Capítulo 4 - Desenvolvimento de Formulações - excipientes e preformulação 2012

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ESTABILIDADE�Química orgânica - revisão��
Capítulo 4: Bases para o desenvolvimento de formulações Farmacêuticas
	O trabalho associado ao desenvolvimento de formulações farmacêuticas, tarefa multidisciplinar e fundamental para a eficácia terapêutica de fármacos de origem sintética e biológica, vem ganhando uma nova feição no século 21. Novos fármacos, em especial os de origem biológica, tornaram o desenvolvimento de uma formulação estável, eficaz e de produtividade aceitável uma atividade ainda mais complexa, cabendo ao formulador desenvolver um profundo conhecimento tanto das características do principio ativo que se esta trabalhando (muito mais do que solubilidade e compactabilidade), assim como, de todos os demais constituintes prováveis desta formulação em desenvolvimento, que tem como papel principal, suprir de forma complementar as deficiências apresentadas pelo ativo que possam inviabilizar seu uso em terapia. Ao mesmo, certos materiais inativos, pode por sí só, serem utilizados como agentes curativos, substitutivos ou ainda como complementos funcionais de diferentes órgãos e tecidos, cabendo a estes “biomateriais” um tratamento similar ao dado aos princípios ativos que venham a compor uma formulação farmacêutica qualquer. 
Excipientes Farmacêuticos
	Quando da preparação de uma formulação farmacêutica, deve se considerar como objetivo principal a ser alcançado, sua segurança e eficácia. E para se obter esta segurança e eficácia, a estabilidade, produtividade e biodisponibilidade desta formulação assumem o papel de principal alvo de trabalho. A adequada estabilidade, produtividade e biodisponibilidade será obtida com o somatório da modulação das propriedades físico-químicas e físico-mecânicas do fármaco, do conhecimento do ideal processo de fabricação para processamento e por fim, da correta escolha dos excipientes a serem utilizados nesta formulação, os quais devem ser complementares em termos de propriedades físico-químicas e físico-mecânicas em relação ao fármaco, corrigindo suas deficiências. 
	Mas o que são excipientes? Estes ingredientes são tidos como constituinte da formulação diferente do princípio ativo. Não podem ser considerados como inertes, sendo mais precisamente classificados como inativos. Esta classificação é justificada pelos seguintes aspectos: 
A Lactose é redutora, logo, pode degradar a estrutura do ativo veiculado, levando a uma redução de sua concentração;
Óxido de ferro é quelante e catalisa reações de oxidação, sendo também capaz de reduzir a concentração de ativo formulado;
Excipientes quirais complexam preferencialmente com um dos enanciômeros do ativo, alterando sua liberação em relação ao outro enanciômero;
Logo, o excipiente pode ser considerado como inativo, isto é, desprovido de atividade farmacológica intrínseca, porém jamais como inerte. Com o uso deste tipo de ingrediente, não só se observa a modulação da liberação, como também, se otimiza a estabilidade do fármaco, alterando outras propriedades físico-químicas do mesmo, reforçando o aspecto de que este não é inerte. Como funções básicas de um excipiente podemos considerar sua capacidade de aumentar a estabilidade de uma formulação farmacêutica, de modular ou incrementar a biodisponibilidade e de incrementar o processo de manufatura
O excipiente pode ainda atuar como suporte do medicamento, como se verifica no caso de sistemas adesivos transdérmicos, onde um filme de etil vinil acetato pode ser utilizado como sistema oclusivo por onde se deposita o ativo de forma a se observar sua permeação através da pele catalisada pela oclusão obtida com este filme. Veículo, base, coadjuvante e substâncias auxiliares são sinonímias do termo excipiente direcionando-se para suas funções, como vetorização, diluição de semissólidos ou funções específicas de emulsificação e processamento. Em alguns casos, se confundem o ativo e o excipiente, como em bases semissólidas emolientes, na solução de cloreto de sódio ou ainda, nos líquidos farmacêuticos contendo cloreto de benzalcônio e a vitamina E, onde, dependendo da concentração utilizada, podemos observar o uso destas substâncias como fármacos ou excipientes, conforme a legislação específica de cada país. 
O que vai determinar as características dos excipientes que devem ser utilizados numa formulação qualquer será a via de administração do fármaco, suas propriedades físico-químicas e físico-mecânicas e o tipo de processamento que a mesma será submetida. Excipientes de elevada deformação plástica se prestam à compressão direta. Tensoativos são utilizados como promotores de absorção transdérmica e emulsificantes, e assim sucessivamente. Podemos dividir os excipientes por suas funções principais como se segue abaixo:
Para modulação da estabilidade temos:
Antioxidantes;
Agentes quelantes;
Conservantes;
Estabilizantes;
Tampões;
Modificadores do pH;
Revestimentos.
Para modular a biodisponibilidade/absorção:
Disintegrantes;
Plastificantes;
Matrizes de liberação modificada;
Molhantes;
Bio-adesivos;
Promotores da absorção;
Revestimentos/encapsulamento.
