Bloqueio do ponto de checagem imune em doenças infecciosas

1 Blo que io d o po nt o d e che c agem i mune e m d oenç a s i nfe cc ios as Mic hel le N. W ykes / & Shar on R. Le win / Natu re Rev i ew s Im mu nol og y vol um e1 8 , p ág in as9 1 - 104 ( 201 8) Abstrato A regulação positiva de moléculas do ponto de checagem imune, como PD -1 e CTLA4 nas célul as do sistema imunológico ocorre durante infecções agudas, como a malária, bem como durante infecções virai s crônicas persistentes, inclui ndo HIV e vírus da hepatite B (VHB). Essas vias são importantes para prevenir a patologia dirigida pelo sistema imunoló gico, mas também podem limitar a eliminação imunomediada da infecção. O recente sucesso do bloqueio do ponto de v erificação imunológico na terapia contra o câncer sugere que o direcionamento des ses caminhos também pode ser eficaz para prevenir e tratar uma série de doenças inf ecciosas. Aqui, revisamos nossa compreensão atual das vias de check point imunológico na patogênese de doen ças infecciosas e discutimos o potencial para direcionar terapeutica mente essas vias nesse cenário. Introdução Molécul as do ponto de checa gem imune são receptores inibitórios expressos em células imunes que acionam vias de sinalização imunossupress oras. Essas moléculas são cruciais para mante r a autotolerância e modular o comprimento e a m agnitude das respostas imunes efetoras nos tecidos periféricos, a fim de minimizar o dano colateral ao tecido 1 , 2 . A sinalização via essas moléculas pode levar as células imunes efeto ras (especialmente as células T) a um estado conhecido como "exaustão". Exau stão de células T é definida pel a função e fetora r eduz ida, expressão sustentada de moléculas de ponto de checagem imune (co mo PD- 1), respostas de memória fraca e um estado transcricional distinto daquele de células T efetoras ou de m emória f un cionais 3 . Ex istem numerosos t ipos de interações ativadoras e inibitórias que ocorrem entre células apresentadoras de antígenos (APCs) e células T, e estas re gulam a naturez a das respostas i munes ( Figura 1 ). Agora e stá claro que muitos patógenos e cânceres promovem interações inibitórias entre as células imunes via proteínas do ponto de checagem imune pa ra escapar do con trole imun ológico. 2 figura 1 Interações que regu lam as respostas das cél ulas T As células apresentadoras de antígenos, como as cé lulas dendr íticas (DCs), regulam a r esposta das células T a patógenos especí ficos ou antígenos de células malignas. Os receptores de células T (T CR) em células T especí ficas para antígeno reconhe cem primeiro seu antí geno cognato por meio das molécul as do complexo princi pal de histocompatibili dade (MHC) em células apre sentadoras de an tígeno. Este passo tem que ser seguido por sinais para o CD28 nas células T do CD80 no APC e é descrito como \u201csinal 2\u201d. Vários ligantes diferentes em DCs então f ornecem sinais p ara as células T que decidem a qualidade e a duração da resposta efetora (setas verdes). Estes incluem o ligando CD40 / CD40 (CD40L); Ligando OX40 / OX40 (OX40L); Ligando 4-1BB (CD137) / 4-1BB (41BBL; Ligando CD137); ICOS (COStimulador de Culas T Indutel; CD278) / Ligando de ICOS (I COS-L); CD27 / CD70. Há t ambém sinais para suprimir as respostas imunes (setas vermelhas) para m anter a auto -tolerânci a e limitar a duração das respostas imunes para minimizar o dano causado pelos espectadores ao t ecido do hospedeiro. Estes incluem LAG3 (gene de ativação de linf ócitos 3); M HC de classe II; TI M3 ( imunoglobuli na de cï¿½ulas T e domï¿½io de mucina contendo-3; H AVCR2 em humanos) / galectina- 9; PD -1 (morte celul ar pro gramada-1) / PD-L 1 ( morte celular programada-1-ligando 1) e PD-L2 (morte celular programada 1-ligando 2); TIGIT (imunoreceptor de células T com domíni os Ig e ITIM ) / CD 155; CTLA4 (protea 4 associad a a linfitos T citoticos) / CD86 ou