AULA 4- TOLERÂNCIA E AUTOIMUNIDADE

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TOLERÂNCIA E 
AUTOIMUNIDADE
Prof.Msc Héllen fonseca
TOLERÂNCIA IMUNOLÓGICA
Os antígenos próprios são geralmente tolerogênicos. 
Os antígenos provenientes de microrganismo são imunogênicos
 A tolerância imunológica é definida como a não responsividade a um antígeno 
induzida pela exposição prévia a esse Antígeno 
 Auto tolerância: tolerância a Ag próprios 
Consequências do encontro dos linfócitos com os 
antígenos
CARACTERISTICAS DA TOLERÂNCIA 
IMUNOLÓGICA
 Individuos normais são
tolerantes aos seus antígenos
porque os linfócitos são
destruidos ou inativados ou
porque a especificidade desses
linfócitos é alterada
 A recombinação gênica é
aleatória e gera risco de
reatividade aos próprios
antigenos e tecidos do individuo
 Autoimunidade: resposta imunológica a 
Ag próprios (autólogos) 
TOLERÂNCIA 
CENTRAL E 
PERÍFÉRICA A Ag 
PRÓPRIOS
A autotolerância pode ser
induzida em linfócitos
autorreativos imaturos nos
órgãos linfóides primários ou
em linfócitos maduros, em
locais perféricos;
A tolerância periférica ocorre
quando em consequencia do
reconhecimento dos Ag próprios
os linfócitos maduros tornam-se
incapazes de responder a esses
Ags.
TOLERÂNCIA CENTRAL DAS CÉLULAS T 
NO TIMO
Durante seu amadurecimento no
Timo, muitas células T imaturas que
reconhecem Ag próprios com alta
avidez são eliminadas e algumas das
células sobrevivente de linhagem
CD4+ se desenvolvem como células
T reguladoras
 Presença desses Ag no Timo por
expressão local ou por estar presente no
sangue.
 Afinidade dos TCR dos timócitos que
reconhecem o Ag
AIRE
(Proteina reguladora 
autoimune)
 Na (APS) Ocorre lesão mediada por anticorpos e
linfócitos em múltiplos ógãos endócrinos , incluindo as
paratireóides, supra-renais e ilhotas pancreáticas.
 Na ausência do AIRE os Ag próprios não são exibidos no
timo e as células T especificas p/ o Ag escapam da
deleção negativa, maturam e atacam os tecidos – alvo
que produzem normalmente aquele Ag . Ex: insulina.Funciona como um fator de
trancrição para promover a
expressão de antígenos teciduais
selecionados no timo.
Mutações no gene AIRE são a causa
de uma doença autoimune em
vários órgãos chamada de
Síndrome poliendócrina autoimune
(APS)
A tolerância periférica é o mecanismo pelo qual as células T maduras que reconhecem
Ag próprios dos tecidos periféricos se tornam incapazes de responder
subsequentemente a esse Ag.
TOLERÂNCIA PERIFÉRICA DAS CÉLULAS T
Estado 
dormente
ANERGIA
ANERGIA: Não responsividade funcional
APCs nos tecidos periféricos estão constantemente processando e
apresentando Ag próprios
A ativação completa das células T requer o reconhecimento de antígeno
através do MHC-TCR , assim como o co-reconhecimento das moléculas B7.1 E
B7.2 pelo CD28.
Há uma baixa expressão de co-estimuladores pelas APCs tolerogênicas;
Em alguns casos, células T que encontram antígenos próprios podem passar
a expressar uma molécula CTLA-4 (receptor de alta afinidade para B7) e que
distribuem sinais inibitórios.
Receptor 
ativador
Receptor 
inibitório
CTLA-4 fornece 
sinais inibitórios 
que anulam os 
sinais disparados 
pelo TCR
As células T regulatórias tambem podem usar CTLA-4 para bloquear B7 e assim
inibir respostas imunológicas
COMO SURGEM AS CÉLULAS T REGULADORAS?
O desenvolvimento e sobrevivência
destas células são dependentes de
IL-2 e do fator de transcrição
FOXP3
 Produção e liberação 
de IL-10 e TGF-beta; 
 Inibem a habilidade
de estimulação de
celulas T das APCs
As células T reguladores sao células fenotipicamente diferentes de outras populações 
de linfócitos
Camundongos knockout no gene IL- 2 desenvolvem
autoimunidade manifestada por dença inflamatória
intestinal e anemia hemolitica autoimune
DELEÇÃO DE CÉLULAS T POR MORTE 
CELULAR APOPTÓTICA
Os linfócitos T que recohecem Ag próprios sem
inflamação ou que são repetidamente estimulados por
antigenos morrrem por apoptose
DELEÇÃO DE CÉLULAS T POR MORTE 
CELULAR APOPTÓTICA
Regulados por BCL-2
BCL-2- oncogene
(pró-apoptotica e
Anti-apoptótica)
Quando as células são
privadas de sinais de
sobrevivência, as
mitrocôndrias
começam a vazar...
Fragmentação do
DNA nuclear -> morte
apoptótica
DELEÇÃO DE CÉLULAS T POR MORTE 
CELULAR APOPTÓTICA
Regulados por BCL-2
O balanço entre as duas
subfamílias proteicas é
crucial para que o
processo de apoptose
não se inicie ao acaso, já
que elas tem a
capacidade de se auto-
anular, interagindo entre
elas mesmas, formando
heterodímeros
(proapoptótica +
antiapoptótica =
inatividade).
