AUTOIMUNIDADE (4)

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Centro Universitário de Mineiros – UNIFIMES
Curso de Medicina
Tutoria 2ª Etapa
Unidade II
Situação Problema 5: Mãos de costureira. 
Ana Carolina Moreira de Brito / 201820284
Déborah Clemente Valadares / 201820255
Geovanna Karolliny Marques Moreira / 201820277
Henrique Alvarenga Aratake / 201820249
João Paulo Ávila Fernandes / 201820296
Larrucy Cordeiro Oldra / 201820283
Pabliny Stefany de Lima Gomes / 201820270
Tânia Laís Pereira Reis / 201820282
William Moura Brito / 201820252
Willian Borges de Menezes Filho / 201820246
TRINDADE-GO
05/05/2019
 SUMÁRIO
 
 
 1) INTRODUÇÃO...............................................................................................3
 2) OBJETIVOS DE APRENDIZAGEM ............................................................4 
 3) DESENVOLVIMENTO .................................................................................5
 4) CONSIDERAÇÕES FINAIS .........................................................................15 
 5) REFERÊNCIAS .............................................................................................16
1) INTRODUÇÃO:
O relatório que será exposto demonstrará a situação problema cinco (SP5), na qual retrata a história da Sra. Francisca, uma paciente que procurou atendimento na Unidade Básica de Saúde (UBS) após apresentar alterações típicas da Artrite Reumatoide, como "Pescoço de cisne" e "Botoeira".
Diante disso, foi possível discutir e traçar objetivos de aprendizagem que compreendessem o mecanismo de agressão e resposta as doenças autoimunes, os fatores desencadeantes, formas de diagnóstico, tratamento, sintomas e também a importância do exame físico na Atrite Reumatoide.
2)OBJETIVOS DE APRENDIZAGEM: 
1)Compreender os mecanismos de agressão e respostas das doenças autoimunes.
2)Entender os fatores desencadeantes das doenças autoimunes.
3)Compreender as formas de diagnóstico e tratamento da Artrite Reumatoide.
4)Compreender a importância do exame físico e os sintomas da Artrite Reumatoide. 
 3)DESENVOLVIMENTO
A tolerância imunológica é caracterizada como a não responsividade a um antígeno, conseguida através da exposição prévia e também com a exposição subsequente ao mesmo. Quando linfócitos específicos encontram antígenos, estes podem ser ativados, induzindo respostas imunológicas; esses linfócitos também podem ser inativados ou eliminados, levando à tolerância. Os tolerógenos são antígenos que induzem a não responsividade e se diferenciam dos imunógenos, que geram imunidade. Sendo assim, um mesmo antígeno pode ser tolerógeno ou imunógeno, dependendo da forma como é apresentado aos linfócitos específicos, seja na presença ou na ausência. de inflamação e respostas imunológicas inatas.
A tolerância aos autoantígenos ou autotolerância é uma propriedade fundamental do sistema imunológico normal. A falha na autotolerância resulta em reações imunológicas contra os antígenos próprios (autoantígenos ou antígenos autólogos). Essas reações são conhecidas pelo nome de “autoimunidade”, e as doenças causadas pelas mesmas são denominadas doenças autoimunes. 
Os princípios gerais da tolerância são: pessoas normais são tolerantes aos próprios antígenos, já que os linfócitos responsáveis pelo reconhecimento dos autoantígenos estão eliminados ou inativados, ou a especificidade destes linfócitos encontra-se alterada; a tolerância resulta do reconhecimento dos antígenos por linfócitos; a autotolerância pode ser induzida em linfócitos autorreativos imaturos nos órgãos linfoides centrais (tolerância central) ou em linfócitos maduros em locais periféricos (tolerância periférica); a tolerância central ocorre durante um estágio de maturação dos linfócitos, no qual o encontro com um antígeno pode levar à morte celular ou à substituição de um receptor de antígeno autorreativo por outro que não apresente esta condição; a tolerância periférica desencadeia quando linfócitos maduros reconhecem autoantígenos e morrem por apoptose ou quando se tornam incapazes de serem ativados pela reexposição àquele antígeno, ela é também mantida pelas células T regulatórias (Treg) que suprimem ativamente os linfócitos autoantígeno-específicos; alguns autoantígenos são sequestrados do sistema imunológico e outros antígenos são ignorados; antígenos externos, na ausência de sinais coestimulatórios, podem inibir as respostas imunológicas através da indução da tolerância em linfócitos específicos e a indução da tolerância imunológica foi explorada como abordagem terapêutica para a prevenção de respostas imunológicas prejudiciais.
