Lesão celular reversível

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LESÃO CELULAR REVERSÍVEL
A lesão celular ocorre quando células são estressadas a tal ponto que se tornam incapazes de se adaptar, são expostas a agentes danosos ou sofrem anomalias intrínsecas. Os diferentes estímulos nocivos afetam muitas vias metabólicas e organelas celulares. Se a lesão progride, passa de um estado reversível e é caracterizada uma morte celular.
Lesão celular reversível
Nos estágios iniciais ou nas formas leves de lesão, as alterações morfológicas e funcionais são reversíveis se o estímulo for removido. Nestes estágios, embora hajam anomalias estruturais e funcionais graves, não há progressão da lesão que signifique dano intenso membranar ou dissolução nuclear. O fator determinante para morte celular parece ser o tempo de duração da lesão. Vale ressaltar que a função celular pode ser perdida antes da morte celular.
Causas de lesão celular
Privação de oxigênio (hipóxia): a privação de oxigênio interfere na respiração oxidativa aeróbia e é uma causa comum e importante de lesão celular. Difere-se da isquemia pois ainda há suprimento nutritivo sanguíneo, exceto de O².
Agentes químicos: Um enorme rol de substâncias pode lesar as células. Mesmo moléculas normalmente inofensivas, como glicose ou sal, em concentrações elevadas podem danificar a célula. Normalmente, os agentes químicos alteram a permeabilidade da membrana, a homeostase osmótica e a integridade de enzimas ou co-fatores.
Agentes infecciosos: lesam as células por diversas maneiras que não cabem a discutir agora.
Reações imunes: embora fisiologicamente o sistema imunológico faça a defesa do organismo, respostas imunológicas muito acentuadas podem causar lesões celulares. Também, doenças auto-imunes e reações de hipersensibilidade são famosos causadores de lesão celular relacionados ao sistema imune.
Defeitos genéticos: Podem causar lesão celular por causa da deficiência de proteínas funcionais (ex: enzimas do metabolismo, proteínas de membrana, etc.). Características genéticas também podem influenciar na suscetibilidade das células a lesões pelas demais causas citadas.
Desequilíbrios nutricionais: São a maior causa de lesão celular. A proteinúria e a falta de vitaminas são os principais causadores de lesão celular relacionados a desequilíbrios nutricionais. Ironicamente, excessos nutricionais também podem causar lesões celulares, sendo delas o excesso de gorduras a principal.
Agentes físicos: trauma (ex: rompimento da membrana plasmática), extremos de temperatura (ex: desnaturação enzimática), radiação, choque elétrico (ex: desequilíbrio dos potenciais de membrana) e alterações de pressão atmosférica exercem profundos efeitos nas células.
Envelhecimento: a senescência celular leva a reduções nas habilidades de replica e reparo de células e tecidos.
Alterações morfológicas das células lesadas
Edema (degeneração hídrópico-vacuolar): é resultado direto da falência das bombas reguladoras das concentrações iônicas celulares (ex: bomba Na+K+). È a primeira manifestação da lesão celular. Quando manifestada pelo órgão inteiro, causa palidez e aumento de volume (turgor) e peso. Na microscopia, notam-se pequenos vacúolos claros no citoplasma, que representam retículos endoplasmáticos distendidos. Há perda da forma celular, mas o núcleo tende a permanecer central. Também ocorrem alterações nucleares. Se o edema é extremo, ocorre a desagregação dos elementos celulares (explosão celular), caracterizando irreversibilidade – ou seja, morte celular.
Degeneração gordurosa (degeneração lipídico-vacuolar): ocorre principalmente nas lesões hipóxica, metabólicas ou tóxicas. Manifesta-se pelo aparecimento de vacúolos lipídicos no citoplasma. Ocorre principalmente nas células intimamente envolvidas com o metabolismo dos lipídios (ex: hepatócito do fígado, miócito no miocárdio do coração, etc.). Também ocorre perda de forma celular e alterações nucleares com deslocamento deste para a periferia. Os órgãos mais comumente acometidos são o fígado e o coração. No fígado, ocorre a perda de função com consequente toxicidade no sangue. No caso do coração, há perda da função com consequente isquemia para alguns lugares do organismo.