CD80; GITR (protea relacionada com T NFR induzi da por g lucocorticdes) / GI TR -L (ligando G ITR) e BTLA (atenuador de l infitos B e T) / HV EM ( mediador de en trada de Herp esvus). O símbolo do anticorpo representa as vias testadas nos ensaios clíni cos atuais. O "?" Refere-se a um receptor desconhecido que "ativa" as células T . Os anticorpos " vermelhos " indicam vias q ue passam por testes clínicos para o câncer e os anticorpos "de cor escura" indicam o uso clínico. A investigação dessas interações imunossupres soras levou ao desenvolvimento clínico e ao licenciamento de novos tratamentos eficazes contra o câncer, que utilizam anticorpos específicos para melhorar as respostas imunes pelo bloqueio das funções da proteí na do ponto de checagem ( Quadro 1 ). Antico rpos contra PD-1 ( pembroliz umab; nivolumabe), CTLA4 (ipilimumabe) e PD -L1 (atezolizumabe; avelumabe) são atualmente licenciados como m onoterapias para vários tipos de câncer ( Quadro 2 ). Além disso, o direcionamento terapêutico combinado de PD-1 e CTLA4 mostrou-se mais eficaz do que a terapia isolada para o tratamento do melanoma 4 , embora tal terapia combinada també m leve ao aumento da toxi cidade em pacientes. Terapias direcionadas a várias o utras vias de verificação imunológica também mostraram ser promissoras no control e de vários tipos de câncer ( Tabela 1 e revisado na Ref. 2 ). T ambé m é possível aumentar a imunidade direcionando diretamente moléculas nas células T q ue melhoram as funções das células T ( Quadro 1 ), e sua utilidade clí nica está sendo avaliada atualmente em ensaios clíni cos. Esses tratamentos mediados por anticorpos usam o sistema imunoló gico do próprio indivíduo para eliminar ou retardar o cres cimento de células cancerí genas e têm demons trado notáv el sucesso em malignidades como o melanoma. tabela 1 Resumo de outras v ias impor tantes do chec kpoint imunoló gico Receptor de Checkpoint Tipo de célula afetada Ligando Notas Ref. 3 Receptor de Checkpoint Tipo de célula afetada Ligando Notas Ref. Imunoglobulina de células T e domíni o contendo mucina-3 (TI M3; HAVCR 2 em humanos) Células Th1-T Galectina-9 na APC Galectina-9 i nduz o flux o de cál cio intracelular, agregação e m orte de células T h1 in vitro . A co-ex pressão de TIM3 e PD-1 ide ntifica células TCD8 + em camundon gos com um fenó tipo de ex austão. A segmentação das vias TIM3 e P D- 1 pode r everter o esgotamento das células T e r estau rar a imunidade antitumoral. 140 - 142 . Gene de ativação de linfócitos 3 (LAG3; CD223) iTreg, nTre g MHC Classe II na APC O LAG3 melhora a função das células T reguladoras. LAG3 e PD- 1 são comumente co-expressos e m células T anérgicas ou exauri das e o bloqueio combinado pode curar a maioria dos camundongos de tumores estabelecidos que eram amplamente resiste ntes ao tratamento com um únic o anticorpo. 143 , 144 . Imunorreceptor de células T com domíni os Ig e ITIM (TIGIT) Células T, NK CD155 em DCs CD96 & TIG IT exercem efeitos imunossupressores ao competir com CD226 para CD155. A p roteï¿½a de fusï¿½ TIGIT-Fc inibe a activaï¿½o de cï¿½ulas T por gerar DC reguladoras. O bloqueio de CD96 ou TIGIT com mAbs melhora o controlo do tumor em ratinhos, em particul ar quando utili zado em combinação com o blo queio de PD-1 / PD-L1. 145 - 148 . CD96 Atenuador de linfócitos B e T (BTLA; CD272) Cé lulas T e B naïve e é mais regulada na ativação. Mediador de entrada do herpesvírus (HVEM ) expresso pela maioria das células hematopoiéticas, A ligao de LIGHT por HVEM pode ser co-estimuladora , enquan to a ligao de B TLA-HVEM considerada co-inibidora. O BTLA tem sido associado à disf unção das células T durante o câncer e ao duplo bloqueio do BTLA, e o PD-1 claramen te 149 - 152 . Membro da Células imunes 4 Receptor de Checkpoint Tipo de célula afetada Ligando Notas Ref. superfamia do factor de necrose tumoral 14 (TNFSF14; LIGHT) inatas e