Existem várias características de tolerância nas populações de linfócitos T e B. A tolerância dos linfócitos T auxiliares CD4+ é uma forma eficaz de prevenir tanto as respostas imunológicas mediadas por células quanto as respostas imunológicas humorais a antígenos proteicos, uma vez que as células T auxiliares são indutores necessários a todas essas respostas. 
Durante a maturação na tolerância central, que ocorre no timo, muitas células T imaturas que reconhecem antígenos com grande avidez são deletadas e algumas das células sobreviventes na linhagem CD4+ transformam-se em células T regulatórias. A seleção negativa ou processo de deleção de linfócitos T no timo, afeta as células T restritas ao compartimento MHC I e II , sendo importante para a tolerância nas populações de linfócitos CD8+ e CD4+. 
Algumas células T CD4+ autorreativas que encontram autoantígenos no timo não são deletadas, elas diferenciam-se em células T regulatórias específicas para esses antígenos. As células regulatórias deixam o timo e inibem as respostas contra autoantígenos na periferia. 
 A seleção negativa de timócitos é responsável pelo fato de que o repertório de células T maduras que deixam o timo e povoam os tecidos linfoides periféricos não responde a muitos autoantígenos que estão presentes no timo. Tais antígenos incluem diversas proteínas circulantes e proteínas associadas a células que estão amplamente distribuídas nos tecidos. O timo apresenta um mecanismo especial para expressar antígenos de proteínas que estão presentes em alguns tecidos periféricos, de forma que células T imaturas específicas para esses antígenos podem ser deletadas do repertório de células T em desenvolvimento. 
Os antígenos de tecidos periféricos são expressos nas células epiteliais medulares tímicas sob o controle da proteína reguladora autoimune (AIRE). Mutações no gene AIRE são a causa de uma doença autoimune que afeta diversos órgãos, chamada de Síndrome Poliglandular Autoimune tipo 1 (APS1). Na ausência de AIRE funcional, esses antígenos não são exibidos no timo e as células T específicas para tais antígenos escapam da deleção, sofrem maturação e dirigem-se para a periferia, onde atacam os tecidos-alvo (nos quais os antígenos são expressos independentemente de AIRE). Essa proteína pode funcionar como um regulador transcricional para promover a expressão de antígenos restritos a tecidos selecionados, no timo.
Os mecanismos de tolerância periférica da célula T são: anergia; supressão pelas células T regulatórias e deleção. Esses mecanismos são responsáveis pela tolerância da célula T a autoantígenos tecido-específicos, especialmente aqueles que não são abundantes no timo e podem induzir não responsividade a formas tolerogênicas de antígenos externos.
A anergia (não responsividade funcional) é a exposição de células T CD4+ maduras a um antígeno, na ausência de coestimulação ou imunidade inata, pode tornar as células incapazes de responder àquele antígeno. As células autorreativas não morrem, mas tornam-se não responsivas a um antígeno e a ativação total das células T requer o reconhecimento do antígeno pelo TCR (receptor de células T, quefornece o sinal 1) e dos coestimuladores, principalmente B7 -1 e B7-2, pelo CD28 (sinal 2). Parece que os autoantígenos são exibidos continuamente às células T específicas, na ausência de imunidade inata e forte coestimulação. A anergia resulta de alterações bioquímicas que reduzem a habilidade dos linfócitos em responder aos sinais de seus receptores de antígenos. 
A transdução de sinal induzida pelo TCR é bloqueada em células anérgicas. O reconhecimento de autoantígenos pode ativar as ubiquitinas ligases celulares, que ubiquitinam as proteínas associadas ao TCR e as direcionam para a degradação proteolítica nos proteossomos ou lisossomos. Quando as células T reconhecem autoantígenos, estas podem engajar receptores inibitórios da família CD28, cuja função é inibir as respostas da célula T.