Para otimizar o processo de manufatura:
Bases de pomadas e diluentes;
Aglutinantes;
Emulsificantes;
Agentes suspensores;
Lubrificantes;
Promotores de fluxo;
Propelentes;
Geleificantes.
Deve existir uma forma sistemática de se padronizar as características físico-químicas e físico-mecâncias destes materiais de forma a garantir a reprodutibilidade de resposta dos mesmos, focando-se em especial, na quantificação destas propriedades. Isso se justificaria pelas razões referentes à globalização da economia e demanda global por estes materiais, a necessidade de maior produtividade do processo fabril atualmente em curso, por aspectos regulatórios e pela otimização dos custos de produção. Esta padronização de características vem daquilo que é denominado como estudo de funcionalidade de excipientes. Em termos de materiais de uso farmacêutico, torna-se evidente que suas propriedades físico-químicas e físico-mecânicas influenciam diretamente na resposta terapêutica da forma farmacêutica com eles obtida. Isto se evidencia diretamente nos estudos de pré-formulação, onde estas propriedades são estudadas e a influência nas respostas farmacocinéticas e tecnológicas de diferentes medicamentos antecipadas. Entretanto, deve se estender este conceito para as conseqüências que o uso de excipientes pode determinar nas operações unitárias necessárias para sua conversão de um fármaco em medicamento. Ainda deve se avaliar o comportamento do material em um organismo vivo de forma geral, não apenas quando usado na preparação de um medicamento, sendo ele considerado de forma mais abrangente como um biomaterial, e não meramente um excipiente farmacêutico apenas.
Dentre as diferentes definições, biomateriais são materiais (sintéticos ou naturais; sólidos ou, às vezes, líquidos) utilizados em dispositivos médicos ou em contacto com sistemas biológicos. Ainda, segundo a definição clássica, biomateriais fazem parte de um sistema que trata, aumenta ou substitue qualquer tecido, órgão ou função do corpo. Grande parte dos materiais de uso em saúde, conforme definição anterior da ANVISA são enquadrados como biomateriais, sendo estes próteses, lentes, enxertos, stents, cateteres ou tubos de circulação extra-corpórea. Como característica imprescindível, estes materiais devem ser biocompatíveis, ou seja, devem atender ao requisito de funcionalidade para o qual foram projetados, não estimulando ou provocando ao mínimo, reações alérgicas ou inflamatórias. Ainda deve se pensar que a funcionalidade do material se associa a uma interação com o sistema vivo, em especial, com o tecido ou órgão para o qual seu uso de destina. Existem quatro grupos principais de materiais que podem ser utilizados nesta área: polímeros, materiais cerâmicos, metais e compósitos. Os polissacarídeos consistem em polímeros de condensação de elevada massa molar, com dezenas ou mesmo centenasde resíduos de monossacarídeos por cadeia. Estes são um dos principais representantes da classe em termos de biomateriais, podendo ser utilizados isoladamente ou na forma de compósitos, ou ainda, nanocompósitos, os quais possuem em sua constituição sistemas de tamanho entre 10 a 100 nanômetros. 
Diversos métodos são utilizados para o teste de uso de biomateriais. Alguns deles avaliam as suas propriedades físicas e mecânicas, tendo em vista as possíveis aplicações, enquanto outros avaliam a biocompatibilidade dos materiais com os seus tecidos alvos. Os testes mecânicos e físicos avaliam a resistência dos materiais, a dureza, resistência à corrosão, durabilidade, estabilidade térmica, a natureza da superfície e suas cargas elétricas, flexibilidade e elasticidade, a porosidade e impermeabilidade, bem como a suscetibilidade à ação dos adesivos ou colas para a união de diferentes partes ou diferentes materiais. Com freqüência diversas formulações ou combinação de um mesmo material são estudadas. A biocompatibilidade dos materiais é estudada pelo emprego de baterias de testes de natureza hematológica, biológica e física. Os métodos hematológicos visam estabelecer a existência e a extensão de alterações no sangue causadas pelo contato com o material. O retardo da coagulação do sangue não heparinizado, a liberação de hemoglobina das hemácias, a contagem das plaquetas e dos leucócitos, bem como o estudo das proteínas plasmáticas e dos fatores da coagulação, constituem os principais indicadores das alterações hematológicas. Os métodos biológicos visam estabelecer a existência e o grau de toxicidade dos materiais para os tecidos. Consistem no implante de fragmentos do material em animais de experimentação e avaliação das reações locais e sistêmicas eventualmente produzidas. Com estes métodos demonstrou-se que os polímeros como o PVC, nylon, silicone e látex tem elevada inércia química e biológica. O mesmo ocorre com alguns acrilatos (acrílicos) e metacrilatos (eudragites). Os métodos físicos permitem a correlação das propriedades de superfície e seu eventual efeito no tecido alvo. Os materiais devem apresentar baixa tensão superficial, impermeabilidade, superfícies extremamente lisas com mínimo coeficiente de atrito e cargas elétricas negativas. É importante que alguns testes sejam acompanhados a médio e longo prazo, para detectar eventuais efeitos tardios do contato com os materiais. Dentre os diferentes materiais que podem ser aplicados nesta área, destaca-se o aço inox, titânio, silicone, PVC, entre outros polímeros e compósitos. 