adaptativas, incluindo cél ulas T endoteliais e epiteliais aumenta a imuni dade antitumo ral Proteína relacionada ao TNFR induzi da por glicocorticóides (GITR) Células T reguladoras em altos níveis, repousando células T convencion ais em níveis baixos, mas aumentando após ativação Ligante GITR na APC O GITR desempenha um papel fundamental na autotolerância imunológica dominante, mantida pelas células T reguladoras CD25 + CD4 + . O ligando para GITR é pri ncipalmente expresso em APC e o s anticorpos para GITR mostraram promover uma resposta antitumoral atr avés da perda da estabilidade da linhagem Treg. 153 - 156 . Supressor contendo a imunoglobulina (Ig) do domí nio V da ativação de células T (VISTA) Células hematopoiéticas desconhecido Estudos pré-clíni cos com o bloqueio VISTA demons tram melhora promissora nas respos tas de células T anti-tumo rais e melhora da sobrevida. 157 , 158 . Caixa 1 Imunoterapia para tratamento de câncer A imunoterapia é um tipo de tratamento contr a o câncer projetado para impul sionar a resposta imune natural do corpo para combater o câncer. Atualmente, existem dois tipos principais de imunoterapia. (AC) Anticorpos podem bloquear interações imunossupressoras entre células apresentadoras de antí genos ou células cancerígenas com células efetoras (por exemplo, células T), para melhorar as respostas imunológicas. Por exemplo, ( A) sinais estimulantes para células T por lig andos corresponde ntes são (B) atenuados quando a sinal ização de T CR é coin cidente com receptores inibidores que inte ragem com o s seus ligandos, o que diminui a magnitude das respostas por células T. (C ) O bloqueio de anticorpos da interação receptor ( es) receptor (es) / ligante inibitório (s) restabelece as f unções das células T. Os doi s melhores exempl os são o bloqueio de PD-1 e CTLA4 que são ambos expressos em célul as T e fetoras e medeiam a exaustão q uando em contato com seu s ligantes, PD -L1 e CD80 / CD86, respectivamente. (B) Anticorpos q ue \u201cativam\u201d diretamente as células T através da ativação de receptores. Dois exemplos desse 5 tipo de terapia estão direcionando OX40 e CD137 nas células T para m elhorar suas respectivas funções. Embora o desenvolvi mento da imunoterapia tenha sido restrito ao tratamento do câncer, ex iste um grande interesse no papel desses an ticorpos para doenças in fecciosas. Caixa 2 Visão geral das moléculas do pon to de checage m imunológica sendo alv o de terapia c ontra o cân cer Abaix o, descrevemos três proteí nas do ponto de checagem que são atualmente direcionadas para a terapia do câncer e uma sendo clini camente testada. Terapias direc ionadas a várias outras vi as de checkpoint imunológico também se mostraram promissoras no contro le de vários tipos de câncer e algumas dessas d rogas pro grediram para en saios clí nicos ( Tabela 1 , e revisad o em detalhes na Ref. 108 ). O CTLA-4 é um membro da superfamíli a de imunoglobulinas que é expressa por células T activadas juntamente com a proteí na co-estimuladora de células T CD28. Ambas as moléculas se ligam ao CD80 (B7-1) e ao CD86 (B7-2), nas DCs, mas o CTLA-4 se l iga com maior afinidade e av idez do que o CD28. Enquanto o CD28 transmite um sinal estimulador 109 , o CTLA-4 é capaz de superar o CD28 para a ligação CD80 / CD86 para ini bir as funções da s célul as T 110 . Digno de nota, o CTLA-4 expresso em células T efetoras, é aumentado apenas após o receptor de células T (TCR) e a ativação de células T mediada por CD28 para permitir o controle de i munida de a jusante. PD -1 tem efeitos inibidores potentes na imunidade. PD -1 é expresso em células T, células B, células T natural k iller; DCs e monócitos ativados 111 , 112 . PD -1 tem dois ligandos, PD-L1 ( também conhecido como B7 -H1) e PD-L2 (também conhecido como B7 -DC). A PD-1 é regulada positivamente na superfície das células T, dentro de 24 horas após a estimulação