Aula 01 - INTERFERENCIA DE MEDICAMENTOS EM EXAMES LABORATORIAIS

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INTERFERÊNCIA DE MEDICAMENTOS EM EXAMES LABORATORIAIS 
Disciplina: Farmacologia Aplicada
 Daniel Moreira Alves da Silva
Mestrando pelo Programa de Pós-Graduação em Fisiologia e Farmacologia - UFC
Fortaleza, CE
Importância	da	fase	pré- analítica
68 a 93% dos erros laboratoriais→ falta de padronização fase pré-analítica
Boa orientação ao paciente diminui influência das variáveis pré-analíticas (jejum; exercícios físicos; fumo; ciclo menstrual...)
Importância da obtenção de informações sobre utilização de fármacos em uso
FERREIRA et al., 2007
Interferência	analítica
Interferência analítica: efeito produzido pela presença de uma substância na amostra, que leva à alteração do valor correto do analito na amostra
Fontes de interferência
Positivas (↑) e negativas (↓)
Endógenas (valores ↑ Hb, bilirrubinas, lipídios e proteínas) e exógenas (fármacos, toxinas e alimentos)
KROLL; ELLIN, 1994
“Falsas”	interferências	analíticas
“Falsas” pois simulam uma interferência, mas não há alteração quantitativa nem qualitativa de analitos nem de reagentes analíticos.
Ex: falsa “hematúria” macroscópica por tratamento com rifampicina, alguns antineoplásicos, levodopa e metildopa, deferoxamina...
Categorias	de	mecanismos	de alteração	de	exames laboratoriais
Invivo
Invitro
Alteraçãodaconcentraçãooudaatividadedoanalitoantesdacoletadaamostra(tantoporsubstânciasexógenascomoendógenas)
Fármacos→alteração decorrentedas propriedadesfarmacológicas
Magnitudedareação dependededoseeduraçãodotratamento
Alteraçãodaconcentraçãodoanalitoporinterferênciadequalquercomponentequímicodareaçãoanalítica
Produzreaçõesnãoesperadas porváriosmecanismos(inibiçãodeanticorpos,efeitoredutordomedicamento, formaçãode complexos,modificaçãodopH,açãoespecíficasobreenzimasouproteínas,reaçõescruzadas,fluorescênciaprópria, precipitação,produção deradiação...)
TRAUB, 2006; MUNIVE; SIMON; OROPEZA, 2009
Exemplos	de	interferência	in vivo	e	in	vitro
In vivo:
Hipouricemia causada por losartana;
Hiperglicemia causada por tiazidas, corticosteroides e contraceptivos orais;
Alterações na uricemia por HCTZ (↑) ou enalapril (↓) Obs: associação benéfica (CO- RENITEC ®).
In vitro:
Falso ↑ frutosamina no soro por captopril;
Alterações de creatinina (↑) (Jaffé>ác. pícrico) por cefoxitina ou cefalotina;
Alterações no doseamento da teofilina por cafeína (similaridade estrutural).
KROLL, 1994; TRAUB, 2006; FERREIRA ET AL., 2009
Caso	Clínico	1
A.M.S., sexo feminino, 26 anos, portadora de doença falciforme homozigótica. Diabética e hipertensa. Em uso de hidroxiureia, metformina , captopril e outros medicamentos. Em exame de rotina apresentou alguns dos seguintes resultados:
Parâmetro
Resultado
Valoresdereferência
Glicemiadejejum
96mg/dL
<99mg/dL
Frutosamina
321µmol/L
122–285µmol/L
Hemoglobina
7,9g/dL
12a16g/dL
P.A.