Por outro lado, os excipientes e biomateriais podem assumir um caráter mais ligado diretamente ao aumento de produtividade e robustez do processo de manufatura. Considerando-se a influência nas mais diferentes operações unitárias empregadas na produção de medicamentos, podemos afirmar que a geometria, distribuição de tamanho, rugosidade e densidade real são os parâmetros de maior relevância a serem estudados nestes materiais. Dependendo do tipo de processamento, certas avaliações específicas deverão ser conduzidas, com conseqüentemente, avaliação de algumas respostas. Isto se nota de forma evidente durante a granulação via úmida, onde as características dos materiais são determinantes para, em associação com a correta condução do processo, levar a grânulos com características igualmente adequadas. Na tabela abaixo, podemos avaliar de forma mais efetiva esta situação:
	Operação unitária
	Status atual
	Melhorias
	Avaliação
	Qualificação do ativo 
	Utilização de especificações Farmacopeicas e internas
	Inclusão de novos parâmetros como rugosidade, geometria e densidade real
	Métodos preditivos como difração de raio X ou similares
	Secagem
	Erro no ciclo de secagem
	Caracterização do sólido no estado sólido durante a secagem
	Controle de polimorfos na secagem 
	Mistura
	Variação do tipo de misturador e amostrador
	Determinação do ponto ideal de mistura
	NIR
	Granulação
	Ponto final de granulação
	Determinação do ponto de granulação por corrente elétrica ou resistência
	Controle das características do granulo em tempo real como geometria e rugosidade
Estas mesmas características, que podem variar lote a lote, também irão variar quando da aquisição das matérias-primas de diferentes fornecedores, sendo os conceitos empregados para caracterizar os materiais estudados os mesmos que se empregam para qualificação de seus fornecedores. A caracterização do cristal utilizado exerce influencia direta nas propriedades do material, em especial quando se pensa em seu fluxo ou dissolução, visto as diferentes energias de solubilização e habitos de cristal gerados com cada um destes (ver mais detalhes adiante em pré formulação). 
Dentre os métodos utilizados para a determinação dos parâmetros de funcionalidade de um excipiente ou biomaterial, varias tecnologias podem ser empregadas. Na avaliação da cristalinidade de uma substãncia a goniometria ótica ou a difração de raio X para pós, permitem estabelecer a geometria e arranjo espacial das diferentes faces do cristal. Na DRX, a interação entre o vetor elétrico de radiação X e os elétrons do material a ser analisado resultam em uma dispersão. Então, quando os raios-X sofrem dispersão devido à estrutura organizada presentes no cristal, ambas interferências, construtivas e destrutivas, surgem entre os raios dispersos uma vez que as distâncias entre os centros de dispersão são de mesma ordem de magnitude do comprimento de onda da radiação, resultando deste modo na difração. Quando um feixe de raios-X atinge uma superfície cristalina a um mesmo ângulo (, uma parte destes raios é dispersa pela camada de átomos na superfície. A porção do feixe que não sofreu dispersão penetra na segunda camada de átomos onde novamente é dispersa, sendo que uma parte remanescente passa para uma terceira camada (figura x). O efeito cumulativo desse espalhamento nos centros regularmente espaçados do cristal resulta na difração do feixe em sua grande parte, do mesmo modo que a radiação visível é difratada pela reflexão reticular. Os requisitos para difração de raios-X são: (1) o espaçamento entre as camadas de átomos deve ser aproximadamente o mesmo que o comprimento de onda da radiação e (2) os centros de dispersão devem ser espacialmente distribuídos numa direção altamente regular.
 
Figura X: Difração de Raios-X por um cristal
	A figura acima apresenta o fenômeno da difração de raios-X de cristais: um pequeno feixe de radiação atinge a superfície cristalina, a um ângulo (, ocorrendo seu espalhamento como conseqüência da interação da radiação com os átomos localizados em O, P e R. Se a distância AP + PC = n(, onde n é um número inteiro, a radiação dispersa será um período em OCD, e o cristal refletirá a radiação-X. Porém AP = PC = d sen ( , onde d é a distância interplanar do cristal. Então, nós podemos escrever que as condições para a interferência construtiva do feixe no ângulo ( são: n( = 2d sen ( (equação de Bragg). Os raios-X são refletidos do cristal somente se o ângulo de incidência atender a condição em que sen ( = n( / 2d, em todos os outros ângulos, ocorre a interferência destrutiva. O difratograma obtido registra sinais referentes à forma diferenciada da difração da radiação X na estrutura do cristal, determinando um registro que se mostra característico do tipo de cristal estudado, como por exemplo, diferentes polimorfos, assim como, fornece a noção clara do grau de cristalinidade do material, como pode ser observado nos difratogramas da metildopa abaixo ilustrados. 
Metildopa amorfa
Metildopa semi-cristalina
Ainda pode ser visto na figura de DRX abaixo, a influencia da cristalinidade nas respostas dos difratogramas obtidos, onde a perda progressiva da cristalinidade da talidomida com o conseqüente aumento da desordem do sistema (de cima para baixo), leva a perda quase que total daresolução do registro.
