MHC e apresentação de antigeno

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AULA 4 – MHC E APRESENTAÇÃO DE ANTÍGENO
Como o antígeno pode iniciar a resposta imune? Primeiro, ele tem que ser detectado através de receptores de membrana ou por anticorpos (que consequentemente vão se ligar aos receptores de membrana). Então, no inicio da resposta imune tudo está ligado a receptores de membrana extra ou intracelulares. Independente se o antígeno foi detectado ao anticorpo, esse imunocomplexo tem que se ligar ao um receptor para ser internalizado, processado e apresentado via MHC.
O que é MHC? É a molécula, estrutura proteica, que vai apresentar para as células T e B o antígeno e “mandar” desenvolver resposta contra ele. O epítopo é a região antigênica do antígeno que provoca a formatação da resposta imunológica isso acontece através da reação (2min02s).
Basicamente, a função do linfócito T é eliminar infecções por microorganismos e ativar outras células. Ele é o general da resposta imune, ele que produz a citocinas que vão ativar todas as outras células. A recirculação linfocitária (chamada de vigilância imunológica), os linfócitos são madurados no timo e produzidos na medula e alguns ficam no linfonodos e outros são circulantes (vaso-tecido-vaso). A recirculação linfocitária é extremamente importante para a detecção desse antígeno e ativação da resposta imune. As APCs (células apresentadoras de antígenos), sem elas não existe resposta imunológica sem essas células. Para a resposta imunológica acontecer, com um detalhe, nenhum antígeno inicia uma resposta imunológica sem ser apresentado a uma APC. Com uma exceção, os chamados superantígenos, algumas infecções bacterianos graves promovem a formação de superantígenos. Eles ativam as células independentes do MHC (molécula final que vai apresentar na superfície da APC para que inicie a resposta imunológica – precisa dessa ligação MHC/ANTIGENO para iniciar a resposta). Somente os superantígenos tem a capacidade de iniciar a resposta imune sem a presença do MHC. Os receptores que fazem isso são os BD1. O CDLA4 inibidor de atividade linfocitária. 
Pergunta: os linfócitos B ele pode apresentar como a APC? Pode iniciar resposta? Sim, ele pode sim apresentar antígeno. Ele se comporta como APC já o linfócito T não.
As APCs vão apresentar antígenos aos linfócitos T, e o linfócito B também, através da molécula de histocompatibilidade principal, conhecida como MHC. É expresso em todas as células do hospedeiro. Em todas as células nucleadas, pelo menos, expressam MHC. E esse MHC que precisa agir porque toda vez que a célula está ativada existe a presença do antígeno circulante que está iniciando a resposta imune à quantidade de MHC aumenta a expressão de várias células de defesa. Quanto mais à quantidade de MHC expresso maior a ativação do SI (sistema imune). O antígeno que desencadeia maior resposta imune é o escolhido para produzir a vacina. Várias células podem ser APCs, sendo a maioria os macrófagos de diversos tipos, os neutrófilos, e os linfócitos B em determinados momentos quando se tem a presença do antígeno direto no sistema linfático nos linfonodos os linfócitos B podem funcionar com APCs. 
As propriedades dos antígenos reconhecidos pelos linfócitos T. A maioria dos linfócitos T só reconhecem peptídeos lineares curtos, frações pequenas. Já os linfócitos B reconhecem peptídeos, proteínas, ácidos nucleicos, carboidratos, lipídeos e pequenas substâncias simples por isso ele funciona com APC, ele reconhece uma gama maior de tipos e tamanhos de antígenos. Os TLRs também vão ter função nessa resposta imune. Os receptores de antígenos do linfócito T, CD4+ e CD8+, reconhecem apenas peptídeos ligados ao MHC. Então, os linfócitos T CD4, T-helper, CD8 eles só reconhecem peptídeos ligados ao MHC, SEM NÃO RECONHECE. E só reconhece um complexo de MHC ligado ao antígeno por vez. Mas, ele é potente e eficaz. 
Pergunta: Apresentou o linfócito, deu o primeiro sinal de ativação para que ele possa fazer expansão clonal e etc. Muitas vezes alguns antígenos próprios podem até ser expresso para o linfócito T reconhecer, mas como é próprio ele ao invés de expressar pro CD 80 ele expressa CTL-A4 e inibe a ativação.
