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Arlindo Ugulino Netto ● MEDRESUMOS 2016 ● CITOLOGIA 1 www.medresumos.com.br RETÍCULO ENDOPLASMÁTICO Antes de adentrar ao estudo, propriamente dito, do Retículo endoplasmático, devemos entender onde que esta organela pode ser encontrada. As células eucariontes diferem das células procariontes em vários aspectos, dos quais, os mais significativos são: a presença de uma membrana nuclear, diferenças quanto a transcrição e tradução do DNA, presença de um citoesqueleto, e por fim e mais importante para a manutenção vital desta célula a presença de um sistema de organelas endomembranosas. Estas, por sua vez, formam discretos compartimentos que faz com que as atividades da célula ocorram. O Retículo Endoplasmático (será citado como RE ao longo deste projeto), que é uma organela endomembranosa, atuará na síntese de proteínas, e a partir dos ribossomos aderidos a sua superfície, a proteína vai ser encaminhada para outras organelas, da seguinte maneira: No momento em que ocorre o inicio da tradução, os ribossomos sintetizam proteínas, a partir de uma serie de reações biológicas que compreendem a hipótese do sinal, e a partir daí estas vão sendo levada até os ribossomos e então sendo processadas e dobradas. Do RE, as proteínas vão sendo encaminhadas via transporte vesicular para o complexo de Golgi, e lá ocorre o processo de organização e processamento de proteínas, levando então estas para os lisossomos, membrana plasmática ou para ser secretadas pela célula. EVOLUÇÃO É importante saber sobre a evolução, pois a partir desta há a compreensão como ocorre a interação dentre os diferentes compartimentos de uma célula eucariótica moderna. Acredita-se que as primeiras células eucarióticas, tenham sido formado a partir de micro-organismos simples, semelhantes à bactérias, possuidora de uma membrana plasmática e ausente de membranas internas. Esta membrana plasmática seria então responsável por vários processos como síntese de ATP, síntese de lipídios, etc. As bactérias podem sobreviver desta maneira, pelo fato de serem pequenas e de que sua relação superfície/volume ser alta. Enquanto as células eucariontes não podem em decorrência de seu grande volume, até 10000 vezes maior do que uma bactéria típica como E. Coli, de modo que sua relação superfície/volume seja baixa e não sobreviveria com uma membrana plasmática, sendo a única membrana. Acredita-se que as membranas nucleares, membrana do RE, do Golgi, dos lisossomos, dos endossomos originaram a partir de invaginações da membrana plasmática formando então um sistema de endomembranas. Em bactérias a única molécula do DNA está ligada a membrana plasmática. Acredita-se que em uma célula procarionte ancestral, que possui apenas a membrana plasmática e o DNA, esta por sua vez invaginou, de modo a circundar completamente a molécula de DNA, e formando uma dupla camada, que se destacou da membrana plasmática, formando um compartimento nuclear com duas camadas, e então vestígios desta membrana formaram o RE, sobre o qual aderiram ribossomos e a partir deste esquema hipotético, presume-se o porquê da continuidade entre as membranas nucleares interna e externa com o lúmen o RE (Retículo Endoplasmático). CLASSIFICAÇÃO Existem dois tipos morfológicos de RE: o retículo endoplasmático liso (REL), que não possui ribossomos, e o retículo endoplasmático rugoso (RER), que possuem ribossomos associados a sua membrana. Os ribossomos que estão associados ao RE estão na forma de polirribossomos, isto é, ligados à membrana por uma molécula de RNA mensageiro (RNAm). Esses ribossomos são responsáveis pela produção de proteínas a serem utilizadas pelo próprio RE e para serem transportadas para o Golgi, formar os lisossomos ou serem secretadas pela célula. É no interior do RER que as proteínas formam sua estrutura secundária. Os ribossomos livres no citosol produzem proteínas utilizadas pelo núcleo, mitocôndrias, Retículo-endoplasmático e peroxissomos. Arlindo Ugulino Netto. CITOLOGIA 2016 Arlindo Ugulino Netto ● MEDRESUMOS 2016 ● CITOLOGIA 2 www.medresumos.com.br ESTRUTURA Por ter uma mesma origem básica, ambos os tipos de RE possuem a mesma estrutura de membrana, que se assemelha com a própria membrana plasmática, diferenciando