Neoplasias: Novos Crescimentos Anormais

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Neoplasias
“Neoplasia” significa literalmente “novo crescimento”, e é estudada pela Oncologia. Câncer é um termo usado para neoplasias malignas. Em termos médicos, uma neoplasia é: “Uma massa anormal de tecido, cujo crescimento ultrapassa e não é coordenado com o dos tecidos normais e persiste na mesma maneira excessiva depois da interrupção dos estímulos que deram origem à mudança“.
A permanência do crescimento, mesmo após a remoção do estímulo que o desencadeou, resulta de alterações genéticas hereditárias que vão desde a progênie das células tumorais. Estas alterações genéticas permitem uma proliferação excessiva e não regulada que se torna autônoma (independente dos estímulos fisiológicos do crescimento – mas a neoplasia depende do organismo para sua nutrição e aporte sanguíneo).
Toda a população de células dentro de uma neoplasia surge de uma única célula que sofreu as mencionadas alterações genéticas – por isso, os tumores são considerados clonais.
Neoplasias
Todos as neoplasias, malignas e benignas, apresentam dois componentes básicos:
Células neoplásicas em proliferação, que constituem seu parênquima;
Células estromais de sustentação, que abrangem células conjuntivas e vasos sanguíneos;
Apesar das células parenquimatosas representarem a capacidade proliferativa e patogênica das neoplasias, o crescimento do tumor depende intimamente das células estromais – este fornece estrutura e aporte sanguíneo para o parênquima.
Tumores benignos
Os tumores benignos de células mesenquimais geralmente seguem a regra do sufixo “oma”. (Ex: neoplasia benigna de fibroblastos é um fibroma; neoplasia benigna de osteoblastos é um osteoma; etc.).
Os tumores benignos de células epiteliais são nomeados de forma mais complexa:
Adenoma: é uma neoplasia epitelial benigna que forma padrões glandulares.
Papiloma: é uma neoplasia epitelial benigna que produz projeções digitiformes ou verrucosas visíveis microscopicamente ou a olho nu.
Cistoadenoma: é uma neoplasia epitelial benigna que forma grandes massas císticas.
Cistoadenomas papilares: são neoplasias epiteliais benignas que produzem padrões papilares com protrusão para espaços císticos.
Pólipo: é uma neoplasia epitelial benigna ou maligna, que faz projeção macroscópica visível acima de uma superfície mucosa e se projeta na luz. Apesar deste termo poder ser usado para neoplasias epiteliais malignas ou benignas, o termo é mais usado para as benignas, sendo as malignas mais frequentemente designadas “cânceres polipoides”.
Tumores malignos
Segue, essencialmente, o mesmo esquema usado para neoplasias benignas, com certas adições.
Os tumores malignos que surgem no tecido mesenquimal são, geralmente, chamados sarcomas, por que apresentam pouco estroma conjuntivo e são carnosos (ex: neoplasia maligna de fibroblastos é um fibrossarcoma; neoplasia maligna de osteoblastos é um osteossarcoma; etc). 
Uma neoplasia maligna de músculo liso é chamada leiomiossarcoma; e uma neoplasia maligna de músculo estriado é chamada rabdomiossarcoma;
Neoplasias malignas derivadas de qualquer folheto embrionário são chamadas carcinomas;
Adenocarcinoma: é uma neoplasia epitelial maligna com padrão de crescimento microscopicamente glandular.
Carcinoma de células escamosas: é uma neoplasia epitelial maligna derivada de qualquer epitélio corporal que produza células escamosas identificáveis.
Eventualmente, um câncer é formado por células indiferenciadas cujo tecido de origem é desconhecido, e deve ser designado como “tumor maligno pouco diferenciado ou indiferenciado”.
Em neoplasias malignas ou benignas indiferenciadas, as células parenquimatosas apresentam grande semelhança entre si, como se derivassem todas de uma única célula. Raramente, uma diferenciação divergente de um único folheto embrionário dá origem a tumores mistos.
