos dos sistemas simpático e parassimpático, sobre a placa terminal do músculo voluntário e sobre as células secretoras da medula suprarrenal. 
Receptores da acetilcolina
1. Receptor nicotínico: 
· São glicoproteínas constituídas por 4 tipos distintos de subunidades - atuam como canais iônicos (ionotrópicos) controlados por ligantes. 
· Podem ser divididos em 3 classes principais: 
· musculares: confinados à JNM esquelética. 
· ganglionares: responsáveis pela transmissão nos gânglios simpáticos e parassimpáticos. 
· SNC: espalhados por todo o cérebro - heterogêneos em composição. 
2. Receptor muscarínico: 
· Receptores acoplados à proteína G (metabotrópicos). 
· São conhecidos 5 tipos moleculares - M1 ao M5. 
· M1, M3 e M5: acoplados à proteína G para ativar a via fosfátil inositol. 
· M2 e M4: inibindo a adenilil-ciclase, reduzindo o AMPc intracelular. 
3. Receptores acoplados à proteína G (receptores metabotrópicos): 
· Consistem de 7 domínios ou segmentos transmembrana. 
· Uma das alças intracelulares é maior do que outras e interage com a proteína G. 
· A proteína G de membrana que consiste de 3 subunidades (alfa, beta e gama). 
· A subunidade alfa tem atividade de GTPase. 
· Quando o trímero se liga a um receptor ocupado por um agonista, a subunidade alfa se dissocia e fica então livre para ativar um efetor (uma enzima de membrana ou canal iônico). 
· A ativação do efetor termina quando a molécula de GTP ligada é hidrolisada, o que permite que a subuidade alfa se recombine com beta e gama. 
· Tipos de subunidades alfa da proteína G: 
· alfa-s (stimulatory): ativa adenilil ciclase, aumentando a conversão de ATP em AMPc. 
· alfa-i (inhibitory): inibe adenilil ciclase, não forma AMPc. 
· alfa-q11: ativa enzima fofolipase C, que hidrolisa fosfolipídeos de membrana em fosfatidil inositol difosfato (PIP2) formando dos mensageiros > diacilglicerol (DAG, libera cálcio intracelular) e inositol trifosfato (IP3, ativa PKC). 
· M1 (neuronais): encontrados principalmente em neurônios do SNC, neurônios periféricos e nas células do estômago - mediadores dos efeitos excitatórios. 
· M2 (cardíacos): presentes no coração e terminações pré-sinápticas de neurônios centrais e periféricos - efeitos inibitórios - inibição colinérgica do coração. 
· M3 (glandulares/do músculo liso): efeitos excitatórios - estimulação das secreções glandulares (salivares, brônquicas, sudoríparas etc) e contração do músculo liso das vísceras. 
· M4 e M5: restritos ao SNC - papel não está bem esclarecido. 
Resumo
· Receptores da ACh: nicotínico e muscaríneo. 
· Nicotínicos estão ligados diretamente a canais de cátions medeiam a transmissão sináptica excitatória rápida na JNM. 
· Na JNM - sinapse altamente especializada - um único impulso libera cerca de 300 vesículas sinápticas. 
· Aproximadamente 2 milhões de moléculas de ACh combinam-se com receptores e as moléculas restantes são hidrolisadas. 
· Ocorre hidrólise após a dissociação. 
· Portanto, a ação do transmissor é muito rápida e breve. 
· As células musculares são muito maiores que os neurônios e requerem uma quantidade muito maior de corrente sináptica para gerar um potencial de ação - todos os eventos ocorrem em uma escala maior que a sinapse neuronal. 
Modulação pré-sináptica
· A liberação de ACh é regulada por mediadores, inclusive pela própria ACh, que agem sobre os receptores pré-sinápticos. 
· Nas terminações nervosas parassimpáticas pós-ganglionares, os receptores M2 inibitórios participam da auto inibição da liberação ACh. 
· Outros mediadores, como norepinefrina também inibem a liberação da ACh. 
· Na JNM, os receptores nicotínicos pré-sinápticos facilitam a liberação da ACh - pode permitir à sinapse funcionar de modo apropriado durante uma atividade prolongada de alta frequência. 
· No cérebro a maioria dos receptores nicotínicos está loccalizada na região pré-sináptica - atua facilitando ou inbindo a liberação de outros mediadores (como glutamato e dopamina). 