apenas na posição da bicamada lipídica. A membrana que delimita o lúmen do retículo endoplasmático é basicamente composta por uma bicamada lipídica associado a proteínas. Apresenta exclusivamente na camada voltada para o lúmen lipídios como fosfatidilcolina e esfingomielina. Na camada citosólica, lipídios como fosfatidilenositol, fosfatidilcerina e fosfatidiletanolamina. OBS: Note que a membrana do RE possui lipídios de forma invertida em comparação a membrana plasmática. A bicamada lipídica do retículo endoplasmático é contínuo com a membrana nuclear (carioteca), o que permite que as substâncias sintetizadas pelo retículo endoplasmático tenha livre transito pelo lúmen da carioteca. Ambos os tipos de RE compreendem em um sistema de membranas que contém um espaço (luz) separado do citosol que o circunda. A composição desse espaço luminal (ou cisternal) do interior da membrana do RE é muito diferente daquela do espaço citosólico que o rodeia. A diferença básica entre o RER e o REL é que no primeiro existem ribossomos aderidos a sua superfície citosólica, contudo as diferenças entre esses dois tipos de organelas é muito maior. O RER é uma organela extensa composta principalmente por sacos achatados e interconectados (cisternas). Além disso, é contínuo com a membrana externa do envelope nuclear, a qual também possui ribossomos na sua superfície citosólica. Já os elementos membranosos do REL são tipicamente tubulares e formam um sistema interconectado de canalículos curvos através do citoplasma. Quando as células são homogeneizadas, os fragmentos do REL formam vesículas de superfície lisa, enquanto os fragmentos do RER formam vesículas de superfície rugosa. Assim, esses dois tipos de vesículas possuem densidades diferentes. RETÍCULO ENDOPLASMÁTICO LISO O retículo endoplasmático liso ou agranular é formado por sistemas de túbulos cilíndricos sem ribossomos aderidos à membrana. O retículo endoplasmático liso tem função principal de desintoxicar o organismo. É ele quem faz o metabolismo do etanol (álcool), nas células do fígado, de medicamentos, e outras substâncias estranhas ao organismo. Ele também é responsável pela produção de alguns lipídios, como o colesterol. Nas células musculares, ele guarda o ATP, molécula que armazena energia, que será utilizada nos movimentos. Esse tipo de retículo é abundante principalmente em células do fígado e das gônadas. a) Síntese de Lipídios. A maior parte das enzimas para biosíntese de fosfolipídios da membrana estão circunscritas ao REL. Como os precursores dessas moléculas são citosólicos (colina, ácidos graxos, glicerolfosfato), os fosfolipídios formados ficam inseridos na metade citosólica da dupla camada do REL. Além disso, em ambas as lâminas da membrana do REL, contém translocadores fosfolipídicos (flipases) que movem essas moléculas da face citosólica para a luminal. Os fosfolipídios recém sintetizados, podem ser liberados para constituição das membrana celulares, sendo transportados por proteínas de intercambio de fosfolipídios que se encontram no citosol. b) Síntese de Triglicerídeos. O REL encontra-se bem desenvolvido nos adipócitos brancos e nos da gordura parda. Durante a absorção intestinal dos lipídios, estes são emulsionados pelos sais biliares e parcialmente hidrolisados pelas lípases digestivas. Os produtos resultantes se difundem através da membrana dos enterócitos e são captados pelo REL que reconstitui os triglicerídeos. c) Síntese de Esteroides. O REL é a organela mais proeminente em todas as células das glândulas endócrinas. Estudos bioquímicos demonstraram que as enzimas que intervém na síntese de colesterol a partir do acetato residem em suas membranas.Essas enzimas são necessárias para a remoção da cadeia lateral do colesterol de modo a convertê-la a um precursor comum a todos os hormônios do tipo esteroides. d) Desintoxicação – Transformação de substancias químicas ou escórias metabólicas. O principio geral da inativação consiste em transformar moléculas ou substancias químicas (medicamentos, drogas) lipossolúveis (que tendem a entrar na célula) em compostos ionizáveis altamente hidrossolúveis para serem eliminados rapidamente do organismo por diversas vias, principalmente pela urina. Geralmente, isso ocorre em duas fases: (1) Oxidação da