 Perda progressiva de cristalinidade da Talidomida
Diferentes técnicas se encontram disponíveis para a medida da distribuição de tamanho de uma partícula e sua forma, como se vê corriqueiramente nos estudos de funcionalidade. Todavia, poucas técnicas são capazes de determinar a rugosidade do material, de fundamental importância quando se trata da sua biocompatibilidade. Um dos métodos que pode ser empregado para a analise da rugosidade pode ser a análise fractal. Pela geometria euclidiana tradicional, uma reta determina uma estrutura monodimensional perfeita; um plano é uma estrutura bidimensional perfeita e o cubo ideal, a estrutura tridimensional perfeita. A dimensão fractal é o número universal que pode ser utilizado para se avaliar o grau de irregularidade de uma superfície em comparação ao cubo perfeito. Outra abordagem seria o uso do microscópio de força atômica, que pode analisar superfícies em escala nanométrica. Em comparação a análise fractal, a microscopia de força atômica se mostra mais eficiente em determinar diferenças superficiais, que, apesar de não serem usuais em materiais farmacêuticos, pois todos são submetidos ao mesmo processo, pode diferenciar o manitol liofilizado do manitol usual, e ainda, determinar a menor rugosidade de um implante que determina sua maior biocompatibilidade. O grau de hidratação do material, avaliado por diferentes técnicas, também, se mostra de extrema relevância. Exemplo óbvio pode ser visto com o fenobarbital, onde dentre os diferentes polimorfos que podem ser obtidos, o hemidrato e o monidrato levam a diferentes polimorfos quando são secos o que torna fundamental controlar de forma mais precisa que espécie cristalina esta sendo formada durante e ao final do processo. Outros pontos de controle das características dos materiais farmacêuticos podem ser inseridos não só antes de sua utilização, como no seu controle em processo, de forma análoga à observada para a secagem. O teor de água, determinante do ponto de granulação e secagem em leito fluidizado, entre outras operações, pode ser medido durante a fabricação do granulado por infravermelho próximo (NIR), tal qual se faz em algumas máquinas rotativas de compressão para avaliar a uniformidade de dose, quantificando o ativo presente. 
Dos diferentes materiais utilizados em tecnologia farmacêutica, destacam-se os materiais poliméricos. Estes se caracterizam por serem macromoléculas, formadas por unidades moleculares que se repetem denominadas como monômeros. A reação pela qual os monômeros se unem para formar o polímero recebe o nome de polimerização. Estes podem ser naturais, como os já citados polissacarídeos (celulose, goma guar entre outros) ou sintéticos, como o nylon os poli-acrilatos. Estes ainda podem se classificar como elastômeros, termoplásticos ou termo rígidos.
Elastômeros: polímeros, que na temperatura ambiente podem ser alongados até duas ou mais vezes seu comprimento e retornam rapidamente ao seu comprimento. 
Os termoplásticos são aqueles que amolecem ao serem aquecidos, podendo ser moldados, e quando resfriados ficam sólidos e tomam uma nova forma. Esse processo pode ser repetido várias vezes. Correspondem a 80% dos plásticos consumidos.
Os termorígidos ou termofixos são aqueles que não derretem e que apesar de não poderem ser mais moldados, podem ser pulverizados e aproveitados como carga ou serem incinerados para recuperação de energia.
	Em relação às propriedades dos polímeros quando de sua utilização como material farmacêutico ou biomaterial dois critérios devem ser preferencialmente empregados. Em primeiro lugar, as características químicas do polímero não devem comprometer a ação dos ingredientes ativos ou desenvolver reação alergênica; em segundo, as propriedades físicas do polímero devem ser consistentes e reprodutíveis lote a lote. 
As propriedades de superfície como hidrofilicidade, lubricidade, uniformidade e energia de superfície determinam a biocompatibilidade com tecidos e sangue. Por outro lado, as propriedades físicas durabilidade, permeabilidade e degradabilidade também devem ser consideradas quando da utilização de um destes materiais. As propriedades de superfície também determinam a capacidade de adsorção de água dos polímeros, favorecendo sua degradação hidrolítica e intumescimento (hidrogéis), relevante no caso de matrizes hidrofílicas de liberação prolongada. Por outro lado, materiais usados por longo tempo (implantes ortopédicos e dentários) devem ser mais lipofilicos, evitando sua rápida degradação ou erosão que leva a modificações na dureza e menor resistência mecânica nos mesmos. Propriedades de superfície podem ser melhoradas por meios químicos, físicos e biológicos para aumentar a biocompatibilidade. As propriedades de dissolução do polímero afetam bastante a liberação de princípios ativos sendo desta maneira, uma outra característica fundamental a ser considerada. A biodegradabilidade do material em alguns casos pode ser uma propriedade a ser trabalhada, desde que, esta se faça necessária para liberar um ativo eventualmente veiculado na matriz polimérica. A tabela abaixo lista os principais polímeros utilizados como excipientes farmacêuticos.
	 Lista representativa dos polímeros usados em sistemas de liberação de fármacos.
