Transmissão Colinérgica

Prévia do material em texto

Transmissão Colinérgica
Há dois tipos de atividade da acetilcolina: muscarínica e nicotínica.
As ações muscarínicas, em conjunto, assemelham-se aos estímulos parassimpáticos. Tratam-se da acetilcolina sendo liberada por terminações parassimpáticas pós-ganglionares, exceto: 
Vasodilatação generalizada não é efeito muscarínico direto da acetilcolina, pois poucos vasos contem inervação parassimpática. Na verdade, a acetilcolina age nas células endoteliais, que liberam NO (óxido nítrico), relaxando a musculatura lisa vascular.
Aumento da secreção de glândulas sudoríparas, apesar destas não possuírem inervação parassimpática. São inervadas por fibras simpáticas pós-ganglionares que liberam acetilcolina, que são uma excessão.
As ações nicotínicas incluem estimulação de todos os gânglios autônomos (simpáticos e parassimpáticos), estimulação da musculatura voluntária e secreção de adrenalina pelas supra-renais.
Receptores da Acetilcolina
1 – Receptores nicotínicos
São divididos em três classes principais: 
Musculares: confinados às junções neuromusculares esqueléticas.
Ganglionares: situados nos gânglios autônomos simpáticos e parassimpáticos.
Do SNC: situados no cérebro e são heterogêneos quanto a composição molecular e localização.
São canais iônicos regulados por ligantes (receptores ionotrópicos) formados por estruturas pentaméricas. Cada unidade apresenta 4 domínios helicoidais que atravessam a membrana. 5 das 20 hélices formam o poro central. Há dois sítios de ligação para acetilcolina (ambos devem ser ligados para que haja abertura do canal), que estão situados entre os domínios extracelulares de duas subunidades.
2 – Receptores muscarínicos
Há 5 tipos de receptores muscarínicos (M1, M2, M3, M4 e M5), sendo apenas 4 distintos em termos funcionais e farmacológicos. Apenas 3 são bem caracterizados (M1, M2 e M3).
M1 neurais: encontrados nos neurônios do SNC (córtex, hipocampo) e periféricos e nas células parietais gástricas. São excitatórios, efeito produzido pela fosfolipase C, com aumento de IP3, e redução da permeabilidade a K+, despolarizando a membrana. Seletivamente bloqueados por pirenzepina.
M2 Cardíacos: encontrados no coração e terminações pré-sinápticas de neurônios periféricos e centrais (modulação pré-sinaptica). São inibitórios, através da inibição de adenilato-ciclase (proteína Gi) e redução de AMPc, com aumento da permeabilidade a K+ e inibição de canais de Ca++. Seletivamente bloqueados por galamina.
M3 glandulares e musculares lisos: são situados nas glândulas e nos músculos lisos viscerais. São excitatórios, através de fosfolipase C com aumento de IP3 e cálcio intracelular – exceto para a musculatura lisa vascular, onde há relaxamento devido ao NO liberado pelas Células Endoteliais.
São receptores acoplados a proteína G (metabotrópicos). M1, M3 e M5 agem através do aumento de fosfolipase C e IP3. M2 e M4 inibem adenilato-ciclase, reduzindo o AMPc.
São agonizados por Carbacol e Oxotremorina.
São antagonzados por Atropina, dicicloverina (diciclomina), Tolterodina, Oxibutinina e Ipratrópio.
Fisiologia da transmissão colinérgica
1 – Síntese e liberação da Acetilcolina
A acetilcolina é sintetizada na terminação nervosa a partir da colina, captada na terminação nervosa por um carreador específico. O carreador não carrega acetilcolina, portanto, não interferindo na terminação da ação da acetilcolina. O transportador pode ser inibido por hemicolínia.
A colina, dentro da terminação nervosa, é acetilada pela enzima citosólica colina-acetiltransferase, que transfere a acetila da Acetil-CoA.
A velocidade da síntese de acetilcolina é o transporte da colina, cuja atividade é regulada de acordo com a taxa de liberação de acetilcolina.