e os efeitos da ligação da PD -1 podem ser vistos em poucas horas 113 . Significativamente, a sinalização de células T através do receptor inibitório da PD -1 pela PD -L1 expressa em DCs e células tumorais, atenua os sinais de TCR e inibe a expansão das células T , a produção de citocinas e a f unção citolí tica 114 . Novos estudos demonstram que a via co -estimulatória CD28 / B7 é essencial para o tratamento eficaz da PD-1 em c amundongos portadores de tumor e durante a infecção viral crônica 115 . PD - L1 , que impulsiona a inibição imunol ógica mediada por PD-1, é consti tutivamente expressa e m células T, células B, macrófa gos, DCs 116 , tecidos não linfóides, como coração e pulmão 111 , células parenquimatosas 117 , bem como a superfície de células tumorais 118 . A PD-L1, mas não a PD-L2, também é detectada em baixos nív eis no endotélio cardíaco, ilhotas pancreáticas e sinciciotro foblastos na placenta, destacando o papel da PD-L1 na tolerância imunológica 119 . O bloqueio de PD-L1 t ambém demonst rou eficácia nos cânceres de pulmão, bex iga e outros 120 - 122 . O PD- L2 também é um inibi dor do ponto de verificação imunológico, mas sua f unção não é tão bem compreendida q uanto o PD-L1 e, portanto, sua utilidade clí nica ainda está sendo explorada. O envolvi mento da PD-1 pela PD-L2 inibe dramaticamente a proliferação mediada por TCR e a produção de 6 citocinas pelas célulasT CD4 + 123 . Células apresentadoras de antígeno (APC) decamundon gosPD- L2 - / - demonstrara m um potencial aumentado para ativar células T, in vitro e in vivo 124 , sugerindo que PD-L2 tem um papel inibitório semelhante ao PD-L1. No entanto, estudos recentes mostraram que a PD-L2 expressa como uma f orma agregada em DCs poderia inibir a lig ação de PD-L1 / PD -1, e aumentar a expressão de CD3 e COStimulator de células T indutív eis (ICOS) em células T possivelmente através de um segundo receptor . Assim, o PD-L2 tem uma função complexa e as proteínas PD-L2 estão sendo investigadas em ensaios cl ínicos. 9 . Estudos anteriores também mostraram que PD- L2 poderia melhorar a função das células T atrav és de um mecanis mo independe nte PD-1 125 - 127 Um gr ande desafio na imunoterapia é entender por que as respostas ao tratamento são variáveis e, portanto, há uma busca por "biomarcadores" preditiv os de uma resposta clínica favorável. A expressão de PD -L1 em células t umorais pode identificar os pacientes q ue mais se bene ficiariam da terapia de bloqueio de PD-1 ou PD- L1 5 . Há também \u201cassinaturas genéticas\u201d mais complexas nos tumores para identificar os pacientes que mostrarã o as melhores resposta s 6 . A expansão anterior de células T após a ter apia anti- PD -1 no câncer de pul mão pequeno foi associad a a respostas melhoradas 7 e um biomarcador composto da resposta proli ferativa de células T jun tamente com a carga tumoral pré-trata mento pode prever resposta ao anti- PD -1 em indivíduos com melanoma metastático 8 . Dado o cust o e a toxicidade do bloqueio do ponto de verificação imunológico, a identi ficação de biomarcadores que predizem uma r esposta cl ínica é atualmente uma p rioridade máxima. É possív el que um marcado r composto de r esposta s funcionai s por células T e car ga de infecção re sidual também possa se r relevan te para doenças infecciosas. Se as imunoterapias ta mbém podem ser eficazes no tratamento de d oenças infecciosas é menos bem explorada. No entanto, o fato de essas vias inibitórias também serem exploradas para a evasão imune por patógenos sugere que o bloqueio poderia s er usado para a prevenção e tratam ento de doenças infecciosas, seja na fase aguda ou crônica da infecção. Atualmente, o bloqueio do ponto de checagem está sendo avali ado para rev erter o esgotamen to de células T que se segue à doença crôni ca, mas há potencial para também tratar infecções agudas para gerar imunidade a longo praz o 9 . O desenvolvimento de vacinas para uma var iedade de doenças in fecciosas, inclui ndo malária, HBV e HIV, t ambé m poderia ser potencializ ado através do bloqueio de pontos de verificação. Mais importante, dado que a resistência aos medicamentos contra a malária 10 e muitas outras in fecções estão aume ntando, e que o controle tanto do HIV q uanto do HBV requerem tratamento por toda a vi da, novas estr atégias para tratamento ou potencialmente cura estão sendo conside radas. Além disso, buscas paral elas de biomarcadores que informam sobre a melhor escolha de terapia, bem como indi cam se há um perí odo de tempo em que a terapia seria mais ef icaz, também são necessárias. Nesta revisão, descrevemos em detalhes o impacto da sinalização do ponto de v erificação imunológico durante a malária , infecções por HIV e HBV, bem como na tuberculose, e di scutimos o potencial para direcio nar terapeu ticamente essas v ias nesses ambien tes. Proteínas do chec kpoint imunol ógico na malária A malária é uma doença inf ecciosa dos ser es humanos transmitida por mosquitos c ausada por protozoários parasitas do g ênero Plasmodium. A maioria das infecções por malária é causada por P. falciparum e P . vivax , e em 2015, houve 212 milhõ es de novos casos de malária em todo o mundo, com 429.000 mortes devido ao P. falciparum sozinh o 11 . Esses parasitas têm um ciclo de vida complexo dentro do hospe deiro mamífero, no qual um es tágio hepático da infecção é seg uido por está gios sa nguíne os assexuados e sex uais da infecção; os está gios do sangue causa m os sintomas graves e a alta mortali dade associada à malária . Nos últimos 20 anos, mais de 100 vacinas foram desenvolvida s para controlar a malária e serem avaliadas clinicamente. A maioria das vacinas foi especificamente projetada para atingir parasitas no fígado ou no sangue por indução de anticorpos protetores e células T CD4 + , embora algumas vacinas tenham sido projetadas para g erar respostas de células T CD8 + contra os parasitas no estágio hepático. A melhor vacina candidata identificada até hoje é a v acina RTS, S / AS01E, que em breve será administrada a 7 crianças na África; entretanto , essas vacinas tiv eram uma eficácia de apenas 43, 6% no primeiro ano de administração e a eficácia diminuiu para 16,8% no quart o ano 12. . Isto destaca os desafios significativ os no desenvolv imento de um a vacina eficaz contra a malária e sugere que novas estr atégias que visem os mecanismos po tenciais de ev asão imune por pa rasitas precisam ser consi deradas. Os sintomas da malária variam de doença assintomática a doença crônica, severa e f inalment e letal. A imunidade parcial é desenvolv ida por pessoas que viv em em áreas endêmicas somente após repetidos ataques de malária ao longo de vários anos 13 - 15 . A proteção contra a malária é dependente de respostas imunes mediadas po r células e humorais. Sabe-se que os parasita s no estádio hepático são elimina dos por células T CD8 + citotóx icas e possivel mente por CD4 + T 16 . Para a malária no estágio sangüíneo, os anticorpos têm demonstrado ter um papel fundamental na prote ção, conforme demonstrado pela transferência de soro de adultos protegidos para crianças 17 . Estudos em m odelos experimentais de malária com roedores mostraram que m últiplas respostas efetivas são necessárias para proteger contra a malária no estágio san güíne o. As respostas das células T auxili ares 1 (Th1) são críticas para controlar a ma ior parte dos parasitas em estado sangüí neo e, assim, preveni r a doença grave 18 , 19 . Anticorpos são necessários para eliminar os parasitas r emanesc entes da patente 20 . Estudos recentes demonstraram que as células T CD8 + são necessárias para a imunidade estér il, o q ue impede que a inf ecção aguda progrida para m alária crônica 21 . Anticorpos e células T CD8 + também são ne cessários para pro teção a longo prazo contra