	Classificação
	Polímero
	Polímeros naturais
	Polímeros a base de proteínas: Colágeno, albumina, gelatina Polissacarídeos Agarose, alginato, carragenina, ácido hialurônico, dextrana, quitosana e ciclodextrinas.
	Polímeros sintéticos - Biodegradáveis
	Poliéster Poli(ácido láctico), poli(ácido glicólico), poli(hidroxibutirato), poli(ε-caprolactona), poli(ácido β-málico), poli(dioxanonas) Polianidrido Poli(ácido sebácico), poli(ácido adípico), poli(ácido terftálico) e vários copolímeros Poliamidas Poli(imino carbonatos), poliaminoácidos Polímeros fosforosos Polifosfatos, polifosfonatos, polifosfazenos
	Não biodegradáveis
	Derivados de celulose Carboximetil celulose, etilcelulose, celulose acetato, celulose acetato
propionato, hidroxipropil metilcelulose
Silicones Polidimetilsiloxano, sílica coloidal
Polímeros Acrílicos Polimetracrilatos, poli(metilmetacrilato), poli hidro(etilmetacrilato)
	Outros
	Polivinilpirrolidona, etilvinilacetato, poloxameros, poloxaminas, Poli(ciano acrilatos), poliuretanos, éster poliorto, Polidihidropirans, poliacetais
Outras alternativas podem ser ressaltadas no que tange a classificação de polímeros. Esta pode se associar ao seu número. Nesse sentido podemos classificá-los como homopolímeros ou copolímeros (estatístico / aleatório / randômico), copolímeros em bloco ou graftizado. Ainda deve se ressaltar a importância da distribuição de peso molecular e a temperatura de transição vítrea do polímero. Quando um polímero está a uma temperatura abaixo da sua Tg, o movimento de cadeia está congelado (~ sólido). À medida que a temperatura vai aumentando, um número maior de cadeias começa a se mover com maior liberdade. A transição do estado vítreo para o borrachoso é uma característica importante do comportamento do polímero. As mudanças são completamente reversíveis, entretanto a transição de um vidro para uma borracha é função do movimento molecular, não da estrutura do polímero. Esta temperatura vai influenciar diretamente nas propriedades físicas e mecânicas do material, determinando sua maior adequação ou não como biomaterial ou excipiente farmacêutico. O comportamento mecânico de um polímero, por exemplo, se mostra diretamente influenciado por estas características. O gráfico abaixo ilustra as diferenças de comportamento destes materiais.
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A distribuição de peso molecular ou massa molar é outra propriedade que influencia diretamente nas propriedades resultantes do uso deste material polimérico em sistemas de liberação ou como biomaterial. Esta é medida de diferentes maneiras refletindo diferentes situações. Pode se afirmar que em sistemas poliméricos, não temos um peso moleculare sim, uma distribuição de peso molecular. Estas medidas podem ser registradas como peso molecular numérico médio – Mn, peso molecular ponderal médio – Mw e peso molecular viscosimétrico médio – Mv, onde Mw > Mv > Mn. O termo mais correto seria massa molecular ou molar. 
Massa Molecular Numérica Média (Mn):
pelo número de cadeias
massa molecular de todas as cadeias, dividida pelo número total de cadeias
Ni = número de cadeias
Mi = massa molecular das cadeias
Mn = (NiMi / (Ni
Massa Molecular Ponderal Média (Mw):
pela massa das cadeias
massa molecular de cada fração contribui de maneira ponderada para o cálculo da média.
Mw = (Ni(Mi)2 / (NiMi
Massa Molecular Viscosimétrica Média (Mv) e Massa Molecular Média Z (Mz):
 
	Da combinação de diferentes materiais poliméricos, pode ser obtido um novo material de propriedades combinadas conhecido com compósito polimérico. Esta mesma abordagem pode ser utilizada com outros materiais de natureza não polimérica quando se considera biomateriais de forma mais ampla. Os materiais compósitos são formados por dois ou mais materiais, produzindo propriedades muitas vezes mais interessantes do que um único material isoladamente. Concreto e fibra de vidro com resina de poliéster são típicos exemplos de materiais compósitos. Com os materiais compósitos é possível obter produtos com diferentes propriedades, como leveza, ductilidade, materiais resistentes a altas temperaturas, redução da porosidade, materiais duros e resistentes ao choque ou com maior ou menor biodegradabilidade. Materiais poliméricos podem formar compósitos com outros materiais de característica diversa. Estes compósitos são normalmente formados por uma matriz e um reforço. O material da matriz irá transmitir os esforços mecânicos aos reforços (mantendo-os em posição e contribuindo com certa ductilidade) enquanto eles irão suportar os esforços no compósito (são materiais de alta rigidez e resistência no geral). Há basicamente quatro tipos de materiais compósitos poliméricos. Abaixo temos alguns exemplos de cada um:
Compósitos de partículas: Betão, asfalto;
Compósitos de fibras: Kevlar, poliéster;
Compósitos laminares: laminados de fibras e resina;
Compósitos naturais: madeira.