A Colinesterase é uma enzima encontrada na sinapse e na terminação pré-sinaptica. Ela hidrolisa continuamente a acetilcolina em colina e acetato. No citosol, portanto, a acetilcolina é constantemente degradada e sintetizada. A maior parte da acetilcolina sintetizada é transportada ativamente com H+ (processo inibido por vesamicol) e guardada em vesículas sinápticas, a partir das quais ocorre a liberação por exocitose (processo inibido pela toxina botulínica), deflagrada pela entrada de Ca++ na terminação nervosa.
A acetilcolina sofre difusão pela sinapse para ligar-se a receptores pós-sinápticos. Parte desta acetilcolina, durante seu trajeto, é hidrolisada pela Acetilcolinesterase (enzima inibida por anticolinesterásicos, como a neostigmina). Normalmente, nas sinapses mais rápidas (nicotínicas), a acetilcolina não ativa mais de um receptor, pois é logo hidrolisada após sua dissociação do primeiro receptor.
As células musculares são bem maiores que os neurônios, de forma que os eventos químicos da transmissão neuromuscular são bem maiores do que na transmissão exclusivamente neural.
2 – Modulação pré-sináptica
A liberação da acetilcolina pode ser regulada por mediadores, incluindo a própria acetilcolina, que agem sobre receptores pré-sinápticos. (ex: nas terminações nervosas parassimpáticas pós-ganglionares, receptores M2 inibitórios participam da auto-inibição da liberação da acetilcolina). A Noradrenalina também inibe a liberação de acetilcolina.
Acredita-se que na junção neuromuscular, receptores nicotínicos pré-sinápticos facilitam a liberação de acetilcolina. O mesmo ocorre no cérebro, onde facilitam a liberação de glutamato e dopamina.
3 – Eventos elétricos da transmissão nas sinapses colinérgicas
A acetilcolina, ao atuar na membrana pós-sinaptica de uma sinapse nicotínica (ou seja, neuromuscular ou ganglionar), provoca aumento da permeabilidade a Na+ e K+, e em menor grau a Ca++. O fluxo de íons causa potencial de placa motora (na junção neuromuscular) ou potencial excitatório pós-sináptico rápido (peps rápido) (na sinapse ganglionar), excitando a célula que desempenhará suas funções. 
4 – Bloqueio da despolarização
Ocorre em sinapses colinérgicas quando receptores nicotínicos excitatórios são persistentemente ativados por agonistas nicotínicos, resultando na diminuição da excitabilidade elétrica da célula pós-sináptica. Isto é resultado principalmente da inativação de canais de Na++ regulados por voltagem e da dessensibilização dos receptores.
Efeitos das substâncias sobre a transmissão colinérgica
As substâncias podem interferir no sistema colinérgico ao atuarem sobre receptores pós-sinápticos de acetilcolina (como agonistas ou antagonistas) ou ao afetarem a liberação ou destruição da acetilcolina endógena.
São divididos em:
Substâncias que afetam os receptores muscarínicos
Agonistas muscarínicos (parassimpáticomimérgicos)
Antagonistas muscarínicos
Substâncias que afetam os gânglios autônomos
Substancias estimuladoras ganglionares
Substancias inibidoras ganglionares
Substancias que bloqueiam a transmissão neuromuscular
Substâncias não-despolarizantes
Substâncias despolarizantes
Inibidores da síntese ou da liberação da Acetilcolina (atuam a nível pré-sinaptico)
Substancias que intensificam a transmissão colinérgica
Inibidores da acetilcolinesterase (anticolinesterásicos)
Estimuladores da liberação de acetilcolina
1 – Substâncias que afetam receptores muscarínicos
A - Agonistas muscarínicos (parassimpaticomimérgicos)
Acetilcolina e ésteres de colina são agonistas de receptores nicotínicos e muscarínicos, mas atuam mais fortemente sobre receptores muscarínicos. Atualmete, betanecol e pilocarpina são usados clinicamente.
Consistem de um amônio quaternário (carga +) e um grupo éster (carga -), sendo o segundo susceptível a hidrólise pela acetilcolinesterase. A variação da sua estrutura pode alterar a suscetibilidade à acetilcolinesterase e a atividade relativa nos receptores nicotínicos e muscarínicos.