117x81mmHg
<130x85mmHg
As informações dos casos clínicos exemplificados são somente ilustrativas, para melhor compreensão do assunto da aula, e podem apresentar correlação, ou não, com o que pode acontecer na prática
Mecanismos	de	interferência
Tipodealteração
Exemplo
Formaçãodecromóforoporreaçãofármaco+reagente
CefoxitinaoucefalotinanodoseamentodecreatininapelométododeJaffé
Interferêncianoanticorpodoimunoensaioporsimilaridade estruturaldofármacocomoanalito
Cafeínanodoseamentodeteofilina;Digitoxinanodoseamentodedigoxina;netilmicinanodoseamentodagentamicina
AlteraçãodopHdomeiopelofármaco(habitualmenteurina)
InibiçãoouexacerbaçãodereaçõesdependentesdepH
Similaridadedepropriedadesquímicasentreofármacoeoanalito
Interferênciadoparacetamolnoensaiodoácido úrico(ambassubstânciasatuamcomoredutores)
KROLL, 1994; TRAUB, 2006
Mecanismos	de	interferência
Tipodealteração
Exemplos
Açãoquelantedeumativadorenzimáticooudeumcofator enzimáticopelofármaco
Quelaçãodeíonsdemagnésiopela cisteína,↓ação dafosfatasealcalina
Inibiçãodiretadeumaenzimapelofármaco
Teofilinainibeaatividadedafosfatasealcalina
Ativaçãodiretadeumaenzima
pelofármaco
Efeitodacisteínanafosfoquinase
Absorçãodofármaconomesmocomprimentodeondadoanalito
Interferênciadometotrexatocommétodosqueusamabsorbânciaentrevaloresde340–410nm(Ex:aminotransferases).
KROLL, 1994; TRAUB, 2006
Principais	classes	de medicamentos	interferentes	em exames	laboratoriais
Antimicrobianos
Antihipertensivos
Anticonvulsivantes
Hormônios (Contraceptivos orais e hormônios tireoidianos)
Antimicrobianos
Os antimicrobianos, além de interferirem em exames de cultura em geral, podem alterar diversos parâmetros, tais como concentração de glicose, de hemoglobina, de plaquetas e em imunoensaios.
Exemplos:
Antibiótico
Alteração
Cefalosporinas
Anemiahemolíticatransitória
Tetraciclinas
Trombocitopenia;neutropenia;eosinofilia;hemólisetransitória
Cloranfenicol
Inibiçãodaeritropoiese;anemiaaplástica
Penicilinas
Anemiahemolítica;neutropenia;trombocitopenia;falsopositivoCoombs
Bulas dos medicamentos
Caso	Clínico	2
F.M.D., sexo masculino, 19 anos, apresenta artrite séptica por Staphylococcus aureus. Em tratamento com oxacilina EV 1 g 4x ao dia, por 4 semanas. Em exames feitos durante o tratamento, apresentou alguns dos seguintes resultados:
Parâmetro
Resultado
Valoresdereferência
Glicemiadejejum
85mg/dL
<99mg/dL
Eritrócitos
4,13x106/mm³
4,5–6x106/mm³
Hb
11,5g/dL
13–18g/dL
Ht
35%
40–50%
Leucócitostotais
9400/mm³
4000–10000/mm³
Reticulócitos
83.000/mm³
25.000–75.000/mm³
As informações dos casos clínicos exemplificados são somente ilustrativas, para melhor compreensão do assunto da aula, e podem apresentar correlação, ou não, com o que pode acontecer na prática
Antihipertensivos
Os antihipertensivos estão entre os medicamentos mais utilizados atualmente e podem causar alterações das mais diversas.