Eventos elétricos da transmissão nas sinapses colinérgicas rápidas
· Sinapse nicotínica (neuromuscular ou ganglionar) sobre a membrana pós-sináptica: ACh aumenta na permeabilidade a cátions (Na+, K+ e Ca+ em menor grau). 
· O influxo de Na+ despolariza a membrana pós-sináptica - chamado de potencial de placa terminal (ppt - na fibra muscular esquelética) ou potencial excitatório pós-sináptico rápido (peps rápido - na sinapse ganglionar). 
· Fibra muscular: ppt localizado espalha-se para as partes adjacentes eletricamente ecitáveis da fibra muscular - potencial de ação desencadeia uma contração. 
· Célula nervosa: a despolarização pelo peps rápido fluxo de corrente local - despolarização do cone axonal, onde se inicia um potencial de ação. 
· A maioria das células ganglionares é inervada por vários axônios pré-sinápticos - preciso que ocorra atividade simultânea em mais de um para que a célula pós-ganglionar dispare. 
· Na JNM cada fibra muscular é inervada por apenas uma fibra nervosa - a amplitude do ppté mais que suficiente para dar início ao potencial de ação. 
Bloquieo por despolarização
· O bloqueio por despolarização ocorre nas sinapses colinérgicas quando os receptores nicotínicos excitatórios são ativados de modo persistente e resulta da diminuição da excitabilidade elétrica da célula pós-sináptica. 
· A aplicação da nicotina a um gânglio simpático causa a despolarização da célula - leva à descarga de potenciais de ação. 
· Após segundos essa descarga cessa e a transmissão é bloqueada. 
· Depois da nicotina ter agido por vários minutos, a célula se repolariza parcialmente e sua excitabilidade elétrica retorna, mas a transmissão permanece bloqueada. 
· Esse tipo de bloqueio (não despolarizante) também ocorre na junção neuromuscular - parece ser mediado por dessensibilização de receptores. 
Transmissão colinérgica
· A síntese de ACh requer: 
· colina: penetra no neurônio com auxílio de transportadores. 
· acetilação da colina: acetil-CoA (ocorre em neurônios colinérgicos). 
· A ACh é armazenada em concentrações elevadas no interior de vesículas sinápticas - entrada é feita por transportadores. 
· A liberação ocorre por exocitose mediada por Ca2+. 
· Um impulso nervoso na JNM libera de 100 a 500 vesículas. 
· Na JNM a ACh age sobre receptores nicotínicos, promovendo abertura de canais de cátions - rápida despolarização - potencial de ação na fibra muscular. 
· Sinapses rápidas: hidrólise da ACh pela acetilcolinesterase - produz apenas um potencial de ação. 
· Principais mecanismos do bloqueio farmacológico: 
· inibição da captação de colina. 
· inibição da liberação de ACh. 
· bloqueio dos receptores pós-sinápticos ou dos canais iônicos. 
· despolarização pós-sináptica persistente. 
Efetitos de fármacos sobre a transmissão colinérgica
· São fármacos que direta ou indiretamente produzem efeitos similares aos causados pela acetilcolina (ACh). 
· Os efeitos colinérgicos são obtidos por: 
· estímulo dos receptores nicotínicos e muscarínicos. 
· inibição de acetilcolinesterase. 
· Influência sobre a transmissão colinérgica: 
· agindo como agonistas ou antagonistas sobre os receptores pós-sinápticos da ACh. 
· afetando a liberação ou a destruição da ACh endógena. 
· Classificação dos fármacos de acordo com seu sítio fisiológico de ação: 
· agonistas muscarínicos. 
· antagonistas muscarínicos. 
· estimulantes ganglionares. 
· bloqueadores ganglionares. 
· bloqueadores musculares. 
· anticolinesterásicos e outros fármacos que intensificam a transmissão colinérgica. 
Drogas que atuam na transmissão colinérgica
· Hemicolínio: impede que a colina adentre o neurônio colinérgico. 
· Vesamicol: impede que a ACh seja captada para o interior das vesículas. 
· Toxina botulínica: impede que a ACh seja liberada na vigência do impulso nervoso. 
· Inibidores da enzima acetilcolinesterase: impede a ação catalítica da enzima que degrada a ACh na fenda. 
Fármacos bloqueadores neuromusculares
· Os fármacos capazes de bloquear a transmissão neuromuscular agem: 
· na região pré-sináptica, inibindo a síntese ou a liberação de ACh. 
· na região pós-sináptica, que é o sítio de ação de todos os fármacos clinicamente importantes. 