substância, aumentando a sua solubilidade e (2) une-se à substancia oxidada com outra molécula que resulta em um conjugado ionizado ainda mais solúvel e excretável. As enzimas necessárias para oxidação compõem o chamado sistema oxidativo de função mista, e estão presentes no REL do fígado. Uma características das oxidases de função mista é intervir em reações oxidativas, por exemplo, o benzol sendo transformado em fenol ou atuando na degradação do etanol ingerido em bebidas alcoólicas. As principais enzimas presentes na fase 2 da desintoxicação são as transferases que estão presentes na membrana do REL hepático. e) Armazenamento e Liberação de Cálcio. É necessário para as células manter uma certa quantidade de íons Ca 2+ no citosol bem como o sequestro desses íons como no caso das fibras musculares em relaxamento. A manutenção desse gradiente constante é feito pelo REL. Em quase todos os tipos celulares, o acúmulo endomembranoso se produz por transporte ativo mediante a bomba de Cálcio ou ATPase Ca 2+ dependente para pequenos elementos http://www.infoescola.com/quimica/funcao-alcool/ http://www.infoescola.com/quimica/funcao-alcool/ Arlindo Ugulino Netto ● MEDRESUMOS 2016 ● CITOLOGIA 3 www.medresumos.com.br tubulares ou vesiculares, às vezes denominados calciossomos, que são considerados componentes do REL e integrantes do chamado compartimento sequestrador de cálcio. RETÍCULO ENDOPLASMÁTICO RUGOSO É uma das organelas membranosas, sendo composta por uma rede tridimensional de túbulos e cisternas interconectados, que vai desde a membrana nuclear (a cisterna do RE é contínua com a cisterna perinuclear) até a membrana plasmática. O RER, também denominado de Retículo endoplasmático granular, faz parte da composição de uma célula eucariótica, onde é muito importante para a síntese de proteínas, pois enquanto a tradução está em andamento, varias proteínas destinadas para o Retículo endoplasmático, complexo de Golgi, lisossomos, membrana plasmática são sintetizadas nos ribossomos que estão aderidos a sua membrana, daí seria a sua classificação como “rugoso”. A ligação de polirribossomas à superfície citosólica do RER é feita através de proteínas integrais: Docking protein (partícula receptora de reconhecimento de sinal) Riboforinas I e II (proteínas receptoras do ribossoma) Proteína do Poro Mas, não é somente pelo fato de que esta organela apresenta ribossomos aderidos em sua superfície, que se pode distinguir de um REL. Essas diferenças são mais amplas, pois o RER é tipicamente uma organela extensa, composta, principalmente, por sáculos achatados e interconectada e também é continua com a membrana externa do envelope, que também possui ribossomos na sua superfície citosólica. Por isto, ele é tão desenvolvido em células com intensa síntese proteica, destinada à exportação ou a organelas com membrana. Os principais estudos sobre as funções do RER foram feitos em pelo fato de que ocorrer grande atividade de síntese proteica ou em células secretoras do muco que recobrem o trato digestivo. A principal função do RER é o encaminhamento, processamento, controle de qualidade das proteínas. Além disso, o RER também participa de modificações pós-traducionais proteicas: sulfatação, pregueamento e glicosilação. a) Glicosilação de proteínas. A maioria das proteínas solúveis e das proteínas da membrana que é produzida pelo Retículo endoplasmático, incluindo-se aquelas proteínas que são transportadas para o aparato de Golgi, aos lisossomos, a membrana plasmática e ao espaço extracelular são glicoproteínas, ou seja possuem resíduos de açucares ligados covalente. Uma das principais funções biossintéticas do retículo endoplasmático é a adição de açúcares as proteínas, essa adição é denominada de glicosilação. Na membrana do Retículo endoplasmático encontra-se um lipídio que promove a formação do oligossacarídeo que ira se ligar a um aminoácido específico dessas proteínas, esse lipídio é denominado de dolicol. O dolicol promove a formação de um oligossacarídeo constituído de 14 unidades de açúcares, sendo 2 de N-acetilglicosamina, 9 de manose e 3 de glicose, esse oligossacarídeo permanece ligado ao dolicol por meio de uma ligação pirofosfato de alta energia, sendo esta energia a responsável por ativar a reação que