Exemplos:
Antihipertensivo
Alteração
Captopril
Falsacetonúria;hipercalemia;hiponatremia;Títulos(+)praFAN;etc
Enalapril
FAN(+);↑VHS;↑ureiaecreatinina;↑
enzimashepáticas;etc
Hidroclorotiazida
Hiperglicemia; hipercalcemia; hipocalemiaehiponatremia; ↑ALT,ASTeamilase;etc
Propranolol
↑bilirrubinas;↑ureia;↑transaminases,
fosfatasealcalinaeLDH;etc
Bulas dos medicamentos
Caso	Clínico	3
C.M.D.V., sexo feminino, 55 anos, apresenta hipertensão arterial sistêmica descompensada. Faz uso de enalapril, hidroclorotiazida e propranolol. Em consulta médica de rotina relatou certo mal-estar persistente, motivo pelo qual o clínico solicitou diversos exames. Abaixo, alguns resultados:
Parâmetro
Resultado
Valoresdereferência
Glicemiadejejum
97mg/dL
<99mg/dL
Gama-GT
62U/L
5–36U/L
Ureia
43mg/dL
15–45mg/dL
Creatinina
1,1mg/dL
0,6–1,2mg/dL
AST
52U/L
<31U/L
ALT
59U/L
<31U/L
As informações dos casos clínicos exemplificados são somente ilustrativas, para melhor compreensão do assunto da aula, e podem apresentar correlação, ou não, com o que pode acontecer na prática
Anticonvulsivantes
Por ser uma classe de fármacos com amplo espectro de efeitos, os anticonvulsivantes estão no rol de medicamentos que mais podem interferir em exames laboratoriais.
Exemplos:
Anticonvulsivante
Alteração
Carbamazepina
Hiperglicemia
Fenobarbital
Anemiamegaloblástica;agranulocitose;neutropeniaeleucopenia;etc
Bulas dos medicamentos
Caso	Clínico	4
F.M.V., sexo masculino, 21 anos. Faz tratamento para epilepsia com fenobarbital. Ao hemograma apresentou os seguintes resultados:
Parâmetro
Resultado
Valoresdereferência
Eritrócitos
3,6x106/mm³
4,5–6x106/mm³
Hemoglobina
12,1g/dL
13–18g/dL
Hematócrito
37%
40–50%
VCM
102,77fL
80–100fL
HCM
33,61pg
27–32pg
CHCM
32,70g/dL
32–36g/dL
Leucócitos*
5.810/mm³
4000–10000/mm³
Plaquetas
155.000/mm³
150.000–450.000/mm³
*: Na análise do esfregaço sanguíneo foram observados alguns neutrófilos
hipersegmentados.
As informações dos casos clínicos exemplificados são somente ilustrativas, para melhor compreensão do assunto da aula, e podem apresentar correlação, ou não, com o que pode acontecer na prática
Hormônios
Diversos medicamentos têmcomo princípios ativos hormônios, tais como contraceptivos orais e hormônios da tireoide. Devido a seu uso bastante difundido, são focos importantes de causas de alterações em exames laboratoriais.
Exemplos:
Hormônio
Alteração
Progestogênios
↑triglicerídeosem20%;↓HDL;↑TSH
Estrogênios
↑T4eT3
Hormôniostireoidianos
↑T4eT3;↓apolipoproteínaB,IgA,LDL,MAOecolesterolsérico;↑ALT,GGT,HDL
Bulas dos medicamentos
Outros	medicamentos	de importância	interferente	e m	exames laboratoriais
Fármaco
Alteração
Ácidoascórbico
↓glicose,triglicérides,colesteroleácidoúrico
Metformina
↑cetonúria;↓colesteroltotal,LDLetriglicérides
Aspirina,AINESemgeraleanticoagulantes
Alteraçõesnafunçãoplaquetária,dificultandoavaliaçãodetestesdefunçãoplaquetária
Anticoagulantescumarínicos
+Fluconazol
↑Tempodeprotrombina
Bulas dos medicamentos
Importância	do	tema	em farmacovigilância	e farmacoepidemiologia
Doenças cardiovasculares como principais causas de morte da população adulta dos países desenvolvidos
O mesmo quadro está em evidência no Brasil (causas de mortalidade mais comuns passando a ser as doenças crônico degenerativas)
Importância da polimedicação nesse quadro: a polimedicação, além de aumentar o risco de interação entre os fármacos, aumenta a probabilidade de interferência com as metodologias analíticas usadas nos diferentes testes clínicos
O levantamento epidemiológico de fármacos utilizados por população específica (no caso de usuários do laboratório de análises, por exemplo) pode ser importante para se evitar PRMs.