Os teratomas são formados por uma variedade de tipos de células parenquimatosas, que representam mais de um folheto embrionário, normalmente, dos 3. As células totipotentesse diferenciam ao longo de diversas linhagens celulares, produzindo tecidos que podem ser identificados facilmente (ex: pele, músculo, gordura, etc – de fato, qualquer tecido do corpo!).
Biologia do crescimento tumoral
A cronologia padrão para os tumores malignos pode ser dividida em: 
Alteração maligna da célula (transformação)
Crescimento de células transformadas
Invasão local
Metástase
As diferenças entre tumores malignos e benignos é determinada a título de:
Diferenciação x Anaplasia
Taxa de crescimento
Invasividade local
Capacidade de metástase
Na grande maioria dos casos, pode-se distinguir uma neoplasia benigna de uma maligna só pela sua morfologia.
Diferenciação x Anaplasia
A diferenciação se refere à extensão com que as células neoplásicas lembram células normais comparáveis tanto morfologicamente como funcionalmente – a falta de diferenciação é chamada Anaplasia.
Tumores bem diferenciados são constituídos por células que se assemelham a células maduras normais do tecido de origem da neoplasia. Os tumores pouco (ou indiferenciados) apresentam células não especializadas (não diferenciadas), com aspecto primitivo.
As neoplasias benignas tendem a ser bem diferenciadas. As neoplasias variam desde diferenciados até indiferenciados (neoplasias anaplásicas). 
A anaplasia é ponto fundamental da transformação maligna. Apesar de significar “ir para trás”, não há reversão de um alto nível de diferenciação para um nível mais indiferenciado – na verdade, os tumores anaplásicos são provenientes de células que nunca atingiram determinado nível de diferenciação (células-tronco).
A anaplasia é acompanhada por várias alterações morfológicas:
Pleomorfismo: variação de tamanho e forma das células e de seu núcleo. Podendo haver células enormes e células minúsculas.
Morfologia nuclear anormal: o núcleo é bem maior em relação ao núcleo que seria considerado normal, e a relação núcleo:célula é desviada para o lado do núcleo. A célula fica hipercromática (coloração escura por HE) e o nucléolo fica mais evidente.
Mitoses: os tumores malignos indiferenciados apresentam grande numero de mitoses atípicas (produzem fusos tripolares, quadripolares, multipolares).
Perda de polaridade: a orientação estrutural das células anaplásicas é acentuadamente alterada, não obedecendo a estrutura normal do órgão.
Outras: formação de célula tumoral gigante (algumas com núcleo polimórfico e enorme; outras são multinucleadas), com núcleo hipercromatico e enorme em relação à célula. Além disso, o estroma vascular é escasso, e em diversos tumores anaplásicos, a porção central sofre uma necrose isquêmica.
Displasia significa “crescimento desordenado”. Encontrada principalmente em epitélios, caracterizada por perda da uniformidade das células e perda da sua orientação arquitetural. Também, apresentam certo pleomorfismo, hipercromatismo e núcleo grande. 
Quando a lesão displásica é acentuada e envolve toda a espessura do epitélio, mas permanece confinada ao tecido normal, é considerada uma neoplasia pré-invasiva – um “Carcinoma in situ”. A partir do momento em que as células se movem além dos limites normais do tecido, o tumor é dito estar “invasivo”. Em alguns casos, a displasia contribui para o aparecimento de um câncer, mas isto não quer dizer que se houver uma displasia, haverá um câncer obrigatoriamente. Também, uma displasia leve é reversível e o epitélio afetado pode se regenerar.
Quanto melhor for a diferenciação da célula transformada, mais completamente ela irá manter as capacidades funcionais encontradas nas suas estruturas equivalentes normais (ex: neoplasia benigna ou carcinoma bem diferenciado de glândulas endócrinas colaboram com a secreção do respectivo hormônio, como o feocromocitoma).