transferirá o oligossacarídeo para o resíduo específico de asparagina ( aminoácido encontrados em muitas proteínas do organismo vivo), com influência da enzima oligossacaril transferase. Ainda no retículo endoplasmático três unidades de glicose e uma unidade de manose são retiradas para que participem no processo de dobramento de proteínas. b) Adição da âncora de GPI. Algumas proteínas são ancoradas a membrana por meio de glicolipídeos que possuem fosfatidilinositol, a essa união dá-se o nome de ancora de GPI, ou seja, ancora de glicosilfosfatidilinositol. Essas âncoras de GPI são formadas dentro do retículo endoplasmático e nela encontram-se duas cadeias de ácidos graxos, uma porção de oligossacarídeo consistindo em inositol e outros açúcares e etanolamina. Após serem produzidas e após a conclusão da síntese da proteína, a ancora de GPI é adicionada no carboxi terminal do cruzamento da membrana com a união com o grupo NH2 da etanolamina. Por fim a região transmembrana da proteína é trocada pela ancora de GPI mantendo a proteína ligada a membrana por meio de seu glicolipídeo associado. A orientação das proteínas dentro do retículo endoplasmático ordena que as proteínas associadas ao GPI sejam expostas no meio exterior da célula para que seja transportada, por meio da via secretora para a superfície celular como componentes da membrana. HIPÓTESE DO SINAL Explica, de modo parcial, como grandes polipeptídios relativamente polares passam através da membrana do RER à medida que são sintetizados. As proteínas sintetizadas pelas células eucariontes possuem duas origens e dois caminhos respectivos distintos: as proteínas sintetizadas pelos ribossomos livres no citoplasma tem como destino o núcleo, mitocôndrias, cloroplastos, peroxissomos, etc.; já as proteínas sintetizadas pelos ribossomos aderidos à membrana do RE têm como destino vesículas de secreção, lisossomos e membrana plasmática. A hipótese do sinal demonstra como uma proteína é reconhecida pelo RE para que dele seja exportada. Arlindo Ugulino Netto ● MEDRESUMOS 2016 ● CITOLOGIA 4 www.medresumos.com.br Em toda síntese proteica, o RNAm traz o códon inicial AUG (metionina) e por fim do processo de síntese, um dos seguintes códons: UGA, UAG ou UAA. Vale lembrar também que todo processo de síntese proteica por ribossomos é divido em três etapas: iniciação, elongação e terminação. Quando a proteína tem como seu destino à exportação, o núcleo realiza uma pré-informação, fazendo com que o anticódon inicial, trazido pelo RNAt, traga consigo um peptídeo de curta ou longa cadeia com caráter hidrofóbico: o peptídeo sinal (diferentemente do sinal para importação de proteínas para o núcleo, em que o peptídeo sinal é de cadeia curta e hidrofílica). Ao decorrer da síntese dessa proteína de exportação (ligada ao peptídeo sinal), uma proteína citosólica reconhece esse sinal: a proteína reconhecedora de sinal (PRS), fazendo parar a síntese imediatamente durante a fase de elongação. A PRS traz o ribossomo de encontro à parede do retículoendoplasmático, a fim de que a própria PRS e o ribossomo sejam reconhecidos por um complexo proteico presente na membrana da organela: o translocon, que é composto por quatro proteínas receptoras fundamentais: receptor de ribossomos (riboforina I ou II), receptor de PRS, bip (chaperona) e a peptidase sinal. Quando o receptor de PRS reconhece e se liga a PRS, ela quebra a ligação dessa PRS com o peptídeo sinal e a manda de volta ao citoplasma. Esse ato faz com que a síntese proteica previamente interrompida na fase de elongação seja continuada, porém em direção ao lúmen do RER, e a partir daí, não ter mais contato com o meio citosólico. Durante o processo de crescimento da proteína em direção ao lúmen, a proteína chaperona “bip” faz a função de “catraca”, trazendo, cada vez mais para o lúmen da organela a proteína de exportação. Quando a síntese do polipeptídio de exportação é concluída, a proteína peptidase sinal realiza a clivagem da sequência sinal (peptídeo sinal) fazendo com que ela retorne ao citosol para ser desintegrada. Por fim, a proteína de exportação já está previamente formada para futuramente ser enviada ao complexo de Golgi para sofrer algumas modificações necessárias. CORRELAÇÕES CLÍNICAS 1. Hiperbilirrubinemia