· Clinicamente, o bloqueio neuromuscular é utilizado somente como um complemento à anestesia - não é uma intervenção terapêutico. 
· Todos os fármacos com uso clínico são agentes não despolarizantes. 
Agentes bloqueadores não despolarizantes
1. Curare: 
· Causa paralisia por bloqueio da transmissão neuromuscular. 
· O curare é uma mistura de alcaloides de ocorrência natural encontradas em várias plantas da América do Sul e utilizados como veneno de flechas por índios sul-americanos. 
· O componente mais importante é a tubocurarina, que é muito pouco utilizada na medicina clínica, por foi substituída por fármacos sintéticos com melhores propriedades. 
· Os mais importantes são o pancurônio, vecurônio e o aruacúrio, que diferem principalmente quando à duração de ação. 
· A galamim foi o primeiro sucessor sintético útil da tubocurarina, mas foi substituída por compostos com menos efeitos colaterais. 
· São pouco absorvidas e em geral rapidamente eliminadas. 
· Também não atravessam a placenta, característica importante para seu uso em anestesia obstétrica. 
· O emprego da tubocurarina na caça de animais para alimentação foi possível em virtude de esse composto, tendo reduzida absorção oral, permitir que a carne do abate fosse segura para o consumo. 
· Mecanismo de ação: todos os agentes não despolarizantes atuam como antagonistas competitivos dos receptores da ACh situados na placa terminal. 
· Agentes bloqueadores não despolarizantes também bloqueiam autorreceptores pré-sinápticos facilitadores, inibindo a liberação da ACh durante a estimulação repetitiva do nervo motor. 
Efeitos dos fármacos bloqueadores não despolarizantes
· São principalmente resultantes da paralisia motora. 
· Primeiros músculos a serem afetados são os músculos extrínsecos do olho (visão dupla) e os pequenos músculos da face, dos membros e da faringe (dificuldade de deglutição). 
· Respiração: últimos a serem afetados e primeiroa a se recuperar. 
1. Efeitos adversos: 
· Principal efeito colateral da tubocurarina é a queda da PA - por causa do bloqueio ganglionar e liberação de histamina dos mastócitos. 
· Os agentes bloqueadores neuromusculares são utilizados principalmente em anestesia para produzir relaxamento muscular. 
· São administrados por via intravenosa e apresentam diferenças em relação à velocidade e de recuperação. 
· A duração varia de 15 min a 1-2h. 
Agentes bloqueadores despolarizantes
· Causa despolarização mantida na região da placa terminal da fibra muscular, que leva à perda da excitabilidade elétrica. 
· A fasciculação ocorre porque a despolarização da placa terminal causa inicialmente uma descarga de potenciais de ação na fibra muscular. 
· Essa descarga declina após alguns segundos, à medida que a excitabilidade elétrica da região da placa terminal da fibra é perdida. 
· Suxametônio: único fármaco despolarizante atualmente em uso. 
· facilita intubação traqueal e proporciona relaxamento do músculo esquelétivo durante a cirurgia ou ventilação mecânica. 
· efeitos adversos e situações de risco: 
· bradicardia. 
· liberação de potássio. 
· aumento da pressão intraocular. 
· paralisia prolongada. 
· hipertermia maligna. 
Fármacos que agem em nível pré-sináptico
1. Fármacos que inibem a síntese de acetilcolina: 
· A etapa limitante da velocidade de síntese parece ser o transporte da colina para dentro da terminação nervosa. 
· O hemicolínio bloqueia esse transporte e, consequentemente, inibe a síntese da ACh - útil como ferramenta experimental, mas não possui aplicação clínica. 
· Seu efeito bloqueador sobre a transmissão ocorre lentamente, à medida que as reservas de ACh se esgotam. 
· O vesamicol que age bloqueando o transporte da ACh para dentro das vesículas sinápticas, tem efeito semelhante. 
2. Fármacos que inibem a liberação de acetilcolina: 
· Duas neurotoxinas potentes, a toxina botulínica e a B-bungarotoxina, atuam especificamente inibindo a liberação de ACh. 
· A toxina botulínica é uma proteína produzida pelo bacilo anaeróbico Clostridium botulinum, um microrganismo capaz de se multiplicar nos alimentos em conserva e causar botulismo, um tipo extremamente grave de intoxicação alimentar. 
· A toxina botulínica (injeção local) possui inúmeros usos clínicos: 
· blefaroespasmo: espasmo persistente e incapacitante de pálpebra. 
· espasticidade: aumento excessivo do tônus muscular. 