Na regulação das respostas das células T por receptores inibitórios, o resultado do reconhecimento do antígeno pelas células T, particularmente as células CD4 +, é determinado por um equilíbrio entre a atividade de receptores de ativação e de inibição. Mesmo tendo vários receptores de inibição, há dois que possuem papéis fisiológicos mais bem estabelecidos na autotolerância: o CTLA -4 e o PD-1.
O CTLA-4 é um membro da família de receptores CD28 e, assim como o receptor de ativação CD28, liga-se às moléculas B7 e apresenta duas ações importantes, a primeira é a expressão do CTLA-4 é baixa na maioria das células T até que as mesmas sejam ativadas por um antígeno; quando excitada, o CTLA-4 termina a ativação contínua dessas células T responsivas e o CTLA-4 é expresso nas células T regulatórias, mediando a função supressiva dessas células por meio da inibição da ativação de células imaturas. Ele também é capaz de mediar sua atividade inibitória por dois mecanismos principais: Bloqueio de sinalização, onde a ligação de CTLA-4 ao B7 ativa a fosfatase, que remove fosfatos das moléculas de sinalização associadas ao TCR ao CD28, terminando então as respostas e a Redução da disponibilidade de B7, que é quando o CTLA-4, especialmente nas células T regulatórias, liga-se às moléculas B7 das APCs, impedindo-as de se ligarem ao CD28. O CTLA-4 também captura e faz endocitose das moléculas B7, reduzindo a expressão destas nas APCs. O resultado final é que se reduz o nível de B7 nas APCs disponíveis para se ligarem ao CD28 e a deficiência de coestimulação leva à resposta diminuída da célula T.
O PD-1 é outro receptor inibitório da família CD28 e reconhece dois ligantes, conhecidos como PD-L1 e PD-L2. O PD-L1 é expresso nas APCs e em muitas células de outros tecidos, ao passo que o PD-L2 se expressa principalmente nas APCs. O acoplamento de PD-1 com qualquer um dos seus ligantes leva à inativação das células T. O PD-1 inibe as respostas das células T à estimulação por antígeno, provavelmente mediante indução de sinais inibitórios nas células T . 
Embora o CTLA -4 e o PD-1 sejam receptores inibitórios da mesma família, suas funções não se sobrepõem. O CTLA-4 pode ser mais importante no controle da ativação inicial das células CD4+ em órgãos linfoides, além de ser um mediador da função supressiva das células T regulatórias; por sua vez, o PD-1 é claramente importante no término das respostas periféricas das células T efetoras, especialmente as células CD8+, podendo não ser necessário para a função de células T regulatórias.
Os linfócitos T regulatórios, que são um subconjunto de células T CD4+ cuja função é suprimir as respostas imunológicas e manter a autotolerância. A maioria desses linfócitos T regulatórios CD4+ expressam altos níveis da cadeia α do receptor de interleucina-2 (IL-2), denominada CD25. 
As células T regulatórias são geradas a partir do reconhecimento de autoantígeno no timo e através do reconhecimento de autoantígenos e antígenos nos órgãos linfóides periféricos. O desenvolvimento e a sobrevivência das células T regulatórias requerem IL-2 e o fator de transcrição FoxP3. Em tecidos periféricos, as células T regulatórias suprimem a ativação e as funções efetoras de outros linfócitos autorreativos e potencialmente patogênicos. A produção de algumas células T regulatórias necessita da citocina TGF-β. 
Com mecanismos de ação das células T regulatórias, elas suprimem respostas imunológicas em múltiplos estágios. Embora haja diversos mecanismos, citamos alguns mais relevantes, como: produção das citocinas imunossupressoras IL-10 e TGF-β; habilidade reduzida das APCs em estimularem as células T, um mecanismo que pode levar a essa ação depende da ligação do CTLA -4 (nas células regulatórias) às moléculas B7 (nas APCs); consumo de IL-2.
Outra ação da tolerância de células T, é a deleção das mesmas via morte celular por apoptose, os linfócitos T que reconhecem autoantígenos com alta afinidade ou que são estimulados repetidamente por antígenos podem morrer por apoptose. Essas são duas vias principais da apoptose em diversos tipos celulares, ambas as quais encontram-se implicadas na deleção periférica das células T maduras.