	A resistência mecânica do material será fortemente dependente da ligação entre a matriz e a fibra (reforço). Algumas propriedades podem ser estimadas em termos teóricos como a densidade do material, seu módulo de elasticidade e condutividade térmica e elétrica. A combinação destes materiais em escala nanométrica leva a obtenção de propriedades ainda mais diversas e peculiares do que as apresentadas pelos compósitos tradicionais. A nanotecnologia, abordagem utilizada para preparar estes materiais, está relacionada às estruturas, propriedades e processos envolvendo materiais com dimensões numa escala de 1 a 100 nm, valores estes considerados elevados quando comparados a moléculas simples, porém pequenos em relação ao comprimento de onda da luz visível. Enquanto alguns materiais naturais de estrutura nanométrica são empregados comercialmente há muitos anos, os nanomateriais manufaturados foram recentemente reconhecidos como uma nova classe de materiais, sendo que alguns tipos têm demonstrado particularidades interessantes e propriedades promissoras. Como exemplo de nanomateriais temos os materiais nanolamelares - constituídos de finas lamelas de diferentes materiais, nanopartículas - usadas em sistemas de liberação em local específico e em cosméticos tais como filtros solares, nanogrânulos e os nanotubos. Os nanomateriais possuem inúmeras possibilidades de aplicações, sendo que muitas delas podem ser definidas pelo controle de sua estrutura em nível nanométrico. 
No que se refere aos novos materiais lamelares, uma “nanorede” de cadeia polimérica pode ser formada entre nanopartículas acarretando o aumento da resistência mecânica e temperatura de fusão. Como exemplo, temos a General Motors e Montell, que obtiveram sucesso na produção de um nanocompósito incorporando olefina termoplástica (TPO) em um tipo de argila, uma esmectita, com o intuito de aumentar as propriedades físicas do plástico: o uso de 5% de esmectita aumentou a dureza do material. 
O conceito de nanotecnologia em aplicações farmacêuticas, mais especificamente na liberação de fármacos, está baseado na produção de nanosistemas que contêm moléculas do fármaco a serem depositadas exclusivamente no órgão alvo com a vantagem de serem inativas. Ao mesmo tempo, a combinação na forma de nanocompósitos pode levar a modulação de propriedades mecânicas ou a densidade e porosidade do material, otimizando seu uso em implantes ou próteses. Abaixo vemos exemplo de diferentes materiais úteis em farmácia.
Materiais farmacêuticos mais usuais: 
	MATERIAL 
	APLICAÇÕES 
	Sintéticos Não degradáveis 
	Acrílicos 
	Suportes para dispositivos extra-corpóreos 
	Epoxies 
	Suportes, compósitos de fibras 
	Fluorcarbonetos 
	Enxertos vasculares, camadas em catéter, remendos periodontais, remendos abdominais 
	Hidrogeis 
	Camadas para catéter, antiadesivos 
	Poli acetatos 
	Estruturas para válvula cardíaca, partes estruturais 
	Poli amidas 
	Suturas 
	Poli amida elastomérica 
	Catéter, curativos para ferimentos 
	Poli carbonatos 
	Suportes para dispositivos extra-corpóreos 
	MATERIAL 
	APLICAÇÕES 
	Sintéticos Não degradáveis 
	Poli ésteres 
	Enxertos vasculares, balões para angioplastia 
	Poli ésters elastoméricos 
	Catéters 
	Poli eteracetonas 
	Componentes estruturais, dispositivos ortopédicos 
	Poli imidas 
	Componentes estruturais, catéters 
	Poli (metacrilato de metila) 
	Cimento ósseo, lentes intra-oculares 
	Poli metil-penteno 
	Suportes para dispositivos extra-corpóreos 
	Poli olefinas 
	Suturas, balões para angioplastia, catéters 
	Poli olefina elastoméricas 
	Tubos, corações artificiais, catéters 
	Filmes de poli olefina de alta cristalinidade 
	Balões para angioplastia 
	Poli sulfonas 
	Componentes de sutura, dispositivos ortopédicos 
	Poliuretanos 
	Catéters, corações artificiais, curativos 
	Poli cloreto de vinila 
	Tubos, bolsas sangüíneas 
	Silicones 
	Juntas para dedos, catéters, válvulas cardíacas, curativos 
	Polietileno de ultra alto peso molecular 
	Cálice acetibular, tecidos de alta resistência 
	Bioreabsorvíveis 
	Poli aminoácidos 
	Peptídeos de adesão celular e liberação controlada 
	- 4 -Poli anidridos 
	Liberação controlada 
	Poli caprolactonas 
	Suturas, liberação controlada 
	Copolímeros de poli ácido lático/ácido glicólico 
	Suturas, liberação controlada, placas ósseas 
	Poli hidroxil butiratos 
	Liberação controlada, placas ósseas 
	Poli ortoésteres 
	Liberação controlada 
	Colágeno 
	Camadas, reconstrução de tecidos moles 
	Hidroxiapatita de baixa densidade 
	Implantes ósseos, cirurgia 
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	Tecidos adesivos 
	Cianoacrilatos 
	Microcirurgia para anastomose de vasos 
	Cola de fibrina 
	Camada de enxerto vascular, microcirurgia 
	Cola de molusco 
	Adesão celular melhorada 
	Metais e Ligas Metálicas 
