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© L. A. Burden 2005 HEMATOLOGIA AULA 3 PARTE 1 ANEMIA MEGALOBLÁSTICA Dr Francismar Prestes Leal (CRM/PR 18829) Médico Hematologista (UFSM/UNIFESP) Professor Uningá/Maringá/PR Agosto/2013 ANEMIAS MACROCÍTICAS • Macrocitose (VCM >100fL): 1,7-3,6% das “consultas médicas” • Maioria é leve (<110fL) e “sem explicação” • Dois grupos principais: – Megaloblásticas • Protótipo: Anemia Perniciosa – Não Megaloblásticas ANEMIA MEGALOBLÁSTICA: DEFINIÇÕES • Termo usado por Ehrlich ao ver blastos gigantes* na MO de pacientes com “anemia perniciosa” * Megaloblastos: Eritroblastos grandes com assincronia entre núcleo (imaturo) e citoplasma (maduro, com muita Hb) ANEMIA MEGALOBLÁSTICA: PATOGENIA • Causada por defeitos na síntese do ADN (ciclo das pirimidinas, purinas e inibição da polimerase) • A destruição intramedular dos precursores eritróides (eritropoese ineficaz) é característica • Também ocorre hemólise extramedular: a meia- vida eritrocitária é reduzida em até 50% • Alterações nas demais séries também ocorrem ANEMIA MEGALOBLÁSTICA: CAUSAS • Deficiência de Vitamina B12 (Cobalamina): – Déficit na dieta (vegans; crianças/idosos) – Fator Intrínseco (FI) disfuncional – Falta de Fator Intrínseco: • Anemia Perniciosa (Anti-CP/FI) • Cirurgia Gástrica/Bariátrica • Ingestão de Cáusticos • Outras Gastropatias ANEMIA MEGALOBLÁSTICA: CAUSAS • Outras causas de deficiência de B12: – Doenças/Cirurgias do íleo/Intestino – Má absorção familiar (Imerslund-Grasbeck) – Competição por B12 (bactérias, vermes) – Doença pancreática (Crônica) – Síndrome de Zollinger-Ellison ANEMIA MEGALOBLÁSTICA: CAUSAS • Deficiência de B9 (Folatos): – Falta na dieta (infância, idosos; etilismo) – Má absorção congênita/adquirida – Cirurgias intestinais grandes, ressecção jejunal – Maior consumo (infância, gravidez, hemólise, dermatopatias esfoliativas etc.) ANEMIA MEGALOBLÁSTICA: CAUSAS • Causas de deficiência combinada de B9/B12: – Sprue (Tropical ou não), Doença Celíaca • Desordens herdadas na síntese de ADN: – Acidúria orótica, Síndrome Lesch-Nyhan, AMB Tiamina responsiva, Déficit de Transcobalamina II, outros defeitos enzimáticos (EIM) • Induzida por Drogas/Toxinas: – MTX, Cy, Ara-C, AZT, TMP, Óx. Nitroso etc. ANEMIA MEGALOBLÁSTICA: B12 • A B12 é uma vitamina hidrossolúvel presente naturalmente nas carnes, mormente no fígado • Há várias formas de B12, sendo que todas recebem o nome geral de cobalaminas (cobalto) • Formas ativas no metabolismo humano: a 5- desoxiadenosilcobalamina e a Metilcobalamina ANEMIA MEGALOBLÁSTICA: B12 • B12 é necessária para a síntese proteica (ADN), hematopoese e função neurológica • B12 funciona como cofator para a metionina- sintase e para a L-metilmalonil-CoA mutase • A primeira cataliza a conversão de homocisteína à metionina, para formar a S-adenosilmetionina ANEMIA MEGALOBLÁSTICA: B12 • S-adenosilmetionina é fundamental para a metilação de >100 substratos diferentes, inclusive ADN, ARN, proteínas, gorduras, hormônios • L-metilmalonil-CoA mutase converte L- metilmalonil-CoA à succinil-CoA na degradação do propionato, reação essencial para o metabolismo de gorduras e proteínas, inclusive síntese de Hb ANEMIA MEGALOBLÁSTICA: B12 • B12, ligada à proteína alimentar, é liberada no estômago pela ação do HCl e de proteases • A B12 livre se combina com o fator intrínseco (FI) secretado pelas células parietais gástricas • O complexo B12-FI é absorvido no íleo distal por receptores específicos ANEMIA MEGALOBLÁSTICA: B9 (FOLATO) • O ácido fólico (B9) existe em várias formas e tem um metabolismo “semelhante” ao da B12 • As reações mais importantes dependentes de B9, necessárias para a síntese e divisão celulares: – Homocisteína→ Metionina: S- adenosilmetionina – Desoxiuridilato→ Timidilato ANEMIA MEGALOBLÁSTICA: FONTES DE B12 E B9 ANEMIA MEGALOBLÁSTICA: APRESENTAÇÃO CLÍNICA • Clinicamente há sintomas/sinais de anemia: – Cansaço, fraqueza, fadiga, dispnéia aos esforços, palpitações, tontura; palidez cutâneo- mucosa, glossite atrófica, fâneros frágeis etc. • Atentar para neuropatia, queixas GI (possível etiologia) e sinais de hemólise (icterícia leve) • Alterações neuropsiquiátricas ou neuropatia periférica (parestesias acrais): pensar em “B12” ANEMIA MEGALOBLÁSTICA: SINTOMAS E SINAIS ANEMIA MEGALOBLÁSTICA: APRESENTAÇÃO LABORATORIAL • Hemograma: – Anemia macrocítica (VCM >110fL) • Anisopoiquilocitose (RDW aumentado); macroovalócitos; pontilhado basofílico, corpúsculos de Howell-Jolly e anéis de Cabot – Trombocitopenia • Microplaquetas; PDW aumentado – Leucopenia • Neutrófilos hipersegmentados (precocemente) ANEMIA MEGALOBLÁSTICA: APRESENTAÇÃO LABORATORIAL • O exame do SP é “divisor de águas” • Achados característicos da “megaloblastose”: – Macroovalócitos • Eritrócitos grandes e ovais • VCM entre 110-130fL (até 160) – Neutrófilos hipersegmentados • >5 lobos nucleares (>5% dos neutrófilos) • Sinal + específico/característico (basta “1”) ANEMIA MEGALOBLÁSTICA: MACROOVALOCITOSE (SP) ANEMIA MEGALOBLÁSTICA (SP): NEUTRÓFILO HIPERSEGMENTADO ANEMIA MEGALOBLÁSTICA: APRESENTAÇÃO LABORATORIAL • Outros exames: – Reticulocitopenia – Aumento sérico discreto da BI – DHL sérica muito elevada (B12) – Ferro e Ferritina sérica elevados – Ferropenia coexistente pode mascarar a macrocitose/ovalocitose, mas não a segmentação nuclear dos neutrófilos ANEMIA MEGALOBLÁSTICA: EXAMES ESPECÍFICOS • Dosagem de B12 e Folato (sérico/eritrocitário) • B12 sérica “estável” • Folato (B9) sérico + lábil; preferir eritrocitário • Outros exames: – Metilmalonato sérico ou urinário (B12) – Homocisteína sérica (B9) – Estudos de absorção (Teste de Schilling etc.) ANEMIA MEGALOBLÁSTICA: MEDULA ÓSSEA (MO) • A MO megaloblástica é hipercelular/plásica • Precursores eritróides predominam • Metamielócitos/Bastonetes gigantes • Megaloblastos: – Maiores que o eritroblastos normais – Cromatina nuclear “imatura” – Citoplasma róseo (maduro, cheio de Hb) ANEMIA MEGALOBLÁSTICA: MEDULA ÓSSEA ANEMIA MEGALOBLÁSTICA: DIAGNÓSTICO/TRATAMENTO • Confirme o diagnóstico: – B9 sérica: • <8ng/mL→ Carência Leve • <5ng/mL→ Carência Moderada • <3ng/mL→ Carência Grave • Trate: – Vitamina B9 (Ácido Fólico): 1mg/dia, VO – Transfunda hemácias SN ANEMIA MEGALOBLÁSTICA: DIAGNÓSTICO/TRATAMENTO • Confirme o diagnóstico: – B12 sérica: • <350pg/mL→ Carência Leve • 150-350pg/mL→ Carência Moderada • <150pg/mL→ Carência Grave • Trate: – Vitamina B12: 1mg/dia, IM ou VO (início) – Transfunda hemácias SN ANEMIA MEGALOBLÁSTICA • Investigue a causa subjacente da carência e corrija se possível: – Anticorpos antiparietais e/ou anti-FI (em 90/60%, repectivam./, na Anemia Perniciosa) – EDA (Gastropatias, “gastrite atrófica” etc.) – Estudos funcionais/absortivos (Schilling) – Revisão e aconselhamento nutricional – Afaste drogas causadoras etc. ANEMIA MEGALOBLÁSTICA • Acompanhe: – Reticulócitos em 7-10 dias – Hemograma em 15, 30 e 60 dias – Retorno a cada 3-6 meses – Duração do tratamento depende da causa – Espace/Reduza doses conforme resposta – Encaminhe para especialistas adequados (hematol., gastroenterol., neurologista etc.) ANEMIA MEGALOBLÁSTICA • Acompanhe: – Na dúvida, “faça” o exame da medula óssea – Peça socorro se preciso (Hematologista) – Nos casos graves, inicie o tratamento empiricamente com ambas as vitaminas (não espere pelos exames confirmatórios) – Transfunda hemácias se necessário (sempre tente colher os exames antes) Perguntas? Obrigado!
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