A via mitocondrial (intrínseca) é regulada pela família de proteínas Bcl-2, que foi descoberta como um oncogene em um linfoma de célula B e mostrou inibir a apoptose. Esta via inicia-se quando as proteínas citoplasmáticas da família Bcl-2, que pertencem à subfamília BH3, são ativadas em reposta à privação de fator de crescimento, estímulos nocivos, dano ao DNA ou certos tipos de sinalização mediada por receptor. As proteínas BH3 são sensores de estresse celular que se ligam a efetores e reguladores do processo de morte celular. 
Na via do receptor de morte celular (extrínseca), na qual os receptores de superfície da célula são ativados por seus ligantes, que são homólogos à citocina TNF. Os receptores o ligomerizam e ativam proteínas adaptadoras citoplasmáticas que recrutam a prócaspase -8, quando o ligomerizada, ela sofre autoclivagem, produzindo caspase-8 a tiva. Essa, por sua vez, cliva outras caspases da cascata, resultando novamente em apoptose. Em muitos tipos celulares, a caspase-8 cliva e ativa uma proteína BH3, chamada Bid, que se liga às proteínas Bax e Bak, induzindo apoptose pela via mitocondrial. Portanto, a via mitocondrial pode servir para amplificar a sinalização da via do receptor de morte celular. 
Além da tolerância periférica dos linfócitos T CD4+, tem a dos linfócitos T CD8+ e pouco se sabe sobre seus mecanismos de tolerância. Parece que, se as células T CD8+ reconhecerem peptídios associados à MHC I sem coestimulação ou ajuda da célula T, as células CD8+ tornam-se anérgicas. Nesta situação, as células CD8+ encontrariam o sinal 1 (antígeno) sem sinais secundários, e o mecanismo de anergia seria essencialmente o mesmo dos linfócitos T CD4+. Células CD8+ que são expostas a elevadas concentrações de autoantígenos também podem sofrer morte celular por apoptose. 
A tolerância dos linfócitos B é fundamental para manter a não responsividade do autoantígenos timo-independentes, como polissacarídios e lipídios. Desempenha também papel na prevenção de respostas dos anticorpos a antígenos de proteínas. 
Na tolerância central, os linfócitos B imaturos que reconhecem autoantígenos na medula óssea com alta afinidade mudam sua especificidade ou são deletados. E na periférica os linfócitos B maduros que reconhecem autoantígenos em tecidos periféricos na ausência de células T auxiliares específicas podem ser consideradas funcionalmente não responsivos ou podem morrer por apoptose. Os sinais das células T auxiliares podem estar ausentes se estas células T são deletadas ou estão anérgicas, ou se os autoantígenos são antígenos não proteicos. Uma vez que autoantígenos geralmente não suscitam respostas imunológicas inatas, as células B também não serão ativadas via receptores de complemento ou receptores de reconhecimento de padrões moleculares. Desse modo, assim como nas células T , o reconhecimento de antígeno sem estímulosadicionais resulta em tolerância. 
Os mecanismos de tolerância periférica também eliminam, clones de células B autorreativos que podem ser gerados como uma consequência não intencional da mutação somática em centros germinativos. Além da anergia e deleção, outro mecanismo de tolerância periférica dos linfócitos B é a sinalização através de receptores inibitórios que consiste em células B que reconhecem autoantígenos com baixa afinidade podem ser impedidas de responder através do acoplamento de vários receptores inibitórios. A função desses receptores inibitórios é definir um limiar para ativação da célula B, o que permite respostas a antígenos externos com ajuda da célula T, mas não respostas a autoantígenos.
A diminuição ou a falha desses mecanismos de tolerância aos componentes do próprio organismo, desencadeiam as doenças autoimunes, que são um tipo de desordem imunológica. Essa falha ocorre devido uma alteração no processo de diferenciação de antígenos externos. Os indivíduos normais são tolerantes aos seus próprios antígenos, já que os linfócitos responsáveis pelo reconhecimento dos autoantígenos estão eliminados ou inativos.
Todas as pessoas podem expressar receptores capazes de reconhecer moléculas normais, porém pode ser que os linfócitos reagam contra as células daquele organismo, causando a uma doença inflamatória mediadas pela imunidade. 