Em alguns casos de tumores anaplásicos surgem novas funções (produção de antígenos, hormônios ectópicos).
Quanto mais rápido for o crescimento do tumor, e quanto mais anaplásico, menor é a probabilidade de haver uma atividade funcional especializada. De forma geral, neoplasias benignas sãobem diferenciadas e lembram suas células normais de origem. Neoplasias malignas são relativamente diferenciadas, mas sempre há alguma perda de diferenciação.
Taxas de crescimento
Quando um tumor sólido é clinicamente detectável, ele já completou uma porção importante do seu ciclo vital, o que prejudica muito o tratamento precoce da patologia.
A taxa de crescimento de uma neoplasia é determinada por três fatores importantes:
Tempo de duplicação das células tumorais;
Fração das células tumorais que se encontram em divisão celular;
Taxa com que as células são eliminadas ou perdidas na neoplasia;
Como os controles do ciclo celular estão desregulados nas neoplasias, as células tumorais podem ser levadas para o ciclo de divisão celular mais prontamente e sem as restrições usuais – entretanto, células tumorais que entram no ciclo de divisão celular o completam de forma mais lenta que as células normais.
A proporção de células que está em divisão é chamada “fração de crescimento”. Durante a fase inicial, submicroscópica, de crescimento da neoplasia, a maioria das células estão em divisão. Com a continuação do crescimento da neoplasia, as células tendem a sair do ciclo de divisão devido à descamação, falta de nutrientes e/ou apoptose, devido a diferenciação ou retorno a G0 – a maioria das células de uma neoplasia estão nas fases G0 ou G1, e quando a neoplasia é clinicamente detectável, a maioria das células não está em processo de divisão.
As taxas com que crescem as neoplasias são determinadas pelo excesso de produção celular em relação à perda celular – em algumas neoplasias, especialmente naquelas cuja fração de crescimento é relativamente elevada, o desequilíbrio é grande, resultando num crescimento muito rápido em relação a uma neoplasia cuja taxa de produção celular excede a perda celular por uma pequena margem.
A fração de crescimento das células neoplásicas tem efeito profundo na sua suscetibilidade à quimioterapia anticâncer. A maioria dos antineoplásicos atua sobre as células que estão no ciclo celular, e, portanto, uma neoplasia cuja fração de crescimento é baixa, crescerá lentamente, mas será tolerante à quimioterapia; diferentemente de uma neoplasia cuja fração de crescimento é alta, que crescerá rapidamente, mas será sensível à quimioterapia. Nos casos das neoplasias com fração de crescimento reduzida, uma estratégia importante é levar às células a entrarem no ciclo celular, efeito que pode ser obtido por radioterapia ou cirurgia.
Também, de forma geral, a taxa de crescimento varia de forma inversamente proporcional ao nível de diferenciação celular – dessa forma, pode-se afirmar que neoplasias malignas crescem mais rapidamente que neoplasias benignas (há exceções).
Fatores hormonais, de aporte sanguíneo e outras, podem alterar a taxa de crescimento de uma neoplasia.
	
Células-tronco cancerosas e linhagens de células cancerosas
Uma neoplasia clinicamente detectável contém uma população heterogênea de células que se originaram do crescimento clonal da progênie de uma única célula isolada. As células-tronco tumorais (ou células iniciadoras do Tumor, T-IC) são aquelas que são capazes de manter a neoplasia.
Invasão local
Quase todos os tumores benignos crescem como massas expansivas e coesas que permanecem localizadas no seu sítio de origem e não têm capacidade de se infiltrar, invadir ou metastatizar para tecidos distantes, como os tumores malignos. Considerando o crescimento relativamente lento das neoplasias benignas, em geral, se desenvolve uma borda de tecido conjuntivo, muitas vezes chamada de cápsula fibrosa, que deriva do estroma da neoplasia. O encapsulamento não impede o crescimento da neoplasia, mas a torna facilmente palpável e facilmente removível por cirurgia.