Respostas das organelas à lesão
A maioria das lesões celulares envolvem lesões singulares às organelas. Algumas destas alterações são próprias de lesões letais agudas, outras são próprias de lesões crônicas ou até respostas adaptativas.
Autofagia: refere-se à digestão lisossômica de certos componentes celulares. Trata-se de um mecanismo de sobrevivência ativado quando há privação de nutrientes. Neste processo, organelas intracelulares e parte do citoplasma são guardadas em vacúolos autofágicos formandos a partir do retículo endoplasmático. Este autofagossoma funde-se com um lisossomo para formar um autofagolisossoma – lá, ocorre a digestão enzimática do conteúdo da organela. O processo é desencadeado por proteínas que detectam a privação nutricional. Também serve de sinalizador celular de morte para que a célula busque driblar, sem ser por autofagia, a escassez nutricional. 
Hipertrofia do retículo endoplasmático rugoso (REG): o retículo endoplasmático rugoso está envolvido no metabolismo de várias substâncias químicas. Quando uma célula é exposta abundantemente a tais substâncias químicas, ocorre a hipertrofia do retículo endoplasmático rugoso como resposta adaptativa. O aumento do metabolismo no REG tende a aumentar a produção de radicais livres e a liberação de produtos mais tóxicos que a substância original.
Alterações mitocondriais;
Alterações do citoesqueleto: O citoesqueleto contribui para uma série de funções celulares (ex: transporte intracelular de organelas e moléculas, fagocitose, mobilidade celular, etc.). As células tendem a responder ao estresse por remodelamento do seu citoesqueleto. Isto pode causar alterações morfológicas e funcionais das células (ex: perda do movimento celular, acúmulo intracelular, etc.)
Mecanismos de lesão celular
Os mecanismos biológicos que ligam uma determinada lesão com as manifestações celulares resultantes são complexos, interligados e intercombinados com muitas vias metabólicas celulares – portanto, é difícil apontar a real causa da lesão.
A resposta celular ao estimulo nocivo depende do tipo da lesão, da sua duração e da sua gravidade.
As consequências de um estímulo nocivo dependem do tipo, status, adaptabilidade e do fenótipo da célula lesada. Ou seja, a mesma lesão pode causar várias consequências diferentes para várias células diferentes. (ex: um hepatócito rico em glicogênio sobrevive mais que um hepatócito que está com pouco glicogênio, que uma célula epitelial, que não armazena glicogênio, etc.)
A lesão celular resulta de alterações bioquímicas e funcionais de um ou mais componentes celulares essenciais. Os alvos mais importantes são as mitocôndrias, as membranas celulares, a síntese proteica, o citoesqueleto e o aparelho genético da célula.
Depleção do ATP: as principais causas da depleção do ATP são a redução do oxigênio e de nutrientes, dano mitocondrial e toxinas. Os tecidos com maior capacidade glicolítica (ex: fígado) são capazes de sobreviver melhor à depleção de ATP. O ATP é necessário para praticamente todos os processos de síntese e degradação, incluindo transporte de membrana, síntese proteica, lipogênese, etc.
A atividade da bomba Na+K+, dependente de energia, é reduzida. Ocorre acúmulo intracelular de sódio e extracelular de potássio. A água segue o sódio isosmoticamente, causando edema celular e dilatação do reticulo endoplasmático.
Há aumento compensatório da glicólise anaeróbia na tentativa de manter o ATP celular. Há depleção do glicogênio celular e acumulo de ácido lático (produto da glicolise aneróbia). Há queda do pH intracelular e da atividade de muitas enzimas. Também há ativação de enzimas lisossômicas de quebra, que são funcionais a pH ácido.
A falência da bomba de Ca++ causa influxo de Ca++ (descrito a seguir)
Há rompimento estrutural do aparelho de síntese proteica, como desprendimento dos ribossomos do retículoendoplasmático rugoso. Isto causa a queda da síntese proteica. Há alterações das membranas mitocondriais e lisossômicas.	
Danos à mitocôndria: as mitocôndrias são os fornecedores de energia para as células. Elas podem ser danificadas pelo influo excessivo de Ca++, por radicais livres e pela privação do oxigênio. 
Resulta na formação de um canal de alta condutância na membrana mitocondrial, chamado poro de transição de permeabilidade mitocondrial. Isto resulta na perda do potencial de membrana da mitocôndria com alteração do seu pH. Isto leva à falha na fosforilação oxidativa com progressiva depleção do ATP.