As principais funções dos agonistas muscarínicos são exemplificadas pela ação parassimpática.
Cardiovasculares (M2): 
Redução da frequência cardíaca
Redução da força de contração atrial Queda do débito cardíaco (OBS: baixa inervação parassimpática ventricular)
Liberação de NO pelo endotélio vasodilataçãogeneralizada
Hipotensão
Musculatura lisa (exceto vascular) (M3):
Contração aumento do peristaltismo, da contração da bexiga e do músculo liso brônquico. 
Glândulas (M3):
Aumento da secreção exócrina
Aumento da secreção por células parietais gástricas (M1)
Olho:
Contração do músculo ciliar projeção dos corpos ciliares para frente e para dentro queda de tensão sobre o ligamento suspensor da lente redução do comprimento focal visão para perto
Contração do músculo constritor da pupila (miose)(regulador da pressão intraocular) desobstrução do canal de Schlemm drenagem do humor aquoso normalização da pressão intraocular
SNC (penetram a barreira hematoencefálica)(M1)
Tremor
Hipotermia
Aumento da atividade locomotora
Aumento da cognição
OBS: 	O aumento da contração muscular lisa no TGI pode causar cólicas e dor;
	O aumento da secreção brônquica e da broncoconstrição podem interferir na respiração;
Os agonistas muscarínicos, ou parassimpáticomimérgicos, são utilizados clinicamente para:
Tratamento do Glaucoma através de gotas oftálmicas. A Pilocarpina é a mais utilizada. Trata-se de uma amina terciária capaz de atravessar a membrana conjuntival.
Ajudar o esvaziamento da bexiga, normalmente através do Betanecol, que tem poucos efeitos sobre o coração.
Estimular a motilidade gastrointestinal, normalmente através do Betanecol, que tem poucos efeitos sobre o coração.
	AGONISTAS MUSCARÍNICOS – PARASSIMPATICOMIMÉRGICOS
	Substância
	Muscarínico
	Nicotínico
	Hidrólise pela Acetilcolinesterase
	Uso clínico
	Acetilcolina
	+++
	+++
	+++
	-
	Carbacol
	++
	+++
	-
	-
	Metacolina
	+++
	+
	++
	-
	Betanecol
	+++
	-
	-
	Hipotonia da bexiga e gastrointestinal
	Pilocarpina
	++
	-
	-
	Glaucoma
	Oxotremorina
	++
	-
	-
	-
B – Antagonistas muscarínicos (parassimpatolíticos)
São capazes de bloquear seletivamente os efeitos da atividade parassimpática. Todos são antagonistas competitivos, geralmente ésteres e básicos como a acetilcolina, mas ao invés da acetila, possuem um grupo aromático.
Os mais famosos são a atropina (retirada da Beladona, Atropa Belladonna) e a hioscina (retirada da Figueira-do-Inferno, Datura Stramonium). São terciários de amônio, lipossolúveis (rapidamente absorvíveis no intestino e no saco conjuntival, e que penetram a barreira hematoencefálica). 
OBSs: 	Metonitrato de atropina é um derivado quaternário da atropina, de ações periféricas semelhantes à atropina, mas é incapaz de atravessar a barreira hematoencefálica, tendo pouca repercussão no SNC.
Ipratrópio é um quaternário de amônia utilizado por inalação como broncodilatador.
Pirezenpina é antagonista seletivo de M1, capaz de reduzir a secreção de ácidos gástricos.
Oxibutina e Tolterodina são utilizadas no tratamento de incontinência urinária. São pouco seletivas, mas agem principalmente na bexiga, inibindo a micção. Produzem efeitos colaterais típicos de antagonistas muscarínicos, como hipossalivação, constipação e visão embaçada. 
Hioscina, em baixas doses, causa sedação. Em altas doses, se assemelha à atropina e é antiemético.