O crescimento dos tumores é acompanhado por uma infiltração, invasão e destruição progressiva do tecido adjacente, acentuado nas neoplasias malignas. As neoplasias malignas não são bem delimitadas, ainda que possam formar uma capsula fibrosa abrangente que se apoia em inúmeras estruturas adjacentes normais. A maioria dos tumores malignos é altamente invasiva, e com difícil delimitação – isto torna difícil sua remoção e requer a retirada de uma margem de segurança de tecido sadio para remover células neoplásicas infiltrantes. Ao lado da metástase, a invasividade é o que mais bem difere a malignidade da benignidade.
Muitas neoplasias se desenvolvem a partir de uma forma pré-invasiva: o Carcinoma in Situ. As células do carcinoma in situ apresentam características de malignidade, mas não invadem a membrana basal. Com o tempo, ocorre a invasão e um carcinoma propriamente dito é formado.
Metástases
Metástases são implantes tumorais separados do tumor primário. Serve para caracterizar de modo inequívoco uma neoplasia como sendo maligna, já que as benignas não metastatizam.
Ocorre por que a invasividade de neoplasias malignas permitem a invasão dos vasos sanguíneos, linfáticos, e cavidades corporais, criando oportunidade para disseminação. Com poucas exceções, toda neoplasia maligna pode metastatizar. De forma geral, quanto mais agressivo, menos diferenciado, de crescimento mais rápido e maior for o tumor primário, maior é a probabilidade de metástase. Os fatores que interferem na metástase não se limitam à neoplasia, mas também estão relacionados ao hospedeiro.
Vias de disseminação
Implante direto nas cavidades ou superfícies corporais
Pode ocorrer sempre que um câncer encontra um “campo aberto” natural. A maioria ocorre na cavidade peritoneal, mas qualquer cavidade pode ser afetada.
Disseminação linfática
È a via de disseminação inicial dos carcinomas, mas sarcomas também podem usar desta via. Os cânceres não possuem linfáticos funcionais, mas parece que os linfáticos adjacentes são suficientes para a disseminação linfática do câncer. 
O padrão de comprometimento dos linfonodos segue as vias naturais de drenagem linfática (linfonodo sentinela – o primeiro linfonodo numa bacia linfática regional que recebe o fluxo de linfa do câncer primário), mas os linfonodos locais podem ser ultrapassados (metástase saltada) devido a anastomoses venolinfáticas ou devido a inflamações ou radioterapia que tenha ocluído canais linfáticos.
Em muitos casos, linfonodos podem agir como barreiras efetivas contra uma maior disseminação do câncer, ao menos por um tempo. Isto ocorre por que pode haver resposta imune adaptativa ao câncer.
O aumento dos linfonodos pode ser causado por disseminação e crescimento das células cancerosas ou hiperplasia reativa; E, portanto, o aumento do linfonodo próximo ao câncer não significa, obrigatoriamente, que houve metástase.
Disseminação hematogênica
Mais típica de sarcomas, mas carcinomas também usam desta via.
As artérias, por suas paredes mais espessas, são mais difíceis de serem invadidas que as veias. A disseminação arterial é mais frequente quando células cancerosas atravessam leitos capilares pulmonares ou quando as metástases pulmonares dão origem a êmbolos tumorais. 
È compreensível que pulmões e fígado sejam os órgãos mais afetados por metástases – toda a circulação portal é drenada para o fígado, e todo o conteúdo das veias cavas fluem para os pulmões!
Predisposição genética ao câncer
Acredita-se que os cânceres são resultado, principalmente, de fatores ambientais. Entretanto, certas alterações genéticas contribuem para o aparecimento do câncer.