	Ligas cobalto-cromo, ligas níquel-cromo, ligas nitinol, (ligas efeito memória de forma), aços inoxidáveis, tântalo, titânio e suas ligas 
	Arames guias, válvulas de coração mecânico, orifícios e braços, válvula de coração biológico implantes ortopédicos e odontológicos, placas para fraturas, pregos e parafusos para reparo ósseo, coberturas para veia cava, suportes para corações artificiais, comandos para marca-passos e para estimuladores elétricos implantáveis 
	Cerâmicas, inorgânicos e vidros 
	Vidros bioativos 
	Ligação óssea, cirurgia reconstrutiva 
	Vitro-cerâmicas bioativas 
	Ligação óssea, cirurgia reconstrutiva 
	Alumina de alta densidade 
	Implantes odontológicos e ortopédicos 
	Cerâmicas, inorgânicos e vidros 
	Hidroxiapatita 
	Ligação óssea, cirurgia reconstrutiva 
	Alumina monocristalina 
	Implantesortopédicos e odontológicos 
	Fosfatos tricálcios 
	Reparo ósseo 
	Zircônia 
	Implantes ortopédicos e odontológicos 
	Carbonos 
	Carbono pirolítico (isotrópico de baixa temperatura) 
	Válvulas cardíacas, camadas cardiovasculares 
	MATERIAL 
	APLICAÇÕES 
	Carbono isotrópico de ultra-baixa temperatura 
	Camadas em polímeros sensíveis à temperatura 
	Compósitos 
	Compósitos de fibra de carbono baseados em uma matriz de epoxi, poli eteracetonas, poli imida, poli sulfona 
	Materiais potenciais para orifícios, discos e implantes ortopédicos 
	Radiopacificadores (BaSO4; BaCl2;TiO2) misturados em polímeros de poli olefinas, poliuretanos, silicones 
	Radiopaco em raios-X para identificação e localização do dispositivo 
	Radiopacificadores em polimetimetacrilato 
	Cimento ósseo radiopaco 
Uma outra forma de se modificar materiais de uso farmacêutica seria obtida através de novas alternativas de processamento. Estes novas materiais são excipientes geralmente obtidos por spray dryer ou liofilização. Um destes excipientes seria o manitol, que apesar de ser descrito como excipiente para preparação de comprimidos, sua eficácia depende diretamente da forma como este excipiente é produzido, sendo muito pouco robusto em termos das modificações de processo. Uma diferença marcante de resposta pode ser vista com o manitol granulare o spray dryer, tanto em termos da dureza dos comprimidos obtidos como sua dissolução. A morfologia marcadamente diferente de cada um destes tipos de manitol como visto na figura abaixo, determina a diferença de respostas dos mesmos. 
Figura: Manitol granular a esquerda e spray dryer à direita.
	
Um comportamento similar pode ser observado com o uso do amido pré-gelatinizado. Não mais a geometria e distribuição de tamanho do material influenciarão de forma direta a resposta final do material, mas sim, o grau de gelatinização do excipiente, ou seja, um de seus parâmetros de funcionalidade. O amido pode se apresentar com um percentual de gelatinização variável podendo se apresentar como totalmente gelatinizado ou parcialmente gelatinizado. O menor grau de gelatinização determina um menor grau de dissolução em água, influenciando na resposta de dissolução do material. Esta resposta também se mostra dependente do pH, sendo mais notada em pH intestinal do que em pH gástrico, mesmo não havendo efeito do pH na solubilidade do ativo formulado, provavelmente devido a maior molhabilidade do amido em meio básico. Entre os diversos excipientes utilizados para a preparação de comprimidos, podemos citar as seguintes categorias:
Excipientes utilizados na preparação de comprimidos:
	diluentes
	desagregantes 
	molhantes
	tampões
	corantes
	edulcorantes
	adsorventes
	lubrificantes
	aromatizantes
	moduladores da dissolução
	aglutinantes
	Promotores de fluxo
Diluentes: solúveis, insolúveis ou mistos. Solúveis: lactose, sacarose (dissolução lenta e oxidação – reação de maylard), cloreto de sódio (ataca as punções), manitol e outros derivados de açúcares como o lactitol, o isomalt e produtos similares.
Insolúveis: são os mais utilizados, tendo como representantes principais o amido (normal e gelatinizado), a celulose micro cristalina (Avie) e o fosfato de cálcio. 
Adsorventes: utilizados para fixar produtos voláteis e absorver água do produto a ser comprimido. Protegem fármacos higroscópicos ou hidrolisáveis. Deve se utilizar para este fim, o dióxido de silício coloidal, como o aerosil e o levilite (absorvem 200 vezes seu peso em água). Este derivado de sílica é obtido por pirólise ou por reações químicas sendo muito tênue e de tamanho extremamente reduzido, o que leva a uma elevada área superficial. 
Aglutinantes: empregados para agregar substâncias não compressíveis. São utilizados em pó ou em solução. Em geral se empregam açúcares como a sacarose, a glicose, a lactose, ou ainda, a gelatina, PVP, a pasta de amido e em menor grau alguns polissacarídeos como a Acácia e a Goma Arábica. Destacam-se nesta classe os aglutinantes de compressão direta, já citados anteriormente. 