FERREIRA et al., 2009
Importância	do	tema	em farmacovigilância	e farmacoepidemiologia
A variação da concentração de certos parâmetros decorre da idade (parâmetros dependentes de diversos fatores tais como maturidade funcional dos órgãos e sistemas, conteúdo hídrico e massa corporal)
As mesmas causas de variações pré- analíticas interferem nos resultados tanto de exames realizados em indivíduos jovens como em idosos, mas a intensidade da variação tende a ser maior em idosos.
FERREIRA et al., 2009
Quando	se	deve	desconfiar	de interferências	dos	medicamentos	nos exames	laboratoriais?
Quando:
Os resultados dos exames não se relacionam com os sinais e sintomas dos pacientes;
Os diferentes exames que avaliam o estado clínico, o fisiológico ou o farmacoterapêutico não são concordantes;
Os resultados analíticos de uma série do mesmo exame apresentam grandes variações num curto período de tempo ou apresentam valores opostos ao esperado;
Observação de um valor único demasiado elevado ou baixo comparado com o valor normal ou com o valor esperado.
KROLL, 1994; TRAUB, 2006
Interferências	clinicamente significativas
Uma interferência analítica é considerada clinicamente significante quando:
Está na base de decisões inadequadas;
O fármaco interfere em vários exames.
Para determinar se uma interferência é clinicamente significante, deve-se avaliar o estado clínico do paciente no momento da análise.
MUNIVE, SIMON, OROPEZA; 2009
Conclusões
Entre os interferentes exógenos nos testes analíticos, os medicamentos são os mais frequentes;
A utilização de valores analíticos alterados por interferentes pode ter implicações na tomada de decisão médica, quando baseada na interpretação incorreta dos resultados, e levar à realização de exames desnecessários, diagnósticos e tratamentos equivocados;
O conhecimento do fenômeno de interferência associada a fármacos pode orientar o clínico para a correta interpretação dos resultados analíticos obtidos;
Conclusões
As boas práticas em análises clínicas e toxicológicas são importantes para identificar, reduzir e/ou eliminar as fontes de erros potenciais no diagnóstico laboratorial;
Importância da educação continuada dos profissionais de análises clínicas;
Também importante o treinamento dos profissionais de recepção de laboratórios para a coleta correta de informações sobre uso de medicamentos antes do exame.
Principais 	interferências de medicamentos em exames laboratoriais
Fármaco
Alteração
Cefalosporinas
Anemiahemolíticatransitória
Tetraciclinas
Trombocitopenia;neutropenia;eosinofilia;hemólisetransitória
Cloranfenicol
Inibiçãodaeritropoese;anemia aplástica
Penicilinas
Anemiahemolítica;neutropenia;trombocitopenia;alteraçõesdecoagulação;Coombsfalsopositivo
Fluconazol
Alteraçõesnasenzimashepáticas(AST, ALT,bilirrubinas...);hipoglicemia (quando associadoahipoglicemiantes); potencializaefeitoanticoagulantesorais
Bisoprolol+Hidroclorotiazida
Hipoglicemia
Lisinopril
Hipoglicemia
Atenolol
Hipoglicemia