Síndromes autossômicas dominantes do Câncer hereditário;
Síndromes do reparo defeituoso do DNA;
Cânceres familiais;
Condições predisponentes não-hereditárias
Como a replicação celular está envolvida na transformação neoplásica, as proliferações regenerativas, hiperplasias e displasias consistem num solo fértil para a origem de uma neoplasia maligna.
A inflamação crônica também é importante contribuidor para a formação de um câncer, provavelmente devido às citocinas que estimulam o crescimento de células transformadas. Também, pode haver aumento do número de células-tronco teciduais,que são sujeitas a efeitos de mutágenos. Além disso, promove a irritabilidade do DNA devido à produção de Radicais Livres de Oxigênio.
Condições Pré-cancerosas são condições não-neoplásicas que apresentam uma associação altamente definida com a formação de neoplasias (que apesar do nome, podem ser malignas ou benignas).
Algumas neoplasias benignas são predisponentes para cânceres.
Base molecular do câncer
A lesão genética não-letal encontra-se no centro da carcinogênese. Essa lesão genética (ou mutação) pode ser adquirida pela ação de agentes ambientais, como fatores químicos, radiação, vírus, ou pode ser herdada da linhagem germinativa. Contudo, nem toda mutação é induzida pelo ambiente, sendo algumas espontânea e aleatória.
Uma neoplasia é formada pela expansão clonal de uma única célula precursora que sofreu uma lesão genética – desta forma, pode-se dizer que neoplasias são ‘monoclonais’.
Há 4 classes de genes reguladores que são os principais alvos da mutação genética:
Protooncogenes promotores do crescimento – alelos dominantes, pois transformam a célula mesmo na presença de um equivalente normal;
Genes inibidores do crescimento supressores do tumor – alelos recessivos, pois ambos devem estar alterados para que haja transformação da célula e, por isso, estes genes são chamados oncogenes recessivos. Existem exceções, casos onde um alelo recessivo perde sua função supressora e o gene todo não suprime mais tumores, casos de haploinsuficiência;
Genes reguladores da apoptose
Genes envolvidos no reparo do DNA – afetam a proliferação celular ou a sobrevida de modo indireto ao influenciar a capacidade do organismo de reparar uma lesão não-letal nos outros genes, incluindo protooncogenes, genes supressores do tumores e genes reguladores da apoptose. A incapacidade dos genes de reparo do DNA pode predispor a mutações no genoma e, consequentemente, à transformação neoplásica. São alelos recessivos, portanto, normalmente, ambos devem ser inativados para que haja instabilidade genômica.
A carcinogênese é um processo em diversas etapas tanto no nível fenotípico como no nível genético. Um tumor maligno apresenta diversas características fenotípicas (ex: crescimento excessivo, invasividade local e capacidade de metástase. Estas características são adquiridas de maneira gradativa, caracterizando um fenômeno chamado de “progressão do tumor”. A nível molecular, a progressão resulta do acúmulo de lesões genéticas que em alguns casos são favorecidas por defeitos no reparo do DNA.
Alterações essenciais para a transformação malígna
Cada gene de câncer apresenta uma função específica, cuja desregulação contribui para a origem ou progressão da malignidade.
Auto-suficiência nos sinais de crescimento – neoplasias apresentam capacidade de proliferação sem estímulos externos, em geral como consequência da ativação de oncogenes.
Insensibilidade aos sinais inibidores do crescimento – neoplasias podem não responder às moléculas inibidoras da proliferação de células normais, como TGFβ e inibidores diretos das quinases ciclina-dependentes.
Evasão da apoptose – consequência da inativação de p53 ou outras.
Defeitos no reparo do DNA - neoplasias deixam de reparar lesões no DNA causadas carcinógenos ou proliferação celular desregulada.
Potencial infinito de replicação - cânceres expressam telomerase, uma enzima capaz de estabilizar telômeros. Telômeros são estruturas que impedem a degradação, recomposição e o crossing-over, além de impedir a perda dos genes dos cromossomos. Quando há divisão celular, o telômero é lesado, tornando-se não-funcional e impossibilitando a divisão celular. Em tecidos que expressam muita telomerase (ex: medula óssea, epitélios, cânceres), há estabilização dos telômeros, possibilitando a replicação celular incessável.
