Genética Humana

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GENÉTICA HUMANA
Prof.: Rogério Giesta
Patologia Geral II - DPML - UFC
INTRODUÇÃO
Surgiu em 1953, com a descoberta da estrutura do DNA, por Francis Crick e James Watson.
Incidência de doença genética em indivíduos vivos: 670/1000 (Doenças clássicas e não-clássicas).
GENÉTICA EM NÚMEROS
Dois indivíduos quaisquer compartilham 99,99% das suas sequências de DNA.
30.000 genes que codificam mais de 100.000 proteínas.
3.000.000.000 de pares-bases formam o DNA humano.
8% é o aumento médio de produtividade com o uso de grãos transgênicos.
GENÉTICA EM NÚMEROS
50% dos abortos espontâneos nos primeiros meses de gestação.
1% dos RN apresentam anormalidade cromossômica grosseira.
200 mulheres se ofereceram como voluntárias para as experiências de clonagem humana do médico italiano Severino Antinori.
GENÉTICA x GENÔMICA
Genética: Estudo de um único ou de alguns genes e de seus efeitos fenotípicos.
Genômica: Estudo de todos os genes do genoma e de suas interações.
TERAPIA GÊNICA
Transferência do gene normal, através de vetores. Com inserção, ao acaso, do gene normal ao genoma hospedeiro.
DOENÇAS HUMANAS
Determinadas pelo ambiente.
Determinadas geneticamente.
Determinadas por fatores ambientais e genéticos.
HEREDITÁRIO x CONGÊNITO
Genômicas: Perda ou ganho de cromossomos inteiros (monossomia/trissomia)
Cromossômicas: Ocorre rearranjo do material genético com mudanças estruturais visíveis nos cromossomos (geralmente incompatível com a vida)
Gênicas: Mudanças estruturais submicroscópicas (geralmente afeta apenas uma ou poucas bases nitrogenadas)
Existem mutações protetoras?
O HIV utiliza o receptor de citocinas CCR5 para entrar na célula. Uma deleção no gene CCR5 protege a pessoa da infecção pelo HIV.
DOENÇAS GENÉTICAS
Doenças relacionadas com genes mutantes de grande efeito (Mendelianas).
Doenças com herança multifatorial.
Doenças cromossômicas.
DOENÇAS MENDELIANAS
Resulta de mutações em um gene único de grande efeito.
Seguem o padrão mendeliano clássico de herança.
Causam doenças incomuns (doenças do armazenamento e erros inato do metabolismo).
Estima-se que cada indivíduo seja carreador de 5-8 genes deletérios. A maioria destes recessivos e, portanto, não trazem efeitos fenotípicos sérios.
80-85% - familiares.
PADRÃO DE HERANÇA DAS DOENÇAS MENDELIANAS
Autossômica dominante
Autossômica recessiva
Ligada ao X
HERANÇA AUTOSSÔMICA DOMINANTE
Pai normal + Mãe doente = Filho doente
Pai normal + Mãe normal = Filho doente?
Novas mutações envolvendo o óvulo ou o sptz.
Ocorre principalmente em pais mais velhos.
Pai normal + Mãe doente = Filho geneticamente doente, mas fenotipicamente normal?
Penetrância reduzida.
Penetrância de 70%: 70% dos pacientes geneticamente doentes expressam a característica fenotípica.
Penetrância
Expressividade Variável
Pai normal + Mãe doente = 
 Filho geneticamente doente, mas com fenótipo anormal 
 Filho geneticamente doente, mas com fenótipo quase normal
DOENÇAS AUTOSSÔMICAS DOMINANTES
Rins policísticos
Polipose colônica familiar
Esferocitose hereditária
Sd. de Marfan
Osteogênese imperfeita
Hipercolesterolemia familiar
HERANÇA AUTOSSÔMICA RECESSIVA
Pai normal + Mãe normal = Filho doente ou normal.
Maior categoria de doenças Mendelianas.
Penetrância completa é comum.
Expressividade variável é mais convergente.
DOENÇAS AUTOSSÔMICAS RECESSIVAS
Doença de Wilson
Hemocromatose
Anemia falciforme
Deficiência de α1-antitripsina
Hiperplasia congênita da suprarrenal
HERANÇA LIGADA AO X
Todas as doenças ligadas ao sexo são ligadas ao cromossomo X, sendo geralmente recessivas.
Porque não existe herança ligada ao Y?
Quase todos os genes ligados ao Y são relacionados à espermatogênese. Logo, homem com mutações que afetam os genes ligados ao Y são geralmente inférteis.
Alguns poucos genes do cromossomo Y são homólogos ao cromossomo X, mas ainda não foi descrita nenhuma doença resultante de mutações nestes genes.
DOENÇAS LIGADAS AO X
Hemofilia
Agamaglobulinemia
Raquitismo resistente à vitamina D
“Calvície”
DOENÇAS DE HERANÇA MULTIFATORIAL
Resulta da interação entre fatores genéticos e ambientais.
Resulta de mutações de múltiplos genes de pequeno efeito.
São as doenças mais comuns (HAS, DM).
DOENÇAS COM HERANÇA MULTIFATORIAL
Resultam de ações combinadas de influências do meio ambiente com dois ou mais genes mutantes.
Quanto maior o número de genes deletérios herdados, mais severa será a expressão da doença.