Existem fatores que contribuem para o desenvolvimento da autoimunidade são a suscetibilidade genética e os gatilhos ambientais e lesão local do tecido. Genes de suscetibilidade podem prejudicar os mecanismos de autotolerância; a infecção ou necrose nos tecidos promovem o influxo de linfócitos autorreativos e a ativação dessas células, resultando em lesão tecidual. Infecções e lesão tecidual também podem alterar a forma como os autoantígenos são apresentados para o sistema imunológico, levando a autotolerância e à ativação dos linfócitos autorreativos. Fatores como mudanças na microbiota do indivíduo e alterações epigenéticas nas células imunológicas podem desempenhar papéis importantes na patogênese. Há também os fatores hormonais, aproximadamente 90% de todas as doenças autoimunes ocorrem em mulheres, embora a explicação para essa taxa acentuadamente desigual em relação ao gênero seja incerta, existem algumas evidências, a partir de modelos animais, que o estrogênio pode alterar o repertório de células B e intensificar a formação de anticorpos contra DNA.
Doenças autoimunes podem ser sistêmicas ou órgão-específicas, dependendo da distribuição dos autoantígenos que são reconhecidos. Elas tendem a ser crônicas, progressivas e de autoperpetuação, isso porque os autoantígenos que disparam essas reações são persistentes e, uma vez que a resposta imunológica se inicia, muitos mecanismos amplificadores que são ativados perpetuam essa resposta; uma resposta iniciada contra um antoantígeno que lesiona tecidos pode resultar na liberação e alteração de outros antigenos teciduais, na ativação de linfócitos específicos para esses outros antigenos e na exacerbação da doença.
As células T na autoimunidade tem imprescindível papel, já que as células T auxiliares são reguladores-chave de todas as respostas imunológicas às proteínas e muitos autoantígenos implicados nas doenças autoimunes são proteínas. A segunda razão é que diversas doenças autoimunes estão geneticamente ligadas ao MHC (o complexo HLA, em humanos), e a função das moléculas do MHC é a apresentação de antígenos peptídios para as células T. Anormalidades nas células T auxiliares podem levar à produção de autoanticorpo, porque essas células são necessárias para a produção de anticorpos de alta afinidade contra antígenos proteicos.
 Os fenômenos imunológicos característicos das doenças autoimunes são Tolerância ou regulação defeituosas, Apresentação anormal de autoantígenos e Inflamação ou resposta imunológica inata inicial.
- TOLERANCIA DEFEITUOSA: a falha dos mecanismos de autotolerância em células T ou B, levando ao desequilíbrio entre ativação e controle de linfócitos, é a causa subjacente de todas as doenças autoimunes. Modelos experimentais e estudos limitados em humanos mostram que qualquer um dos mecanismos pode contribuir para a falência da autotolerância: defeitos na deleção (seleção negativa) de células T ou B ou na edição de receptores em células B durante a maturação dessas células nos órgãos linfoides centrais; defeitos no número e função de linfócitos T regulatórios; apoptose defeituosa de linfócitos autorreativos maduros; e função inadequada de receptores inibitórios. 
- APRESENTAÇÃO ANORMAL DE AUTOANTIGENOS: essas anormalidades podem incluir expressão aumentada e persistência de autoantígenos que são normalmente degradados ou alterações estruturais nesses antígenos, resultantes de modificações enzimáticas ou de estresse ou lesão celular. Caso essas mudanças levem à apresentação de epítopos antigênicos que normalmente não estão presentes, o sistema imunológico não pode ser tolerante com esses epítopos, permitindo o desenvolvimento de autorrespostas.
- INFLAMAÇÃO: é um forte estímulo para a ativação subsequente de linfócitos e para a geração de respostas imunológicas adaptativas. Infecções ou danos à célula podem suscitar reações imunológicas inatas locais com inflamação. Essas reações podem contribuir para o desenvolvimento de doença autoimune, talvez pela ativação das APCs, que se sobrepõem aos mecanismos regulatórios, resultando em ativação excessiva da célula T. 