DELEÇÃO DE CÉLULAS T POR MORTE 
CELULAR APOPTÓTICA
A ativação repetida
em TCD4+ leva a co-
expressão do receptor
de morte, o Fas e o
seu ligante, FasL
A interação entre
eles ativas a caspase
8.
As altas
concentrações do
fator de crescimento
IL-2 potencializa a
apoptose mediada
por Fas.
FATORES QUE DETERMINAM O GRAU DE 
TOLERÂNCIA DOS Ag PRÓPRIOS
TOLERÂNCIA DOS LINFÓCITOS B
 Os linfócitos B imaturos que
recohecem Ag próprios com alta
afinidade na medula óssea são
eliminados ou mudam sua
especificidade
 Edição de receptores
 Deleção
 Anergia
 A tolerância de B é necessária
para manter a não reponsividade
aos antígenos próprios timo-
independentes
Em algumas situações, o
reconhecimento de
antígenos próprios pode
disparar receptores
inibitórios que evitam a
ativação de cell B.
AUTOIMUNIDADE
AUTOIMUNIDADE
 A autoimunidade é uma
importante causa de doença em
humanos e estima-se que afete
cerca de 2% a 5% da população
dos EUA
 Em todos os indivíduos existe o
potencial para a autoimunidade
 A autoimunidade resulta de uma
falha dos mecanismos de
autotolerância em células T ou B,
o qu pode levar a um
desequilibrio entre a ativação de
linfocitos e os mecanismos de
controle
COMO A AUTOTOLERÂNCIA FALHA E COMO
OS LINFÓCITOS AUTORREATIVOS SÃO
ATIVADOS?
 Defeitos na deleção nas células T ou B , ou na edição de receptores
 Números e funções defeituosas das células T reguladoras
 Apoptose defeituosa de linfócitos autorreativos maduros
 Função inadequada dos receptores inibitórios
 Ativação de APC que supera mecanismos reguladores e resulta em ativação
excessiva de células T
 Genes de suscetibilidade 
podem interromper os 
mecanismos de 
autotolerância 
 Hormônios, drogas,
Radiação UV e
patógenos são algumas
formas que de
contribuição do
ambiente para provocar
a autoimunidade.
liberação de Ag proprios de celulas e tecidos 
danificados leva a expansao dos epitopos
Mecanismo de cronicidade das doenças autoimunes
BASES GENÉTICAS PARA AUTOIMUNIDADE
BASES GENÉTICAS PARA AUTOIMUNIDADE
Papel das infecções na 
Autoimunidade
 Infecções virais e bacterianas podem contribuir para o
desenvolvimento e exacerbação da autoimunidade
A- Normalmente, o encontro de uma célula T autorreativa madura com um antígeno próprio
apresentado por uma (APC) tecidual que não expressa coestimulador resulta na tolerância
periférica por anergia.
B- As infecções estimulam recrutamento de leucócitos e ativam APCs teciduais, as APC 
expressam coestimuladores e citocinas. Essa estimulação ativa linfocitos que não sao 
especificos para aquele Ag
C- Alguns antígens microbianos podem ter reações cruzadas com antígenos próprios(mimetismo 
molecular). Desta maneira, as respostas imunológicas iniciadas pelos micro-organismos podem 
ativar células T específicas para antígenos próprios. 
A resposta auto-imune dirigida ao miocárdio seria causada por reaçäo
cruzada desencadeada durante a resposta imune de defesa contra
algum antígeno de T.cruzi homólogo a estruturas cardíacas
Reação imunológica cruzada entre o parasito 
e os tecidos do hospedeiro
Doença de Chagas e Miocardite
ARTRITE REUMATÓIDE
 “Doença autoimune de etiologia desconhecida, caracterizada por
poliartrite periférica, simétrica, que leva a deformidade e destruição das
articulações devido a erosão da cartilagem e do osso”
 Com envolvimento sistêmico, a morbidade e gravidade são maiores
Com o passar do tempo e se não for
propriamente tratada, a AR
progressivamenteleva a destruição
articular e desabilidade funcional
Ausência da tolerância imunológica de 
células T e B contra autoantígenos
células T, células B, células plasmáticas,
células dendríticas, macrófagos e
mastócitos penetram na articulação
ocasionando uma hiperplasia, comumente
chamada de pannus .
A porção da membrana sinovial rica em
osteoclastos destrói a estrutura óssea,
enquanto que as enzimas secretadas pelos
neutrófilos, sinoviócitos e condrócitos
degradam a cartilagem
A lesão tecidual desenvolve-se a partir do
processo de remodelação do tecido sinovial
em resposta aos estímulos inflamatórios que
fazem com que o tecido se torne proliferativo
e com a estrutura alterada pela ação dos
osteoclastos ativados que promovem
reabsorção óssea Gradativamente o tecido
sinovial torna-se espesso e infiltrado.
destaca-se a presença do fator reumatoide
(FR). O FR é um anticorpo produzido pelas
células B do sistema imunológico que reage
contra a porção Fc da imunoglobulina IgG
ARTRITE REUMATÓIDE