DOENÇAS COM HERANÇA MULTIFATORIAL
Lábio leporino
DM
HAS
Estenose pilórica
DOENÇAS CROMOSSÔMICAS
Resulta de mutações genômicas ou cromossômicas.
Mudanças numéricas ou estruturais dos cromossomos.
CARIÓTIPO NORMAL
Cariotipagem: estudo dos cromossomos.
Cariótipo é o arranjo padrão dos cromossomos, corados, fotografados e ordenados em tamanho decrescente.
46,XX ou 46,XY
ALTERAÇÕES CROMOSSÔMICAS
Está presente em:
 50% dos abortos espontâneos.
 7,5% das concepções.
 5% dos natimortos.
 0,5 – 1,0% dos nascidos vivos.
Cromossomos Sexuais (XY):
 As alterações são mais comuns do que nos cromossomos autossômicos.
Monossomias (45, X).
Trissomias (47, XXY).
Polissomias (49, XXXXY).
Cromossomos Autossômicos:
 As alterações são mais graves do que nos cromossomos sexuais.
Monossomias (45, XY - 20).
Trissomias (47, XX + 21).
MOSAICISMO
Presença de duas ou mais populações celulares no mesmo indivíduo.
46, XY / 47, XY + 21.
MUDANÇAS NAS ESTRUTURAS DOS CROMOSSOMOS
GENES MITOCONDRIAIS
O mtDNA apresenta herança eminentemente materna (óvulo).
O mtDNA é formado por 37 genes.
As doenças associadas à herança mitocondrial são raras.
Ex. Neuropatia ótica hereditária de Leber.
DIAGNÓSTICO MOLECULAR
Detecção de mutações herdadas.
 pré-natal
 pós-natal
Detecção de mutações adquiridas, que estão relacionadas ao desenvolvimento de neoplasias.
Diagnóstico e classificação precisos das neoplasias hematopoiéticas.
Diagnóstico de doenças infecciosas.
Determinação de parentesco.
Teste de paternidade.
Determinação de histocompatibilidade para transplantes.
Medicina forense (estupros, homicídios).
CLONAGEM
1º mamífero clonado a partir da célula de um animal adulto.
Fevereiro/1997, por Ian Wilmut.
276 tentativas de clonar uma ovelha fracassaram antes do nascimento de “Dolly”, no Instituto Roslin.
O americano Randolfe Wicker preside uma fundação para pessoas interessadas em serem clonadas. Ele decidiu deixar 350.000 dólares de herança para o bebê que venha a ser criado a partir de suas células. “A maioria das pessoas quer ter filhos. A essa altura da vida prefiro ter um irmão gêmeo”.
CLONAGEM HUMANA
Clonar Adolf Hitler?
Clonar Albert Einstein?
Clonar um filho morto ainda bebê?
Clonar um filho com leucemia, para salvar a vida dele?
RATO COM SUPER-MEMÓRIA
Aumento na quantidade do gene NR2B.
É capaz de se lembrar de um objeto por um período até 4x maior do que um rato comum.
Déficit de memória, demência, Alzheimer.
 
Centro de Pesquisa de Gêmeos
Minnesota
Doenças mentais têm uma carga genética muito mais forte do que as doenças físicas.
Correlação entre gêmeos:
Esquizofrenia: 50%
Autismo: 90%
Centro de Pesquisa de Gêmeos
Minnesota
Forte tendência genética:
Agressividade
Timidez
Insônia
Religiosidade
Afinidade política
Jim Lewis x Jim Springer
Gêmeos univitelinos separados ao nascer. Criados em casas separadas, por famílias distintas.
Coincidências?
Gostavam da mesma cerveja.
Gostavam do mesmo cigarro.
Hábito de roer as unhas.
Altura: 1,83m.
Peso: 81Kg.
Cachorro de estimação: Toy.
2 casamentos.
Coincidências?
Primeira esposa: Linda.
Segunda esposa: Betty.
Primeiro filho:
Lewis: James Alan
Springer: James
Allen
PROLONGAMENTO DA VIDA?
Geneticista brasileiro Tomas Alberto Prolla.
Identificou genes responsáveis pelo envelhecimento nos ratos, e retardou seus efeitos.
Vida média subiu de 30m – 45m.
“Mesmo com a imortalidade fora de questão, será possível ter uma vida média de centenas de anos em vez das dezenas que vivemos hoje”
TESTÍCULOS DE ALUGUEL
Ginecologista italiano Severino Antinori cultivou sptz humanos imaturos de quatro homens inférteis, em testículos de ratos.
Após três meses, foram implantados em óvulos humanos.
Nasceram 4 crianças saudáveis.
PRESENTE ou FUTURO?
Vacas que produzam até 60 litros de leite/dia (20x a média nacional).
Vacas com “super-leite” – proteínas puras e quase sem gordura.
Bactérias produtoras de insulina humana.
Ovelhas produtoras de fatores de coagulação humanos.
Bactérias capazes de digerir petróleo.
Recriar animais extintos.
Alterar embriões de porcos, ovelhas e macacos para produzir órgãos humanos.
Clonagem humana.
Vegetais resistentes a pragas.
Criação de sptz a partir de células tronco embrionárias.
Criação de uma sequência artificial de DNA que funcione como se fosse um ser vivo.
Gestação humana a partir da fecundação artificial de dois óvulos.