Pergunta: Esse clone que reconheceu por acaso o antígeno próprio vai sofrer deleção clonal, alergia ou se transformar em uma célula reguladora. Esse clone não vai ser ativado mais.
A ligação do TCR via MHC. Tem um peptídeo com seus resíduos sendo apresentado. O CD4+ vai reconhecer com seu TCR antígenos de origem extracelular. Os linfócitos que expressam mais CD8+ vão reconhecer antígenos de origem intracelular, endógenos. O CD8 é citotóxico.
Todas as células nucleadas expressam MHC, agora as APCs profissionais geralmente são macrófagos, células dendríticas são aquelas que circulam no corpo, acham o antígeno, fagocitam, processa e expressa lá no linfonodo.
Pergunta: Alguns linfócitos são duplo negativo. Eram para produzir CD4 e CD8, mas não expressou. Quando ele expressa o CD4 e CD8, quando expressa CD4 aumenta também o CD8 e vice-versa. Existem também os duplos positivos, de acordo com a ativação ela deixa de expressar CD4 e aumenta o CD8 e vice-versa. 
Alguma imagem: Superantígenos e o MHC de classe II é para antígeno externo, ou seja, era uma bactéria que foi fagocitada, internalizada, processada . E depois o antígeno sendo expresso pelo TCR. A apresentação normal é por essa via. Superantígeno se liga pelo lado de fora, se liga simplesmente no receptor e tem a capacidade de estimular a ativação da célula, ele não se liga no ponto de ligação do antígeno ligando-se fora por isso superantígeno. Comuns em infecções graves bacterianas. Por isso que é difícil o combate desses microorganismos porque eles não passam pelo processo de reconhecimento, internalização, a quebra, processamento e ativação. Ele já liga direito em qualquer ponto e já ativa. Aí tem a tempestade de citocinas. O principal problema na septicemia não é só o espalhamento do MO no corpo todo tem também a tempestade de citocinas. Acontece o mesmo na gripe, o “molezão” da gripe é provocado pela alta produção de interferons.
Pergunta: O superantígeno não precisa ser internalizado e processado pela APC, mas ele precisa do MHC? Isso, para a ativação da célula ele tem com o MHC estimular o TCR de alguma maneira, através de uma ponte que é o antígeno ou através da ativação externa anômala pelos superantígenos. Ele acopla os dois. Essa ativação consiste em fosforilações, ele fosforila a superfície a porção intracelular. Mas, como ele atrai? Ainda não se sabe por que existem vários tipos de superantígenos.
O anticorpo quando é produzido é para se ligar ao antígeno, independente da força de ligação, à medida que ele se matura maior será a afinidade dele, ou seja, maior será à força de ligação dele com o antígeno. 
Ligação do TCR via MHC – esta lá o peptídeo com seus resíduos, sendo apresentado, o encaixe praticamente perfeito, CD8+ (quando se fala CD8 e CD4 são componentes de membrana do TCR) e CD4+ darão característica a especificidade de reconhecimento linfocitário, os linfócitos que expressam CD4+ na membrana irão reconhecer antígenos de origem extracelular, e os linfócitos que expressam apenas CD8+ irão reconhecer antígenos de origem intracelular. Linfócito CD8+ é citotóxico, como célula NK, ele reconhece o antígeno que se desenvolveu dentro da célula, e ai o linfócito NK age liberando as citocinas e gram-enzimas digestivas ou induzindo a célula a apoptose. As células Apresentadoras de Antígeno (APCs) são responsáveis por esse reconhecimento, as mais famosas são as células dendríticas, que por projeções promovem o reconhecimento do antígeno. 
OBSERVAÇÃO: forma de reconhecimento de complexos moleculares CD (cluster diferentiation) em citações em artigos é respectivo à predominância membranar desse tipo de molécula, como por exemplo, CD8 caso seja mais expressivo irá ser citado como CD8+, sendo esse sinal de positividade relacionado à sua expressividade na membrana linfocitária. Superantígeno se diferencia do antígeno convencional, pois não segue a via padrão de reconhecimento,com reconhecimento primário e a apresentação do antígeno ao resto do corpo via MHC, ele se liga do lado de fora da célula e tem a capacidade de estimular a ativação da célula, não se liga ao ponto de ligação comum, geralmente é encontrado em infecções graves bacterianas.