Angiogênese mantida – neoplasias são incapazes de crescer sem aporte vascular, que é induzida por diversos fatores, destacando-se o fator de crescimento endotelial vascular (VEGF).
Capacidade de invadir e metastatizar
O ciclo celular normal
Células em repouso se encontram no estágio G0 do ciclo celular e precisam passar para G1 e além para se dividir – a progressão ordenada das células por diversas fases do ciclo celular é orquestrada pelas ciclinas e pelas quinases-ciclina-dependentes (CDKs) e seus inibidores.
As CDKs organizam o ciclo celular por meio de fosforilação de proteínas críticas para a progressão da célula para a próxima fase do ciclo celular. Estas CDKs são expressas constitutivamente durante o ciclo celular numa forma inativa. São ativadas por fosforilação, desencadeada pela ligação com uma ciclina. Ciclinas são sintetizadas em fases específicas do ciclo celular, e sua função é exclusivamente de ativar CDKs. 
Inibidores do ciclo celular
A atividade dos complexos ciclina-CDK é regulada por inibidores, chamados Inibidores de CDK (destacando-se as classes Cip/Kip e INK4/ARF). Estes inibidores funcionam como supressores do tumor e, frequentemente, encontram-se alterados em neoplasias.
Cip/Kip possui três componentes: p21, p27 e p57, que se ligam aos complexos ciclinas-CDKs e os inativam. A transcrição de p27 está sob controle do gene p53 (um gene supressor do tumor, constantemente alterado em neoplasias), cuja função é acompanhar o ciclo celular, desencadear pontos de verificação que levam a reduzir ou a suspender a progressão do ciclo celular das células de DNA lesado ou causar apoptose.
INK4/ARF codificam duas proteínas: p16INK4a e p14ARF, que bloqueiam o ciclo celular e agem como supressores do tumor. P16INK4a compete com uma ciclina na ligação a sua CDK, causando parada do ciclo celular. Também está frequentemente mutada em neoplasias. p14ARF impede a degradação de p53.
Pontos de verificação do ciclo celular
Existem dois principais pontos de verificação: um na transição de G1 para S, e outro na transição de G2 para M.
A fase S é o limite no ciclo celular, e antes de uma proliferação celular, o ponto de verificação G1/S avalia a presença de lesão de DNA. Caso haja lesão do DNA, o equipamento de reparo do DNA e os mecanismos que retardam o ciclo celular entram em ação (o retardo do ciclo celular fornece o tempo para que haja reparo do DNA) – se a lesão de DNA não for reparável, as vias apoptóticas são ativadas para destruir a célula. Desta forma, o ponto de verificação G1/S impede a replicação de células com defeitos no DNA. O DNA lesado depois da replicação ainda pode ser reparado, desde que as cromátides não tenham se separado.
O ponto de verificação G2/M monitora o término da replicação do DNA e verifica se é seguro para a célula iniciar a mitose e a separação das cromátides irmãs. Este ponto de verificação se mostra mais importante para células sujeitas a radiação ionizante.
Para que os pontos de verificação funcionem, são necessários sensores de lesão do DNA, transdutores de sinal e moléculas efetoras.
Sensores de lesão do DNA
Proteínas da família RAD e o gene modificado da ataxia-telangiectasia (ATM)
Transdutores de sinal
CHK quinases
Moléculas efetoras
G1/S
P53, que induz p21.
G2/M
Possui mecanismos dependentes e independentes de p53
Desenvolvimento da angiogênese mantida
Um tumor estimula o crescimento dos vasos sanguíneos do hospedeiro, um processo chamado de angiogênese, essencial para fornecer nutrientes para o tumor.