A Artrite Reumatoide (AR) é um exemplo de doença autoimune. Ela se caracteriza sendo uma doença inflamatória sistêmica é que envolve pequenas e grandes articulações das extremidades, incluindo dedos das mãos e pés, punhos, ombros, joelhos e tornozelos. A doença é caracterizada por inflamação da sinóvia associada à destruição da cartilagem articular e do osso, com uma imagem morfológica indicativa de uma resposta imune local. Ambas as respostas imunes, humoral e mediada por células, podem contribuir para o desenvolvimento de sinovite. Diversas células são encontrados na sinóvia inflamada, incluindo células TH1 CD4+ e TH17, linfócitos B ativados, plasmócitos e macrófagos, bem como outras células inflamatórias. Inúmeras citocinas, incluindo IL-1, IL -8, TNF, IL-6, IL-17 e IFN-γ, foram detectadas no líquido sinovial (articular). Acredita que as citocinas recrutem leucócitos, cujos produtos causam lesão dos tecidos, além de também estimular células sinoviais residentes a produzirem enzimas proteolíticas, tais como a colagenase, que medeiam a destruição das cartilagens, ligamentos e tendões das articulações. 
Os pacientes frequentemente apresentam anticorpos circulantes IgM ou IgG que reagem com as porções Fc (e raramente Fab ) de suas próprias moléculas de IgG. Esses autoanticorpos são denominados fatores reumatoides, e sua presença é utilizada como um teste de diagnóstico para a AR. Os fatores reumatoides podem participar na formação de imunocomplexos prejudiciais, mas seu papel patogênico ainda não foi estabelecido. Outro tipo de anticorpo que foi detectado em pelo menos 70% dos pacientes é específico para peptídios citrulinados cíclicos (CCP, do inglês cyclic citrullinated peptides), que são derivados de determinadas proteínas que são modificadas em um ambiente inflamatório pela conversão enzimática de resíduos de arginina em citrulina. Esses anticorpos anti-CCP constituem um marcador diagnóstico para a doença e podem estar envolvidos na lesão tecidual. 
O diagnóstico se baseia na entrevista, exame físico e laboratoriais. Deve se coletar informações a respeito da duração dos sintomas, manifestações sistêmicas, rigidez e história familiar. Os critérios para a AR desenvolvidos pelo American College of Rheumatology e European League AgainstRheumatism (EULAR) são úteis no diagnóstico mais precocemente, pelo menos 6 dos 10 pontos possíveis devem existir. Eles consistem em comprometimento articular, sorologia, reagentes de fase aguda e duração dos sintomas.
 Os exames laboratoriais podem ser utilizados para concluir o diagnóstica de AR, alguns deles são: Anemia; Fator RH (FR); Anticorpo antipeptídeo citrulinado cíclico (anti-CCP); Velocidade de Hemossedimentação (VHS); Proteína C Reativa (PCR). Os exames de imagem usados são o Raio-X e a Ressonância Magnética.
Na anemia há uma contagem baixa de glóbulos vermelhos. No FR - embora nem todos que possuem esse anticorpo tenham AR e muitos que não o possuem a desenvolvam, esse grupo de anticorpos está presente em cerca de 80% dos pacientes com a artrite reumatoide. Note-se também que podemos encontrar a presença do FR em outras doenças, como tuberculose, hanseníase, sarcoidose e endocardite bacteriana. Além disso, cerca de 40% dos indivíduos aparentemente saudáveis com mais de 60 anos apresentam FR positivo. A anti-CCP presente em 60% a 70% das pessoas com artrite reumatoide. É o anticorpo mais específico da AR. VSH é a taxa que mede o grau de sedimentação de glóbulos vermelhos em uma amostra de sangue durante um período específico para indicar a presença de inflamação, mas não necessariamente causada pela artrite reumatoide. PCR é outra prova de atividade inflamatória (assim como a VHS). Também é capaz de indicar a presença de inflamação causada pela artrite ou qualquer outra causa (por exemplo, infecções bacterianas).
Os objetivos do tratamento de uma pessoa com AR são evitar ou reduzir a dor, diminuir o edema e rigidez, maximizar a mobilidade e, eventualmente, interromper o processo patológico. O plano de tratamento inclui fornecer orientações sobre a doença e seu tratamento, repouso, exercícios terapêuticos e medicamentos.
O repouso físico reduz o estresse sobre as articulações. Descanso emocional ajuda os músculos a relaxarem. Realização de exercícios terapêuticos mantem a mobilidade articular e a força muscular.