Os efeitos dos antagonistas muscarinicos, ou parassimpatolíticos, são exemplificados pela Atropina:
Cardiovasculares (Bloqueio de M2):
Taquicardia leve (inibição do pequeno tônus parassimpático, não há efeito no sistema simpático). Em baixas doses, há bradicardia paradoxal, por causa do aumento do estímulo vagal. Há pouca alteração vascular (carência de inervação colinérgica) e a resposta ao exercício não é afetada.
Músculos lisos:
Relaxamento inibição da motilidade gastrintestinal (doses altas e efeito incompleto devido à presença de transmissores diferentes da acetilcolina do plexo mioentérico); broncodilatação (exceto quando há broncoconstrição causada por mediadores locais, como histamina e leucotrienos); relaxamento dos músculos biliares e da bexiga;
Glândulas:
Intensa redução da secreção
Pouca redução da secreção gástrica
Redução da depuração mucociliar brônquica acúmulo de secreções brônquicas
Olho:
Relaxamento do músculo ciliar paralisia de acomodação (cicloplegia) comprometimento da visão de perto
Relaxamento do músculo constritor da pupila (midríase) ausência de resposta à iluminação aumento da pressão intraocular (prejudicial a pacientes com glaucoma)
SNC:
Agitação			D. Aumento de temperatura
Desorientação			E. Movimentos involuntário
Irritabilidade
	ANTAGONISTAS MUSCARÍNICOS – PARASSIMPATOLÍTICOS
	Substância
	Propriedade farmacológica
	Uso clínico
	Colaterais
	
Atropina
	Antagonista muscarínico não-seletivo
Bem absorvido via oral
Estimula SNC
	Adjuvante anestésico (reduz secreções, etc.)
Envenenamento por anticolinesterásico
Bradicardia
Hipermotilidade do TGI (antiespasmódico)
	Retenção da urina
Ressecamento da boca
Visão embaçada
	Hioscina (escopalamina)
	Igual à atropina
Depressor do SNC
	Igual à atropina
Prevenção de cinetose
	Produz sedação
Igual à atropina
	
Metonidrato de atropina
	Igual à atropina
Sem efeito sobre SNC (não penetra barreira hematoencefálica)
	Principalmente como antiespasmódico
	
	
Ipratrópio
	Igual à atropina
Sem efeito sobre SNC (não penetra barreira hematoencefálica)
Não inibe depuração mucocilar
	Usado por inalação para causar broncodilatação (ex: asma)
	
	
Pirenzepina
	Seletiva para M1
Inibe secreção gástrica
Pouco efeito sobre músculo liso ou SNC
	Ùlcera 
	Poucos efeitos colaterais
2 – Substâncias que afetam os gânglios autônomos	
A – Estimulantes dos gânglios
Os agonistas de receptores nicotínicos afetam, em sua maioria, tanto os receptores ganglionares quanto os das placas motoras. Entretanto, substâncias como nicotina, lobelina e o dimetilfenilpeprazínio (DMPP) afetam preferencialmente os gânglios. Elas não são usadas clinicamente, mas apenas em experimentos. Causam respostas periféricas completas associadas a uma estimulação generalizada dos gânglios autônomos.
Pode haver, após longo estímulo, bloqueio de despolarização.
Não há aplicação terapêutica.
B – Bloqueadores dos gânglios
Os principais podem são hexametônio (anti-hipertensivo), o trimetafan, único bloqueador ganglionar usado clinicamente e a tubocurarina (que também age na junção neuromuscular como bloqueador). No gânglio, hexametônio e tubocurarina agem sobre os canais iônicos.
Os efeitos importantes são observados no sistema cardiovascular:
Bloqueio simpático vasodilatação arteriolar queda de pressão
Bloqueio dos reflexos cardiovasculares inibição da venoconstrição quando se levanta (há hipotensão postural)
Vasodilatação para os músculos esqueléticos
Vasoconstrição visceral
Considerando a enorme diversidade de efeitos colaterais, bloqueadores ganglionares são praticamente inúteis clinicamente. A exceção é o trimetafan, substância de ação curta normalmente usada por via intravenosa em procedimentos anestésicos. Causa hipotensão, minimizando sangramentos cirúrgicos e pode, em emergências, ser usada para regular a pressão arterial.