neonatal. Em geral, o sistema desintoxicante do REL hepático é ativo em recém-nascidos, porém sua capacidade completa é alcançada apenas depois de vários meses. Por isso não é raro observar a chamada hiperbilirrubinemia neonatal, que, inicialmente, se desenvolve como uma pigmentação amarelada característica da pele e das mucosas, produzida pelo acumulo de bilirrubina livre devido a um relativo subdesenvolvimento do REL. A solução é simples e mostra as vantagens de converter os compostos hidrófobos em hidrófilos, com o propósito de eliminá-los do organismo. Para isso, o recém-nascido é exposto a ação de uma luz intensa como a dos tubos fluorescentes comuns. 2. Tolerância ao álcool. O etanol, ou mesmo certas drogas, como sedativos, quando ingeridos em excesso ou com frequência, induzem a proliferação do retículo não-granuloso e de suas enzimas. Isso aumenta a tolerância do organismo à droga, o que significa que doses cada vez mais altas são necessárias para que ela possa fazer efeito. Esse aumento de tolerância a uma substância pode trazer como consequência o aumento da tolerância a outras substâncias úteis ao organismo, como é o caso de antibióticos. Esse é uma alerta importante para que Arlindo Ugulino Netto ● MEDRESUMOS 2016 ● CITOLOGIA 5 www.medresumos.com.br possamos entender parte dos problemas decorrentes da excessiva ingestão de bebidas alcoólicas e do uso de medicamentos sem prescrição, e controle médico. 3. Doença de Parkinson. Quando o retículo endoplasmático não realiza corretamente sua função de enrolar proteínas um stress no retículo endoplasmático pode surgir devido ao acúmulo de proteínas mal enroladas como a Pael-R, podendo levar a doenças neurodegenerativas como a doença de Parkinson, caracterizada por temores rítmicos e rigidez facial. O acúmulo dessas proteínas decorre de estímulos externos e internos como infecção patogênica e viral, mutação dos genes ou diminuição do transporte de proteínas para o complexo de Golgi, desencadeando respostas por meio da ativação de proteínas por parte de chaperonas –BIP, essa ativação por parte da BIP é um sinal para a promoção de respostas, as quais são denominadas de UPR- resposta a proteínas desenroladas, que consiste em 3 mecanismos: a. Redução da tradução afin de limitar de limitar a acumulação de proteínas mal enroladas. b. Ativação da transcrição dos genes que codificam os chaperonas do RE como a BIP. c. ERAD (ER – associaded degradation) que reduz o stress, restaurando assim a capacidade do enrolamento das proteínas, através do reconhecimento das proteínas mal enroladas, que encotram-se no RE, para o citoplasma, para seram degradados pelos proteossomas. 4. Diabetes. Também cahamada de Diabetes Mellitus é uma doença crônica caracterizada pelo aumaneto dos níveisa de glicose no sangue. A glicose nos fornece energia através de sua oxidação e para que esta aconteça é nescessário a presença da insulina, hormônio produzido pelas células β do pâncreas. Há dois tipos de Diabetes Mellitus: Tiopo I: também denominada diabetes insulino-dependente, é um tipo mais raro de diabetes, é causada pela destrição das células β do pâncreas por parte do sistema imunitário. Tipo II: mais cumon e de caráter hereditário, aparecendo quando, em indicvíduos de precedencia genética, possuem um hábito de vida e de alimentaçaõ errados, e por vezes devido ao stress. Os primeiros passos para a formação da insulina, ocorrem no RE das células β, localizadas nas Ilhotas de Langerhans, no pâncreas e são responsáveis por apresentar um ou mais cristais de insulina. Calcula-se que as Ilhotas de Langerhans produzam cerca de 10 mg de insulina ou aproximadamente 5 vezes a necessidade diária. Mutações no Retículo Endoplasmático causam profundo impacto nas células das Ilhotas de Langerhans e principalmente nas células β, sendo causas de síndrome como a síndrome da diabete infantil, que é uma desordem caracterizada por uma destruição antecipada das células β, causadas por mutações no gene que codifica a informação para a produção de insulina pelo Retículo Endoplasmático. Assim como nesta doença, a destruição das células β pode aumentar a concentração de glicose no sangue, causando então a diabete nas suas formas mais normais.
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