Fluoxetina
Hipoglicemia;Diminuiefeitoanticoagulantesorais
Sulfametoxazol+Tripetoprima
Hipoglicemia
Ciprofloxacino
Hipoglicemia(quando associadoàGlibenclamida);Hiperglicemiaem
pacientesnãodiabéticos;↑INR
Cetoconazol
Hipoglicemia (quandoassociadoahipoglicemiantes);↑INR
Nifedipina
Hiperglicemiainicialemsuperdosagem
Verapamil
Hiperglicemiainicialemsuperdosagem
Azitromicina
↑INR
Rosuvastatina
↑INR
Clortalidona
Hiperglicemia;Intolerânciaàglicose
Fármaco
Alteração
Furosemida
Hiperglicemiaporintolerânciaàglicose;↑Colesteroletriglicérides
Piroxicam
Hiperglicemia
Prednisolona
Geraglicogeonênese;Resistência àinsulina;↑Colesteroletriglicérides
Terbutalina
Hiperglicemia
Carbamazepina
Hiperglicemia
Leuprolide
Hiperglicemia; Intolerânciaàglicose
Megestrol
Hiperglicemia;Intolerânciaàglicose
LopinavireRitonavir
Hiperglicemia;↑Colesteroletriglicérides
Perginterferonalfa
Hiperglicemia;Resistência àinsulina
Nadolol
↑Colesteroletriglicerídeos
Anticoncepcionaisprogestogênios
↑Triglicerídeosem20%e↓HDL
Iodo
↑TSH;T4eT3baixoounormal;T4livrebaixo/normal
Amiodarona
↑TSH,T4,T4livre;↓T3
Glicocorticoides
↑TSH;↓T4eT3;T4livrenormal
Sinvastatina
↑INR
Principais 	interferências de medicamentos em exames laboratoriais
Fármaco
Alteração
Diclofenaco desódio
↑INR
Ácidoacetilsalicílico
↑INR
Paracetamol
Potencializaefeitoanticoagulantesorais
Clopidogrel
↑INR
Naproxeno
Potencializaefeitosanticoagulantesorais;↑INR
Barbitúricos
Diminuiefeitoanticoagulantescumarínicos
Cimetidina
↑INR
VitaminaK
Diminuiefeitoanticoagulantesorais
Captopril
Cetonúriafalsa;Hipercalemia;Hiponatremia; Elevação transitóriadeureiae creatininasérica;títulos positivosdeFANalémdeelevaçõesdeAST.Fosfatasealcalinae bilirrubinaséricas;reduzsensibilidadedetestedeHbemtira reagentedeurina;reduçãoporefeitofisiológicodaECA,de anticorposanti-DNA,catecolaminasplasmáticas,proporçãocolesterol/HDL,IgAeproporçãoLDL/HDL;angiotensinaII,fatorXIefator XII.Emexamesdeurinapodeprovocarreduçãoporefeitofisiológiconadetecçãodealbumina,dopamina,hormônioantidiurético, norepinefrina eosmolaridadeurinária.Podecausardiminuição deeritrócitos,hematócrito,Hb,leucócitos,neutrófilose plaquetas.PodeaumentarporefeitofisiológicoapolipoproteínaA-II,gama-GT,HDL3,LDHeureiadosadosnosoro,prostaglandinaE2naurinae reninanoplasma.Redução porefeitoanalíticonoexamedaECAnosoroeaindaumaumento nadeterminaçãodeparâmetrosbioquímicosséricosinvitrona dosagemdefrutosamina.
Principais 	interferências de medicamentos em exames laboratoriais
Fármaco
Alteração
Enalapril
FANpositivoeVHSaumentada.Aumentodeureiasanguíneae creatininasérica,elevaçãode enzimashepáticase/oudabilirrubinasérica.Hipercalemia ehiponatremia.Reduçãode Hb,Ht,neutropenia,trombocitopenia,depressãodamedula ósseaeagranulocitose.
Reduçãodealdosteronanaurina,angiotensinaII einsulinanoplasma,ECA,eritropoetina,LDHeácido úriconosoro.Aumento,porefeitofisiológico,naamilasenosoro,angiotensinaIe reninanoplasma,eosinófilosnosangue,Na/KATPasenoseritrócitoseprostaglandinaE2naurina.