3 – Substâncias que bloqueiam a transmissão neuromuscular
As substâncias podem bloquear a transmissão neuromuscular ao atuarem em nível pré-sináptico, inibindo a síntese e liberação de acetilcolina, ou pós-sináptico, bloqueando os receptores nicotínicos para acetilcolina (uso clínico, exceto toxina botulínica). Ambos os casos interferem na atividade pós-sináptica de acetilcolina.
Clinicamente, são usados como adjuvantes da anestesia, dispondo de ventilação artificial. Não são usados de forma terapêutica. 
A – Agentes bloqueadores não-despolarizantes
São a maioria dos bloqueadores neuromusculares. Normalmente antagonizam receptores pós-sinápticos nicotínicos de acetilcolina, mas também podem bloquear canais iônicos.
A maioria são amônios quaternários pouco absorvíveis e rapidamente excretados, incapazes de atravessar a placenta. Os mais famosos são a tubocurarina e seus derivados sintéticos, como galamina, pancurônio, vecurônio e atracúrio.
Todos são antagonistas competitivos dos receptoresde acetilcolina da placa motora terminal. Normalmente, a quantidade de acetilcolina liberada por um impulso nervoso é bem maior da quantidade necessária para causar potencial de ação – por isso, é necessário bloqueio de quase todos os receptores (75%) para que haja de fato o bloqueio neuromuscular. Após isto, ainda que haja despolarização, a membrana da fibra muscular não atinge o limiar de excitação. O bloqueio pode ser revertido pela administração de anticolinesterásicos.
O grau de bloqueio tende a variar de acordo com diversas circunstâncias fisiológicas (ex: frequência da estimulação, temperatura, atividade de acetilcolinesterase, etc.), mas estes efeitos, normalmente, pouco afetam o bloqueio neuromuscular.
Também podem, semelhantemente aos bloqueadores ganglionares, bloquear canais iônicos.
ALGUNS BLOQUEADORES NÃO-DESPOLARIZANTES TAMBEM PARECEM BLOQUEAR AUTO-RECEPTORES PRÉ-SINAPTICOS, INIBINDO A LIBERAÇÃO DE ACETILCOLINA???
Seu principal efeito é a paralisia motora, também podendo ter efeitos autônomos importantes. Em ordem, são paralisados: músculos extrínsecos do olho (diplopia) pequenos músculos da face músculos dos membros músculos da faringe (dificultando a deglutição) músculos respiratórios (também são os primeiros a se recuperarem). Apesar da paralisia, há consciência e dor.
Os efeitos colaterais incluem: queda de pressão arterial, resultado de bloqueio ganglionar adverso; liberação de histamina por mastócitos, causando broncoespasmos (não está relacionado aos receptores nicotínicos, mas é efeito comum de substâncias básicas). Alguns bloqueadores não-despolarizantes, como a galamina, e, em menor grau, o pancurônio, bloqueiam receptores muscarínicos, principalmente os M2 do coração, causando taquicardia. O bloqueador neuromuscular não-despolarizante de menos efeitos colaterais é o Vecurônio.
São utilizados principalmente via endovenosa, diferindo na velocidade de inicio de atividade e cessação. São, normalmente, metabolizados pelo fígado ou excretados inalterados pelos rins (exceto o atracúrio, que sofre hidrólise espontânea no plasma; o mivacúrio e o suxametônio, hidrolisados pela colinesterase plasmática).
	BLOQUEADORES NEUROMUSCULARES NÃO-DESPOLARIZANTES
	Substância
	Efeitos Colaterais
	Observações
	Tubocurarina
	Hipotensão (bloqueio ganglionar + liberação de histamina)
Broncoconstrição (liberação de histamina)
	-
	Galamina
	Taquicardia (antagonista muscarinico)
	100% excreção renal
	Pancurônio
	Baixa taquicardia
Sem hipotensão
	Amplamente utilizado
A base de esteroides
	Vecurônio
	Poucos colaterais
	Amplamente utilizado
Metabólito ativo paralisia prolongada
	Atracúrio
	Hipotensão transitória (liberação de histamina)
	Hidrolisado espontaneamente no plasma
Degradação reduzida por acidose
	Mivacúrio
	Hipotensão transitória (liberação de histamina)
	Semelhante ao atracúrio, rapidamente inativada por colinesterase plasmática
	Doxacúrio
	
	Semelhante ao atracúrio, mas mais estável no plasma longa ação
	Cisatracúrio
	Menos liberação de histamina
	Isômero do atracúrio
B – Agentes bloqueadores despolarizantes
São amônios biquaternários simétricos agonistas dos receptores pós-sinápticos nicotínicos de acetilcolina. Causam bloqueio neuromuscular com quase nenhum bloqueio ganglionar.