A angiogênese tem efeito duplo sobre o crescimento da neoplasia: a perfusão fornece nutrientes e oxigênio e as células endoteliais recém-formadas estimulam o crescimento de células tumorais adjacentes por meio da secreção de fatores de crescimento (ex: fator de crescimento insulina-like e PDGF).
A angiogênese é um requisito não só para o crescimento tumoral continuado, mas também para metástases. Sem acesso à vascularização, as células tumorais não podem se disseminar prontamente para locais distantes.
A angiogênese da neoplasia pode ocorrer pela mobilização de precursores de células endoteliais ou pelo desenvolvimento dos capilares pré-existentes, de forma igualà angiogênse fisiológica. No entando, os vasos sanguíneos tumorais diferem dos normais por que são tortuosos e irregulares, além de serem mais permeáveis (característica atribuída à abundância de VEGF). Em comparação aos vasos sanguíneos normais, que são estruturas quiescentes, os vasos tumorais podem crescer continuamente. Em alguns casos, as neoplasias podem alinhar estruturas que lembram capilares (Mimetismo vasculogênico).
Os fatores angiogênicos são produzidos pelas próprias células tumorais, ou por células inflamatórias que infiltraram tumores. Destaca-se a importância do VEGF e do Fator de crescimento de fibroblastos (FGF).
No início do crescimento, a maioria das neoplasias não é capaz de angiogênese. Mas, logo, algumas células dentro do pequeno tumor alteram seu fenótipo para serem capaz de angiogênese – esta mudança é conhecida como “mudança angiogênica).
Entretanto, as células neoplásicas não somente produzem fatores angiogênicos, mas também produzem moléculas antiangiogênese – portanto, o crescimento do tumor é controlado pelo equilíbrio entre fatores angiogênicos e fatores inibidores da angiogênese. Alguns antiangiogênicos são produzidos por células não-neoplásicas e até proteínas plasmáticas.
Invasão e metástase
A invasão e a metástase são as principais causas de mortalidade relacionadas ao câncer.
Para que as células neoplásicas se soltem da neoplasia primária, penetrem vasos sanguíneos ou linfáticos e produzam posteriores crescimentos neoplásicos, elas devem segui uma série de etapas – cada etapa está sujeita a uma série de influências, e a qualquer momento, a célula neoplásica pode não sobreviver. 
A eficácia do processo de metástase reside em duas situações:
Uma certa população das células neoplásicas possuem a combinação correta de traços genéticos para completar todas as etapas envolvidas na metástase.
Predisposição das células neoplásicas a realizarem metástase - a “Assinatura metastática” da neoplasia. Está relacionada tanto às células neoplásicas propriamente ditas como ao estroma do tumor, ao grau de vascularização e à presença de células imunes infiltrantes.
Invasão da matriz extracelular
As células neoplásicas devem interagir com a matriz extracelular em diversas etapas da cascata metastática – um carcinoma deve, em primeiro lugar, romper a membrana basal subjacente, então atravessar o tecido conjuntivo intersticial e finalmente conseguir acesso à circulação por penetração na vascularização da membrana basal. Este ciclo se repete quando êmbolos neoplásicos atingem um local distante. 
A invasão da matriz extracelular é um processo ativo que pode ser dividido em etapas:
Descolamento (afrouxamento) das células neoplásicas
Células normais estão organizadamente aderidas entre si e em volta por diversas moléculas de adesão. Em muitas neoplasias, a expressão destas moléculas de adesão se encontra reduzida, o que facilita o desligamento de algumas células neoplásicas do tumor primário.
Ligação da célula neoplásica aos componentes da matriz
Para penetrar a matriz extracelular, as células tumorais devem, em primeiro lugar, se aderir aos componentes da matriz. As células tumorais são separadas do estroma por uma membrana basal, e para que haja penetração das células neoplásicas na membrana basal, esta deve ser degradada e remodelada. À medida que este processo ocorre, os componentes da membrana basal liberam fatores de crescimento tanto positivos quanto negativos para as células neoplásicas e desempenham papel importante na angiogênese.