Por possuírem varias proteínas que ativam as vias apoptóticas (ex: citocromo C), estas podem extravasar da mitocôndria quando houver a alteração da sua permeabilidade.
Influxo excessivo de Ca++: normalmente o cálcio intracelular é mantido baixo por transportadores de Ca++ dependentes de energia. A concentração extracelular de cálcio é cerca de 10 mil vezes maior que a concentração de cálcio intracelular. Isquemia e toxinas causam aumento do Ca++ no citoplasma pois induzem a liberação do Ca++ armazenado intracelularmente, e, mais tarde, induzem o influxo de Ca++ pela membrana celular. O aumento do cálcio no citoplasma ativa uma série de enzimas de quebra (ex: fosfolipases que quebram fosfolipídios de membrana; proteases que clivam as proteínas de membrana e o citoesqueleto; endonucleases que fragmentam a cromatina e o DNA; e ATPases que clivam o ATP). Também, o influxo de Ca++ induz a apoptose por indução das caspases e pelo aumento da permeabilidade mitocondrial. 
Acúmulo de radicais livres (estresse oxidativo): Radicais livres são muito instáveis e reagem facilmente com moléculas organicas ou inorgânicas. Quando liberados na célula, atacam prontamente ácidos nucleicos, proteinas e lipidios celulares. Além disso, os radicais livres são autocatalíticos, ou seja, as moléculas com que reagem são convertidas em radicais livres. As especies reativas de oxigênio (EROS) são radicais livres derivados do oxigênio – são produzidas durante a função mitocondrial e removidas por um sistema proprio. Quando a produção está aumentada ou o sistema de remoção está ineficaz, estes EROS se acumulam e lavam ao estresse oxidativo. Há 3 consequencias resultantes do estresse oxidativo:
Peroxidação lipídica das membranas – isto é, quebra de lipidios de membrana.
Promoção de ligações cruzadas entre algumas proteinas, resultando na perda de atividades enzimaticas. Também pode causar fragmentação de polipeptídeos.
Fragmentação do DNA. 
Defeitos na permeabilidade da membrana: A perda inicial da permeabilidade seletiva da membrana, com posterior dano propriamente dito à mesma, é característica da maioria das formas de lesão celular. A membrana pode ser danificada por isquemia, toxinas, sistema complemento, agentes químicos e agentes físicos. Danos à membrana mitocondrial resultam em decréscimo da produção de ATP; Danos à membrana plasmática causam perda do equilíbrio osmótico com in/efluxo de íons e perda de componentes celulares (ex: metabolitos essenciais para a produção de ATP); danos às membranas lisossômicas causam extravasamento das suas enzimas (ex: RNases, DNases, proteases, glicosidases, etc.) para o citoplasma – caso o pH esteja ácido, elas se ativam e digerem o conteúdo intracelular.
Diminuição da síntese de fosfolipídios: ocorre sempre que há depleção de ATP, pois há decréscimo das atividades enzimáticas celulares dependentes de energia. Isto afeta todas as membranas da célula, inclusive as membranas mitocondriais, potencializando o problema.
Aumento da degradação de fosfolipídios: principalmente causada pelo influxo de Ca++ com aumento da atividade de fosfolipases.
EROs: ocorre peroxidação lipídica, com lesão efetiva às membranas.
Alterações do citoesqueleto: o citoesqueleto serve como âncora que conecta a membrana plasmática ao interior da célula. Uma das causas deve ser o influo de Ca++ com ativação de proteases que agem no citoesqueleto.
Produtos da degradação lipídica (detergentes): incluem ácidos graxos livres não-esterificados, acilcartinina e lisofosfolipídios - estes produtos normalmente acumulam-se em células lesadas em consequência da degradação fosfolipidica. Eles têm efeito detergente sobre as membranas – inserem-se na bicamada ou trocam de posição com os elementos da membrana, causando alterações na permeabilidade com implicações eletrofisiológicas. 
Danos ao DNA e a proteínas: Embora as células contenham mecanismos para reparar lesões ao DNA, danos graves não podem ser corrigidos (ex: radiação, estresse oxidativo, etc.) e as células normalmente entram em apoptose.