Há contração transitória, antes do bloqueio. Há despolarização persistente da placa motora, levando à perda da excitabilidade elétrica – ou seja, bloqueio por despolarização.
O decametônio foi o inicial e já foi usado clinicamente. Contudo, apresenta efeitos muito prolongados. O suxametônio, de estrutura muito semelhante tanto ao decametônio quanto à acetilcolina (duas acetilcolinas unidas pelos seus grupos acetila), possui ação menos prolongada que o decametônio, pois sofre rapida hidrolise pela colinesterase plasmática. Causa uma série de efeitos colaterais, como: bradicardia (agonista muscarínico), arritmias cardíacas (hipercalemia), elevação da pressão intra-ocular (agonista nicotínico sobre músculos extraoculares) e dor muscular pós-operatória.
A acetilcolina, em certos casos (ex: uso de anticolinesterásicos), pode agir como bloqueador despolarizante, causando bloqueio por despolarização. Isto não ocorre fisiologicamente, pois ela é rapidamente degradada pela acetilcolinesterase, nunca causando despolarização suficientemente prolongada para causar o efeito de bloqueio por despolarização. 
Atualmente, o suxametônio é a única substância usada clinicamente, e pode ter diversos efeitos colaterais, como:
Bradicardia (efeito de agonista muscarínico M2).
Hipercalemia devido ao aumento da permeabilidade da fibra muscular a cátions (há escape de K+), podendo causar arritmias ventriculares cardíacas ou até parada cardíaca.
Elevação da pressão intraocular: causada pela contratura dos músculos extrínsecos do olho.
Hipertermia maligna: ocorre raramente e é causada por uma mutação dos canais de Ca++ do retículo sarcoplasmático. Isto causa espasmos musculares e drástica elevação de temperatura corporal. Tratada por dantroleno, que inibe a liberação de Ca++ do retículo sarcoplasmático, e, por consequência, a contração muscular. 
	AGONISTAS E ANTAGONISTAS NICOTÍNICOS
	Substância
	Local
	Ação
	Observação
	 Agonista
	Nicotina
	Gânglios autônomos
SNC
	Estimulação bloqueio por despolarização
	-
	Lobelina
	Ganglios autônomos
	Estimulação
	-
	Suxametônio
	Junção neuromuscular
	Bloqueio por despolarização – bloqueador neuromuscular despolarizante
	Usado como adjuvante de anestésicos
	Decametônio
	Junção neuromuscular
	Bloqueio por despolarização – bloqueador neuromuscular despolarizante
	-
	 Antagonistas
	Hexametônio
	Ganglios autônomos
	Bloqueio da transmissão – bloqueador ganglionar
	-
	Trimetafan
	Ganglios autônomos
	Bloqueio da transmissão – bloqueador ganglionar
	Redução da pressão arterial para cirurgias (raro)
	Tubocurarina
	Junção neuromuscular
	Bloqueio da transmissão – Bloqueador neuromuscular não-despolarizante
	-
	Pancurônio
Atracúrio
Vecurônio
	Junção neuromuscular
	Bloqueio da transmissão – bloqueador neuromuscular não-despolarizante
	Usado como adjuvante de anestésicos – bloqueador neuromuscular não-despolarizante
C – Substâncias que inibem a síntese ou a liberação de acetilcolina (atuam em nível pré-sinaptico)
i – Inibem a síntese de acetilcolina
O processo que limita a velocidade da síntese de acetilcolina é o transporte ativo de colina para a terminação nervosa. Substâncias como hemicolínio e trietilcolina são capazes de retardar este processo, inibindo a síntese de acetilcolina. São usados em experimentos, mas não clinicamente.