a reinfecção 22. . Estudos também mostraram que as infecções causadas por malária causam apoptose de células B de memória especí fica para vacinas 23 por causa das f unções comp rometidas das células dendr íticas ( DC) 24 . Isto poderia explicar porque as vacinas não foram bem sucedidas no campo. Vários ou tros f atores ta mbém cont ribuem para a imunidade de curta duração contra a malária (revisada na Ref. 25 ) , mas o papel da PD-1 como um f ator importan te na perda de imunidade contra a malária subiu para a frente. Exaustão de mal ária e cél ulas T Como as vacina s têm sido o f oco do controle da malária, o estudo das proteí nas do checkpoint imunológico em infecções por malária é relativamente novo. Estudos de campo em Mali e Quênia, malária endêmica, descob riram que indi vídu os infectados recentemente com P. falciparum ex pressavam PD-1 em células T CD4 + 26,27 e T CD8 + 27 , implicando essa molécula na evasão imunológica. Similarmente, uma proporção au mentada de célul as T CD4 + de indi víduos com infecções de fase aguda com P. vivax , P. falciparum , ou ambos, aumentou a expressão de CTLA4, OX40, G ITR e CD69 28 sugerindo um papel para as células T reg uladoras na supressão da imunidade à malária e indicando alvos potenciais de co ntrole de ponto de veri ficação. Final mente, a imunoglobulina de células T e o domí nio de mucina cont endo a expressão 3 (T IM3) aumentaram significativam ente em populações-chav e de linfócitos em pacientes infectados por P. falciparum 29. . Existem quatro modelos de malária em camundongos q ue ex ibem os principais sintomas e patologias das doenças humanas e são r otineiramente usados para estudar a patogênese da malária ( Q uadro 3 ). Um papel definitivo para a PD-1 na patogênese da m alária foi estabelecido quando camundongos com deficiência de PD-1 mo straram rápida e comple tamente a eliminação de infecções por P. chabaudi , que geralmente causam mal ária crônica em camundongos 21 . Notavelmente, durante a fase aguda da infecção por P. chabaudi , a PD-1 mostrou m ediar uma perda de 95% nos números e na capacidade f uncional das células T CD8 + parasita s , que são neces sárias para controlar a doença crôni ca 21 . Caixa 3 Modelos de ra to da malária Modelos de malária em camundongos têm sido mais informa tivos sobre até que ponto as proteínas do ponto de checagem inibem a imunidade natural. Quatro das espécies de ratos e cepas 8 de Plasmodium mai s co mumente usadas mostram biologia e patogenicidade distintas. As infecções por P. yoelii 17XNL e P. chab audi no sangue não são letais e causam doe nça crônica com pa rasitemia intermitente por até 200 dias. Em contraste, P. yoe lii YM e P. berghei ANKA são infecções g raves, letais , com o último se qüestrad o do san gue em teci dos profundos, incl uindo o cérebro , lev ando à doença cerebral letal. Estudos recentes de malária usando q uatro modelos de camundon gos revelaram uma nova função regulatória para PD- L2 9 . Foi demonstrado que, embora a PD- L1 expressa pelas DC realmente atenuasse as respostas imunes contra a malária, a proteí na PD -L2 expressa nas mesmas DCs melhorou as respostas imunes inibindo as interações PD - L1 - PD -1 9 . Esses estudos também mostraram que a PD- L2 foi essencial para o estabel ecimento da imunida de celular Th1 eficaz para proteção contra a malária letal ( Figura 2 ). Este estudo também examinou voluntários humanos saudáveis antes e depois da infecção com P. falciparum experi mental . malária. Eles descobri ram que a expressão de PD-L2 mas não PD-L1 em DCs sang uíneas diminuiu significativamente dentro de 7 dias de infecção a níveis q ue se correlacion am inversamente com o nível de parasitemia em ca da indi víduo 9 . Em out ras palav ras, nív eis mais elevados de PD-L2 se correlacionaram com a menor parasitemia , indicando que essa não era apenas uma caracterí stica da malária do rato. No