· incontinência urinária: associada ao excesso de atividade da bexiga. 
· estrabismo: injeção nos músculos extraoculares. 
· sialorreia: secreção salivar excessiva. 
· Pode perder a eficácia devido à sua imunogenicidade. 
· Risco de paralisia muscular - espalhamento da toxina. 
· Botox - estética: removedor de rugas - remove linhas de expressão. 
3. Fármacos que intensificam a transmissão colinérgica: 
· Atuam inibindo a colinesterase ou aumentandoa liberação de ACh. 
· Distribuição e função da colinesterase: 
· há 2 tipos distintos de colinesterase, a acetilcolinesterase (AChE) e a butirilcolinesterase (BuChE). 
· muito semelhantes, mas diferem com relação à distribuição, à especificidade por substrato e às funções. 
· são formados por subunidades globulares catalíticas, que constituem as formas solúveis encontradas no plasma (BuChE) e no líquido cefalorraquidiano (AChE). 
· Nas sinapses colinérgicas, a AChE ligada age hidrolisando o transmissor liberado e encerra sua ação rapidamente. 
· A AChE solúvel também está presente nas terminações nervosas colinérgicas, onde parece ter um papel na regulação da concentração de ACh livre, e de onde pode ser secretada. 
· A AChE bastante específica para a ACh e para ésteres muito semelhantes a ele, como a metacolina. 
· Em geral, há uma fraca correspondência entre a distribuição das sinapses colinérgicas e a da AChE tanto no cérebro quanto na periferia, e é muito provável que a AChE desempenha outras funções sinápticas, além de neutralizar a ACh, embora os detalhes permaneçam obscuros. 
· A butirilcolinesterase (BuChE, ou pseudocolinesterase) apresenta uma ampla distribuição, sendo encontrada em tecidos como fígado, pele, cérebro e musculatura lisa gastrintestinal, bem como no plasma. 
· Não está particularmente associada às sinapses colinérgicas e sua função fisiológica é incerta. 
· A duração muito curta da ação da ACh administrada por via intravenosa é consequência de sua rápida hidrólise no plasma. 
· Normalmente, a AChE e a BuChE mantêm a ACh do plasma em níveis abaixo do limite de detectação e por essa razão a ACh é estritamente um neurotransmissor. 
4. Fármacos que inibem a colinesterase: 
· Os agentes anticolinesterásicos de ação periférica podem ser divididos em 3 grupos principais de acordo com a natureza de sua interação com o sítio ativo, que determina a duração de sua ação: ação curta, ação intermediária e irreversíveis. 
· A maioria deles inibe a AChE e a BuChE de modo aproximadamente igual. 
· Os anticolinesterásicos de ação central foram desenvolvidos para o tratamento da demência. 
I. Anticolinesterásicos de ação curta:
· Edrofônio. 
· A ligação formada com a enzima é facilmente reversível e a ação do fármaco é muito breve. 
· É utilizado principalmente com finalidades diagnósticas, visto que a melhora da força muscular observada com o uso de um anticolinesterásico é uma característica da miastenia gravis, mas não ocorre quando a franqueza muscular é resultante de outras causas. 
II. Anticolinesterásicos de duração intermediária:
· Neostigmina (prosligmina), piridostigmina e fisostigmina (eserina). 
· Se ligam ao sítio ativo da enzima. 
· São hidrolizados, mas a uma velocidade insignificante quando comparadas com a ACh e a recuperação lenta da enzima indica que a ação desses fármacos é bastante prolongada. 
III. Anticolinesterásicos irreversíveis:
· Diflos, paration, ecotiopato. 
· Forforila o grupo -OH da enzima. 
· Compostos organofosforados: maioria foram desenvolvidos como arma química e pesticidas. 
· Enzima fosforilada inativa é geralmente muito estável - síntese de novas enzimas. 
· O diflos e o paratio são substâncias apolares voláteis com alta lipossolubilidade, rapidamente absorvidas através das membranas mucosas e até mesmo através da pele íntegra e da cutícula dos insetos. 
· Uso clínico: 
· reversão da ação de fármaco bloqueadores neuromusculares não despolarizantes ao término de uma cirurgia. A atropina deve ser administrada para limitar os efeitos parassimpáticos. 
· tratamento da miastenia gravis. 
· como auxílio diagnóstico de miastenia gravis e para diferenciar a fraqueza causada por superdosagem de um anticolinerterásico da fraqueza observada na miastenia. 
· na doença de Alzheimer. 
· no glaucoma.