O hemicolínio não é, normalmente, transportado para o interior da célula.
O contrário acontece com a trietilcolina, que normalmente é captada pela célula e é acetilada para formar acetiltrietilcolina. Esta se armazena em vesículas no lugar da acetilcolina e é liberada como falso transmissor, não exercendo nenhum efeito despolarizante pós-sináptico.
O vesamicol age como bloqueador do transporte citosólico de acetilcolina.
ii – Inibem a liberação da acetilcolina
A liberação de acetilcolina por uma terminação nervosa requer a entrada de íons cálcio pela membrana da região, que induzem a exocitose. 
Agentes que inibem a entrada de Ca++ incluem Mg++ e vários antibióticos aminoglicosídicos (ex: estreptomicina e neomicina), que podem até vir a causar paralisia muscular como efeito colateral. 
Duas neurotoxinas agem especificamente inibindo a liberação de acetilcolina. São elas a toxina botulínica e a β-bungarotoxina.
A toxina botulínica é produzida pelo Clostridium botulinum. È uma exotoxina altamente potente, como a toxina diftérica e a tetânica. Ela se liga a um receptor celular, penetrando a célula. Lá, clivam proteínas envolvidas na exocitose, bloqueando a função sináptica. Ela causa além da paralisia motora, gradativamente paralisia parassimpática (ex: hipossalivação, turvação da visão, broncodilatação, etc).A ligação da toxina é irreversível, e o tratamento com antitoxina deve ser feito antes do aparecimento dos sintomas. Anticolinesterásicos e substâncias que aumentam a liberação de acetilcolina são ineficazes.
A toxina botulínica pode ser usada terapeuticamente quando injetada localmente em músculos, normalmente no blefarospasmo (espasmos palpebrais persistentes).
 
4 – Substâncias que intensificam a transmissão colinérgica
As substâncias que potencializam a transmissão colinérgica atuam ao inibirem a acetilcolinesterase ou aumentarem a liberação de acetilcolina.
Há dois tipos distintos de colinesterases: acetilcolinesterase e butirilcolinesterase (pseudocolinesterase), que são intimamente relacionadas na sua estrutura molecular, mas diferem muito na distribuição, especificidade de substrato e funções.
A acetilcolinesterase é muito específica para acetilcolina e ésteres intimamente relacionados (ex: metacolina). Alguns transmissores podem ser hidrolisados pela acetilcolinesterase. Compreende duas regiões distintas: um sitio aniônico (resíduo de glutamato) que se liga ao componente básico da acetilcolina (colina), e um sítio esterático (resíduos de histidina e serina).
A pseudocolinesterase possui uma distribuição mais ampla. Tem especificidade menor que a acetilcolinesterase.
Normalmente, ambas as enzimas mantém os níveis de acetilcolina séricos muito baixos, de forma que ela age como neurotransmissor e não como hormônio (diferentemente da noradrenalina).
A – Substâncias que inibem a acetilcolinesterase (anticolinesterásicos)
Os agentes anticolinesterásicos de ação periférica são divididos em três grupos de acordo com a natureza da sua interação com o sitio ativo da enzima.
Anticolinesterásicos de ação curta:
O mais importante é o edrofônio, um amônio quaternário. A ligação é facilmente reversível e a substância tem ação muito curta. O edrofônio é usado clinicamente para diagnosticar miastenia gravis.
Anticolinesterásicos de ação intermediária:
Incluem neostigmina e piridostigmina, amônios quaternários usados clinicamente, e fisostigmina (ou eserina), uma amina terciária.
Todas possuem grupos carbamil e grupos básicos que se ligam ao sitio ativo da enzima. São hidrolisados muito lentamente pela acetilcolinesterase, o que implica na ação prolongada dessas substâncias.