Células epiteliais normais expressam constitutivamente receptores a componentes da MEC (matriz extracelular) na sua face basal – em carcinomas, estes receptores encontram-se superexpressados. Além disso, alguns carcinomas expressam quantidades altas anormais de integrinas, além de expressarem integrinas que não correspondem ao tecido adjacente.
Degradação da matriz extracelular
Depois de se ligar aos componentes da MEC, as células neoplásicas devem criar passagem para a migração. A invasão da MEC não ocorre meramente pelo aumento crescente de pressão, mas requer uma degradação enzimática ativa dos componentes da MEC. As células neoplásicas secretam as próprias enzimas proteolíticas ou induzem as células normais do hospedeiro (ex: fibroblastos, macrófagos) a liberar proteases – apesar da atividade inibitória de proteases pelas antiproteases, na borda invasiva da neoplasia, o balanço é desviado para o lado das proteases.
Produtos de clivagem dos componentes da MEC também apresentam atividades promotoras do crescimento, angiogênicas e quimiotática (migração das células neoplásicas pela matriz afrouxada).
Migração da célula tumoral
Disseminação vascular e implante das células neoplásicas
Na circulação, as células neoplásicas são vulneráveis à destruição por defesas imunes inatas e adaptativas. Neste ambiente, elas tendem a se agregar em grupos – adesões homotípicas são aquelas que envolvem apenas células neoplásicas; e adesões heterotípicas são aquelas que envolvem, também, células sanguíneas normais (principalmente plaquetas).
Agregados heterotípicos podem reforçar a sobrevida das células neoplásicas e sua implantabilidade – a “parada” e a invasão dos êmbolos tumorais em locais distantes envolve a adesão ao endotélio, seguida pela migração pela membrana basal (pelos mesmos mecanismos antes discutidos). No novo local, as células neoplásicas começam a se proliferar, desenvolver aporte vascular e escapar da defesa do hospedeiro – o padrão de migração é determinado por moléculas de adesão e quimiocinas.
Características clínicas dos tumores
As neoplasias são, essencialmente, parasitas. Algumas causam danos trivias, outras causam danos catastróficos. Toda neoplasia, maligna ou benigna, pode causar morbidade e mortalidade.
Efeitos dos tumores no hospedeiro
Os tumores malignos são, de longe, mais ameaçadores para o hospedeiro do que os tumores benignos – no entanto, ambos são capazes de causar problemas devido a:
Localização e pressão sobre estruturas
Por exemplo, um adenoma de hipófise, apesar de não produzir hormônios, pode crescer expansivamente e destruir a hipófise adjacente, levando a uma endocrinopatia – portanto, neoplasias com origem de uma glândula endócrina, ou que metastatizaram para uma, podem causar destruição da glândula, por exemplo.
Atividade funcional (ex: síntese de hormônios)
Adenomas de glândulas que produzem hormônios são mais comuns em neoplasias benignas e, em certos casos, podem ser fatais. Às vezes, tumores não-endócrinos são capazes de elaborar hormônios ou produtos semelhantes a hormônios e dar origem a síndromes paraneoplásicas.
Sangramentos e infecções secundárias quando ulceram através de estruturas naturais
Início de sintomas agudos provocados pela sua ruptura ou infarto
Caquexia do câncer
Portadores de câncer apresentam uma perda progressiva de gordura e massa corporal, acompanhada por fraqueza profunda, anorexia e anemia – juntos, caracterizam a Caquexia.
Síndromes paraneoplásicas
Os complexos sintomas nos pacientes portadores de câncer que não podem ser imediatamente explicados pela disseminação local nem à distância pelo tumor ou pela elaboração de hormônios naturais do tecido, a partir do qual o tumor tem origem, são conhecidos como Síndromes Paraneoplásicas.