Os fármacos são usados para reduzir a dor, diminuir a inflamação, manter ou restaurar a função articular e óssea e impedir a destruição da cartilagem. São utilizados medicamentos como antirreumáticos modificadores da doença (DMARD) que se baseia na teoria de que as vias dependentes dos linfócitos T que se manifestam no início do processo inflamatório são mais sensíveis ao tratamento do que aquelas que se manifestam mais tardiamente, quando a progressão da doença é controlada por fibroblastos e macrófagos ativados e a doença pode ser mais resistente ao tratamento. Os anti-antiflamatórios não esteroides (AINE) são usados com o intuito de inibir a síntese de prostaglandinas mediada pela ciclo-oxigenase (COX), que têm um efeito prejudicial sobre as estruturas articulares. Corticóides podem ser usados para reduzir o desconforto, já que interrompem a cascata inflamatória imune em vários níveis. Existem também os fármacos antirreumáticos de segunda linha que incluem substâncias anti-TNF como o etanercepte, infliximabe e o adalimumabe.
A cirurgia também pode ser parte do tratamento da AR, a sinovectomia pode ser indicada para reduzir a dor e lesões articulares quando a sinovite não responde ao tratamento conservador. 
O exame físico e a sintomatologia possui grande importância para se concluir o diagnóstico dessa doença, que se manifesta por uma poliartrite evolutiva, de caráter crônico, não migratória, com deformação das articulações comprometidas em consequência da anquilose e por fusão das extremidades epifisárias, que culmina com o desaparecimento da articulação. O comprometimento articular costuma ser bilateral, simétrico e poliarticular. A pessoa pode queixar de dor e rigidez nas articulações, a limitação do movimento articular que ocorre no início da doença geralmente é causada pela dor; depois é causada pela fibrose. 
Nas mãos, normalmente há envolvimento bilateral e simétrico das articulações interfalângicas proximais (IFP) e metacarpofalângicas (MCF); as articulações interfalângicas distais (IFD) raramente são afetadas. Os dedos muitas vezes assumem uma aparência fusiforme por causa da inflamação. 
A destruição progressiva das articulações pode levar à subluxação e instabilidade da articulação e limitação do movimento. O edema e espessamento da sinóvia podem resultar em distensão da cápsula articular e ligamentos. Quando isso ocorre, desenvolvem-se desequilíbrios entre músculos e tendões, e as forças mecânicas aplicadas às articulações pelas atividades de vida diária produzem deformidades articulares. Nas articulações MCF, os tendões extensores podem deslizar para o lado ulnar da cabeça metacarpal, causando desvio ulnar dos dedos. A hiperextensão da articulação IFP e a flexão parcial da IFD é chamada de deformidade em pescoço de cisne. Depois que esta condição se torna fixa, ocorre perda grave da função, porque a pessoa já não é capaz de fechar a mão. A flexão da articulação IFP com hiperextensão da IFD é chamada de deformidade em botoeira. 
O joelho também pode ser afetado, a sinovite ativa se torna evidente conforme um edema visível oblitera o contorno normal dos aspectos medial e lateral da patela, outras manifestações possíveis são as contraturas articulares, instabilidade e a deformidade em joelho vago. 
O envolvimento do tornozelo pode limitar a flexão e a extensão, o que pode produzir dificuldade para deambular. O envolvimento das articulações metatarsofalângicas pode causar subluxação, hálux vago e deformidades de dedo em martelo. Em casos raros, a doença de longa data pode levar a complicações neurológicas, como cefaleia occipital, fraqueza muscular e dormência e formigamento nos membros superiores.
Além das manifestações articulares, existem as extra-articulares, por a AR ser uma doença sistêmica, pode ser acompanhada por queixas de fadiga, fraqueza, anorexia, perda de peso e febre baixa quando a doença está ativa e também ocorrem rigidez pós-repouso, atrofias musculares, nódulos subcutâneos, vasculite ( inflamação das artérias de pequeno e médio calibre), entre outras. 
4) CONSIDERAÇÕES FINAIS
		
5)REFERÊNCIAS:
- ABBAS, Abul K.; LICHTMAN, Andrew H.; PILLAI, Shiv. Imunologia Celular e Molecular. 8. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2015. 536 p.
- PORTO, Celmo; PORTO, Arnaldo. Exame clínico: 8. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan , 2017. 488 p.
- GROSSMAN, Sheila; PORTH, Carol Mattson. Porth Fisiopatologia: 9. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2016. 1525 p.