Anticolinesterásicos irreversíveis:
São compostos pentavalentes organofosforados. Foram desenvolvidos para serem gases bélicos ou pesticidas. Há fosforilação da enzima, que se torna muito estável. No caso do Diflos, não há hidrolise efetiva, e a reativação da enzima depende da síntese de novas moléculas de acetilcolinesterase. Diflos e Paration são apolares voláteis altamente lipossolúveis capazes de atravessar mucosas e até a pele íntegra.
Efeitos dos agentes anticolinesterásicos:
Além do efeito sobre as sinapses colinérgicas periféricas e centrais, há uma neurotoxicidade não associada aos efeitos colinérgicos.
Efeitos sobre as sinapses colinérgicas autônomas: refletem principalmente a potencialização da atividade da acetilcolina nas sinapses pós-ganglionares parassimpáticas. Grandes doses podem causar bloqueio por despolarização e aumento da concentração de acetilcolina no plasma e nos interstícios. Afetam mais as sinapses colinérgicas a fiostigmina e os organofosforados.
Efeitos sobre a junção neuromuscular: A tensão de contração de um músculo, estimulado pelo seu nervo motor, é aumentada. Normalmente, a acetilcolinesterase hidrolise a acetilcolina logo após ela desencadear despolarização no músculo esquelético – contudo, com a administração de anticolinesterásicos, essa acetilcolina não é hidrolisada e desencadeia vários potenciais de ação nos músculos esqueléticos, e, portanto, há maior tensão. A reversão de um bloqueio neuromuscular não-despolarizante deve ser feita por um anticolinesterásico (a tentativa de reverter o bloqueio por agonistas colinérgicos pode ser falha, por que a acetilcolinesterase degradará estes agonistas antes que sua concentração se eleve o suficiente para deslocar os antagonistas que fazem o bloqueio neuromuscular). A administração de edrofônio é usada para diagnóstico da Miastenia Gravis. Nesta doença, há falha da transmissão devido ao baixo numero de receptores nicotínicos. Causam estes efeitos principalmente neostigmina e piridostigmina.
Efeitos sobre o SNC: Compostos terciários (ex: fiostigmina) e organofosforados polares penetram a barreira hematoencefálica e atingem o SNC. A princípio, há excitação, podendo ser seguida por convulsões. A seguir, pode haver depressão, podendo ter perda de consciência e insuficiência respiratória. Estes efeitos centrais resulta principalmente dos efeitos muscarinicos e podem ser antagonizados pela atropina. Alguns organofosforados podem provocar desmielinização grave dos nervos periféricos, resultando em fraqueza e perda sensitiva – isto não ocorre no uso clinico de anticolinesterásicos.
Reativação da acetilcolinesterase: a hidrólise espontânea da acetilcolinesterase fosforilada é extremamente lenta, o que torna o envenenamento por organofosforados (anticolinesterásicos irreversíveis) muito perigoso. O grupo oxima (normalmente, Pralidoxima) é capaz de reativar a enzima por remover o fosfato da hidroxila da serina da enzima. A principal desvantagem deste método é que, em poucas horas após o envenenamento, a enzima fosforilada sofre “envelhecimento”, o que a torna não suscetível à reativação. Por isso, a pralidoxima, ou outra fonte de grupo oxima, deve ser administrada precocemente. Também, a pralidoxima não penetra a barreira hematoencefálica.
	Substância
	Duração da ação
	Uso
	Local preferencial de ação
	Edrofônio
	Curta
	Diagnostico de miastenia gravis
	Junção neuromuscular
	Fisostigmina
	Curta
	Tratamento de glaucoma
	Sinapse pós-ganglionar parassimpatica
	Neostigmina
	Intermediária
	Tratamento de miastenia gravis
Reversão de bloqueio neuromuscular cirurgico
	
Junção neuromuscular
	Piridostigmina
	Intermediária
	Tratamento de miastenia gravis
	Junção neuromuscular
	Ecotiopato
	Longa
	Tratamento de glaucoma
	Sinapse pós-ganglionar parassimpatica
	Diflos
	Longa
	Tratamento de glaucoma
	Sinapse pós-ganglionar parassimpática
	Paration
	Longa
	Inseticida
	-