geral, este estudo destacou a impo rtância da expressão de PD - L2 para a imunidade da malária. Figura 2 PD -L2 protege con tra a malária letal e tem po tencial de translação A expressão de PD-L2 nas células dendríticas determina a função das células T efetoras após uma interação PD-1 / PD- L1. Durante a malia n letal ( em cima, direita), as DC ex pressam PD-L2 que inibe a interaco imunossupress ora PD-1 / PD-L1 enq uanto interage com um receptor desconhecido (?) Para melhorar as f unes das culas T. Isso leva à imuni dade protetora caracteriz ada pelo aumento da expressão do fator de transcrição T- box TBX21 (Tbet), aumento da secreção de interferon- \u03b3 (IFN - \u03b3) e melhor proliferação em resposta ao parasita. Em contraste, durante a malária letal (esquerda), a expressão de PD -L2 é baixa ou ausente e isso permite que a interação imunossupresso ra de PD-1 / PD-L1 g ere células T exauridas que não expressam Tbet, não se cretam IFN- \u03b3 e não podem prol iferar em respo sta ao paras ita. 9 Bloqueio do checkpo int imunológi co na malária Um estudo recente mostrou q ue uma forma multi mérica de PD-L2 fundida com a parte Fc da imunoglobulina (PD- L2 -Fc), administrada a camundongos in fectados co m malária letal, foi sufici ente para atenuar a i nfecção letal e mediar a sobrevida após re-infecções apó s v ários meses, sem P D- L2 -Fc adicional 9 ( Fi gura 2 ). Além disso, o bloqueio combinado das moléculas inibidoras de PD -L1 e LAG3 com anticorpos acelerou a depuração da malária no sangue não -letal aguda ( P. yoelii ) m elhorando a função das células T CD4 + e a umentando os títulos de anticorpos 26 . Finalmente, o desencadeamento mediad o por anticorpos da sinalizaçã o OX40 també m melhorou o CD4 + auxil iarCélulas T e imunida de humoral e, portanto, depuração do pa rasita durante in fecções malárica s não letais 30 . Durante as infecções por P. berg hei em camundongos resistentes à malária cerebral, o bloqueio mediado por anticorpos de C TLA4 ou PD-L1, m as não de PD-L2, resultou e m níveis mais altos de ativ ação de células T com produção aumentada de interferon- \u03b3 (IFN - \u03b3) mas aumen taram a incidência de malária cerebral nesses camund ongos 31 . Isto foi muito provav elmente porque o bloqueio de CTLA4 ou PD-L1 não melhorou suficiente mente as f unções das células T CD4 + para controlar o crescimento e sequestro sistémico do parasita no cérebro antes das funções melhoradas das células T CD8 + poderem causar patologia espectacular no cérebro. Em contraste, a administração da proteí na de f usão multimérica PD- L2 - Fc solúvel reduziu a incidência de m alária cerebral em 78% 9. . Da mesma f orma, o bloqueio da sinalização TIM3 com o anticorpo restaurou a atividade linfocitária em infecções por Plasmodium , resultando em depuração acelerada do parasita e redução dos sintomas de doença cerebral e m camundongos infectados por P. bergh ei 29 . A função supress ora de células T RE G em camundongos in fectados com P. yoelii letais foi inibida pelo bloqueio G ITR indicando outro alvo potencial 32 . O BTLA também f oi associado à malária cerebral e o bloqueio reduziu significativamente a incidência de malária cerebral em comparação com ca mundongos control e 33. . No geral, v árias proteínas de ponto de verificação contribuem para a patogênese da malária, e uma investigação mais aprofundada de seu potencial como alvos terapêuticos é justificada. Essas terapias t ambém pode m ter o potencial de serem usadas para \u201c revigorar \u201d as células imunológicas, que são sugerida s como não responsivas em áreas endêmicas de malária 26 , 27 para permitir que as vacinas gerem imunidade a longo prazo. Alternativamente, o bloqueio do ponto de checagem pode complementar os m edicamentos da malária para gerar imuni dade a longo prazo, como visto para PD- L2 - Fc 9 . Proteínas do chec kpoint imunol ógico no HIV Existem 37 milhões