Hidroclorotiazida
Elevaconcentraçãodaureiainvivo.Aumentode glicosee cálciono
sangueporefeitofisiológico.DiminuiçãonosvaloresdeKeNa.Aumentoporefeitofisiológico deurato.Naurina,diminuição,porefeitofisiológico,defenolsulfonftaleína, cetoesteroides,cálcio,ácido
úrico,cortisole citrato,dosagensdecálcionasfezes,granulócitoseneutrófilosdosadosnosangueeosmolaridadeséricatambémpodemestarfalsamentediminuídasporefeitofisiológico.Reduçãoporefeito
fisiológiconostestesdetolerânciaaglicose.Aumentoporefeitofisiológico deALT,amilase,AST,bilirrubina,cálcioionizável,bicarbonatoegama-GTséricos, cloreto,estriol,glicose,iodeto,
fosfato,pirofosfato,sódioezincodosadosnaurina,glucagonplasmáticoedosagemdehemoglobinaA1C ouglicosiladanosangue.Interferênciaem testesde funçãodaparatireoide.
Levotiroxinasódica
Redução porefeitofisiológiconosexames:apolipoproteínaB,fosfolípides,IgA,LDL,proporçãoLDL/HDL,MAO,colesterolséricos,anidrasecarbônicaIemeritrócitos, estriolnaurina,neutrófilosnosanguee norepinefrinanoplasma.Aumentoporefeitofisiológico deALT,gama-GT,T4, colesterolHDL2séricos,taxademetabolismobasal,2-hidroxiestronae2-metoxiestrona,ambosdosados naurinaetempode protrombinaplasmática
Principais 	interferências de medicamentos em exames laboratoriais
Fármaco
Alteração
Propranolol
Elevabilirrubinas;aumentaureia,transaminases,fosfatasealcalinaeLDH;Redução daECA,dalecitina colesterolaciltransferaseedacurvaglicêmica.Reduçãodegranulócitos, neutrófilosehematócrito;Aumentoporefeitofisiológico deapo-CIII,creatinafosfoquinase(CPKMB),T4livre,pré-albuminaséricos,HbA1c ouglicosilada,etc.
Principais 	interferências de medicamentos em exames laboratoriais
Outros Casos Clínicos 
1. Paciente sexo feminino, 42 anos, não diabética apresentava forte inflamação na garganta, mas sem sinais de infecção bacteriana. O médico prescreveu prednisona 40 mg por 5 dias. No terceiro dia a paciente fez alguns exames laboratoriais. Dentre eles, o hemograma (leucócitos 16,800 / mm³ com neutrofilia), e a glicemia de jejum (123 mg/dL). 
Explique as alterações laboratoriais.
Outros Casos Clínicos - Resposta
Os corticoides possuem mecanismo anti-inflamatório modificando a expressão determinados genes, como aqueles responsáveis pela transcrição e tradução de moléculas de adesão endoteliais. (Selectina P e E, ICAM-1, dentre outras) que são importantes para a marginalização e adesão de neutrófilos ao endotélio. Com o uso de corticoides, não há a expressão dessas moléculas e consequentemente os neutrófilos em sua maioria não aderem ao endotélio e passam a ficar em excesso na circulação sanguínea, caracterizando uma neutrofilia.
Além disso, os corticoides alteram o metabolismo da glicose podendo gerar uma hiperglicemia temporária.
Outros Casos Clínicos 
2. Paciente, sexo masculino, internado em Unidade de Terapia Intensiva (UTI) desenvolveu grave infeção fúngica e precisou iniciar Anfotericina B desoxicolato. No terceiro dia de tratamento precisou começar hemodiálise e apresentava grave fraqueza muscular. Sabendo que houveram algumas alterações laboratoriais importantes que estavam diretamente relacionadas aos sintomas e alterações clínicas relatadas no caso, responda:
Quais as possíveis alterações laboratoriais que o paciente apresentou? Explique. 
Outros Casos Clínicos - Resposta 
Creatinina e Ureia elevadas, pois a Anfotericina B desoxicolato é bastante nefrotóxica e hipopotassemia pois esse anti-fúngico causa alterações importantes na permeabilidade do túbulo distal.