Mutação e polimorfismo

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AULA 1,2 – MUTAÇÃO E POLIMORFISMO
MUTAÇÃO
- Mudança da sequência de nucleotídeos ou no arranjo do DNA
- mutação = variabilidade
- ocorre espontaneamente 
- mutações: genômicas, cromossômicas e genicas
MUTAÇÕES GENÔMICAS
- altera número de cromossomos pela aneuploidia (perda ou adição de cromossomos inteiros)
- ORIGEM: não disjunção\ segregação meiótica (ocorre por gestantes em idade avançada)
- EXEMPLO: Síndrome de Down
* trissomia do 21 (possui 47 cromossomos)
* aspectos faciais dimorficos, hipotonia, estatura baixa, prega simiesca
MUTAÇÃO CROMOSSOMICA
- altera a estrutura de cromossomos específicos, tipos: 
*DUPLICAÇÃO
*DELEÇÕES retira partes do cromossomo
 Terminal: retira parte final do cromossomo
 Intersticial: retira parte do meio do cromossomo
* INVERSÕES giro de 180º 
 paracentrica: inversão de áreas sem o centromero 
 pericenrica: inversão em áreas de centrômero 
*TRANSLOCAÇÃO troca de material genético entre cromossomos não homólogos
 Cromossomos derivados: cromossomo que possui maior parte do outro
MUTAÇÕES GÊNICAS
- altera a sequencia do DNA dos genomas nucleares ou mitocondriais
- origens:
* ERRO NA DUPLICAÇÃO DO DNA
* LESÃO DO DNA E FALHA NO REPARO: despurinação, desmetilação e desaminação.
TIPOS DE MUTAÇÕES GENICAS
SUBSTITUIÇÃO DE PAR DE BASES
- afeta uma única base (pontual) isso terá varias consequências
a. MUTAÇÃO DO SENTIDO ERRADO
- um aminoácido diferente modifica toda a proteia
- se uma base é alterado (em vez de CAC fica CCC ) na transcrição do RNA também sera trancrito errado e condifica outra proteína
b. MUTAÇÃO DE TERMINO DE CADEIA TERMINAL
- com a mudança de base (em vez de ATA fica ATT), ao ser transcrita pelo RNA essa mudança faz um Stop Codon (UAA) e para a transcrição nesse ponto
- prejudica todo resto que seria codificado em proteínas
- isso é denominado “Mutação sem sentido”
c. MUTAÇÃO NO PROCESSAMENTO DO RNA
- processamento normal do RNA: retirada dos introns, adição dos exons, adição da cauda poli A 3’ e adição do CAP no 5’.
 JUNÇÕES EXON- INTRON OU INTRON- EXON
*sinalizam para proteínas quebrarem regiões entre exon e intron
*porem pode ocorrer uma mutação nessa região e a proteína não consegue identificar entre essa região exon – intron e não o dividem
* RNAm final terá porções de introns
 SUBSTITUIÇÃO DE BASE DO ÍNTRON
* mutação no meio do intron que imita a região de quebra entre exons e intron 
* então a quebra ocorrera no meio do intron e o RNAm terá partes de intron e exons
d. HOTPOTS
- transição: mudança dentro as mesma classe A G , C T
- transversão: mudança de diferentes classes G T , A C , C G , A T
- citocina sofre muito o processo de metilação e forma 5 metil citosina, normalmente isso ocorre quando tem guanina do lado (CG)
- quando 5 metil citosina perde amina forma timina – proc de transição
- CG: ponto quente para mutação do genoma 
DELEÇÕES DE INSERÇÕES
a. PEQUENAS DELEÇÕES E PEQUENAS INSERÇÕES
- altera poucos nucleotídeos, porem mais freuquentes
- pode ser múltiplo de 3 ou não múltiplo de 3
- não múltiplo de 3 modifica a matriz, 1 base da trica é deletado e só fica com 2
- múltiplo de 3 não muda a matriz, porem fica com mais aminoácidos
b. GRANDES DELEÇÕES E GRANDES INSERÇÕES
- comum a deleção do gene da distrofina distrofia muscular de Duchenne
- afeta o gene X
- a proteína distrofina é muito encontrada em m. cardíaco, liso e esquelético e neurologico
- FENOTIPO: hipotonia, hipertrofia da panturrilha, comprometimento intelectual
- expectativa de vida: 18 anos
c. EFEITO DE RECOMBINAÇÃO
- envolve deleção ou duplicação mediada por recombinação entre sequencias de DNA idênticas ou similares
- Ex: recombinação de membros da família ALU do gene LDLR ( hipercolestorolemia familiar)
- crossing over desigual deleção genica da alfa- globina na alfa talassemia
MUTAÇÕES DINAMICAS
- aumento de repetições de trinucleotideos
- o individuo normal tem de 6 à 50 CGG
- indivíduos entre 51 à 199 não tem a síndrome mais tem o gene
- ex: SINDROME DO X-FRAGIL crianças que nascem mais de 200 copias do trinucleotideos CGG no gene FMR1
- essa ampliação ocorre durante a gametogênese
- tende a aumentar de tamanho de uma geração para outra
- mais comum em meninos
- FENOTIPO: autismo, ansiosos e hiperativos
POLIMORFISMO
- Quando uma variante é tão comum que é encontrada em mais de 1% de cromossomos na população geral.
 - Quando a variante não atingiu 1% ela se chama variante rara, mas pode se tornar um polimorfismo.
- Classificados de acordo como uma sequência de DNA varia entre os diferentes alelos.
- Polimorfismo de nucleotídeo único (SNP)
- Possui 2 alelos correspondendo a duas diferentes bases que ocupam uma localização em particular no genoma. Ex: ACGT AGGT (2 alelos agora). É o mais simples e o mais comum.
POLIMORFISMO POR INSERÇÃO – DELEÇÃO
- variações causadas pela inserção ou deleção (indels) de quantidades entre 2 e 100 nucleotídeos
INDELS
- SIMPLES: 2 alelos – original e polimórfico, presença ou ausência do segmento inserido ou deletado
- MULTIALÉTICA: 5 ou mais alelos, número variável de um segmento de DNA que é repetido em tandem microssatélite STRP (2 a 4 nucleotídeos) e minissatélite VNTR (5 a 100 nucleotídeos)
POLIMORFISMO NO NUMERO DE CÓPIAS (CNPs ou CNVs)
- variação no número de copias de grandes segmentos 
- pode ter 200 a 2000 copias de nucleotídeos
- pode ter 2 ou múltiplos alelos dependendo da quantidade de copias presentes