de pessoas v ivendo com HIV e a cada ano há 2 milhões de novas infecções e 1 milhão de mor tes 34 . A terapia anti-retroviral (TAR) reduziu drasticamente a m orbidade e a mortalidade relacionadas ao HIV, mas apenas 40% das pessoas que vivem com o HIV em todo o mundo estão recebendo ART 34 e não há vacina ou cura. A TAR é necessária ao longo da vida, uma vez q ue, quando o tratamento é interrompido, o vírus se recupera rapidamente. Dado o impacto social e econômico dos cuidados médicos ao lo ngo da vida necessários para as pessoas q ue vi vem com o HIV, encontrar uma cura tornou-se uma importan te priorida de global 35 . As proteínas do checkpoint imunológico têm sido extensiv amente estudad as durante a infecção pel o HIV, ini cialmente e m relação à história na tural e à função das células T, mas mais recentemente em relação às complicaç ões da inf ecção pelo HIV. Além disso, o uso do bloqueio do checkpoint imunológico poderia ser explorado como uma estraté gia para alcançar a cura. Esgotamento de cél ulas T e p roteínas do checkp oint imunológico na infecção pel o HIV A exaustão de células T é uma característica de muitas infecções v irais crônicas, incluindo o HIV. Na infecção por HIV não tratada, há uma regulaçã o positiv a de múltiplas proteínas de ponto de verificação imunológico, incluindo PD-1, CTLA4, TIM3 e LAG3 em ambas as células T CD4 + e CD8 + 36 - 38 . Após a TAR, a expressão das proteínas do checkpoint imunológico declina, mas permanece elevada em comparação co m controles não inf ectados pelo HIV 38 . Se a TAR é iniciada precocemente (dentro de 6 10 meses após a infecção) ou t ardia ( dentro de 2 anos da infecção), níveis semelhantes de expre ssão de proteínas do ponto de verificação imunológico persistem 39 . Na infecção pelo HIV, a expressão de proteínas do checkpoint imunológico varia em diferentes subconjuntos de células T. A express aumentada de PD-1 predominantemente observada em culas T de memia central 40 , enquanto tanto PD-1 e CTLA4 s expressas por culas T reguladoras, como LAG3 expresso por culas T de memia efectoras 41 ( Figura 3 ). Além disso, a PD-1 é frequentemen te co-expressa com proteí nas que ajudam a p romover a ativação de células T, co mo as molécul as CD38 e MH C de classe II 4 2 Abra em uma janela separada Figura 3 Expressão da proteína do checkpoint imunológico na infecção pelo HIV e HBV e efeit os potenciais do bloqueio do checkpoint imunológ ico Na inf ecção pelo HIV, o vírus persiste na terapia ant irretroviral ( TAR) em células T CD4 + infectadas de forma latente que contêm provírus integr ados (caixa verde) e expressam PD -1 e outr os marcadores de ponto imune no sangue, linfonodo e t ecido retal. A expressão dos m arcadores de ponto de verificação imune no subtipo total e CD4 + e células CD8 + T especí ficas para o HIV inclui memória central (MC), memória efetora (EM ), células T citotóxicas foliculares (TFC) e T reguladoras (Treg) Exaustão celular e redução da f unção das células T. Na infecção pelo VHB, o VHB persiste no tratamento como DNA circular covalente (ccc) extracro mossômico fechado e D NA-VHB integrado (caixa pret a) e há produção contínua de ant ígeno de superfície do VHB (HBsAg). Expressão aumentada de marcadores de ponto de verificação imune no CD8 + Célul as T e aumento da expressão de PD-1 nas células T CD4 + reduzem a f unção das células T. Níveis elevados de expressão de PD- 1 no total e células T CD8 + específicas para o HIV em infecção por HIV não tratada foram relatados pela primeira v ez há mais de 10 anos 36 , 43 , 44 . A PD-1 também é altamente expressa pelas células T CD8 + citotóxi cas que migram para os f olícul os linf óides; essas células T CD8 + citotóxicas foliculares expressam altos n íveis de CXCR5 e PD-1, mas baixos níveis de outras

Bloqueio do ponto de checagem imune em doenças infecciosas

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