Estes excipientes atuam por: 
-interações Dipolo-Dipolo
-Pontes de hidrogênio
-Atrações eletrostáticas partícula-partícula
No caso de se verificar dificuldades de compressão com as Celuloses Microcristalinas MCC, sugere-se o uso da celulose microcristalina silicificada. A marca comercial deste excipiente é Prosolv, tecnologia desenvolvida pela Penwest, atualmente constante no portfólio da JRS Pharma. A MCC silicificada não é uma mistura de MCC com dióxido de silício coloidal. A MCC silicificada  é obtida da inclusão de SiO2 na macro molécula da MCC, produzida durante o processo de spray-dryer.  Como alternativas de desagregantes temos o amido, lactose, croscarmelose sódica (AcDiSol), Explosol ou Primojel (Carboxi metil amido), Explotab (Sódio amido glicolato), derivados de PVP (crosspovidona) e misturas do tipo ácido orgânico- carbonato, utilizadas em comprimidos efervescentes. Atualmente, pode se considerar os derivados de açúcares como o manitol, isomalt, lactitol, sorbitol e similares, como excipientes destinados a preparação de comprimidos de liberação ultrarrápida, por se dissolverem muito rapidamente e facilitarem sobremaneira, a dissolução do fármaco veiculado. 
Lubrificantes: produzem uniformidade no enchimento da matriz (peso), conservam o maquinário e dão brilho ao comprimido. Atuam por reduzir a adesão da mistura de pós às superfícies metálicas do equipamento através da neutralização parcial de cargas ( promove fluxo por redução da coesão da mistura de pós ou granulado) e diminuição de empacotamento do leito de pós (promotores de fluxo). Formam ainda uma película lipofílica em torna do grânulo diminuindo a coesão destes como os demais grânulos e com as superfícies metálicas do equipamento. As substâncias mais utilizados para tal são os estearatos de mg e cálcio, polietilenoglicol 4000 e 6000, o talco e o Aerosil (promotores de fluxo). São adicionados na fase externa nas concentrações máximas de 1,5% no caso dos lubrificantes (para não prejudicar a dissolução pela redução da molhabilidade) ou de 0,5-1,0% no caso do Aerosil ou talco.
Estearato de Magnésio: É incompatível com sais de bases fracas e de ácidos fortes (*); pode provocar lubrificação excessiva; provoca formação de película que, associada à sua hidrofobicidade, prejudica a dissolução de comprimidos efervescentes.
(*): exemplo:  Azatioprina, Cefaclor, Cilazapril, Claritromicina, Clopidogrel acetato, Fosinopril, Ibuprofeno, Cetorolac, Levofloxacina, Nifedipina, Omeprazol, Ramipril, Captopril, enalapril, Ácido acetil salicílico, Trandolapril. Para estes casos, o seguinte lubrificante hidrofílico, Estearil Fumarato de Sódio (Ph.Eur., NF, JPE) é recomendado. A Marca comercial deste excipiente é PRUV, antes fabricado pela Penwest USA  que, tendo sido adquirida pela JRS Pharma, Alemanha, faz parte do portfólio atual da JRS Pharma.
O Estearil Fumarato de Sódio: aumenta, em muito, a desintegração e dissolução do comprimido, permite produzir comprimidos com maior dureza; melhora a estabilidade do medicamento; permite fabricar comprimidos mastigáveis e efervescentes. 
Molhantes: minimizam a repulsão do granulado com a água obtida pela adição dos outros adjuvantes, o que torna o comprimido mais friável e de dissolução inadequada. Empregam-se para tal, tensoativos como o lauril sulfato, o docusato de sódio e o tween 80 entre 0,5 a 1,0%. Podem ser adicionados tanto na fase externa quanto na fase interna (dissolvidos ou não no líquido de granulação utilizado).
Tampões: estabilizam o pH conservando princípios ativos sensíveis como o ácido acetil salicílico por exemplo. Auxiliam no controle da difusão do fármaco em revestimentos de liberação prolongada. Como exemplos, temos o Carbonato de magnésio, os fosfatos alcalinos e carbonatos de cálcio e sódio.
Edulcorantes: corrigem o sabor do comprimido. Utilizados em comprimidossublinguais e bucais. São os mais comuns os açúcares, seus derivados, a sacarina sódica e o aspartame (pouco solúvel em água).
Moduladores da dissolução: são substâncias capazes de retardar ou acelerar a dissolução do fármaco, possibilitando a preparação de formas farmacêuticas de liberação modificada. Entre os excipientes que retardam a dissolução temos as matrizes hidrofílicas, as lipídicas e as inorgânicas, que controlam a liberação do fármaco por difusão através das mesmas, ou por sua erosão e dissolução. Pode se obter um retardo na dissolução do fármaco por seu revestimento com polímeros insolúveis ou erodíveis.
Como aceleradores da dissolução, podemos citar como exemplo clássico, as ciclodextrinas, o Polietilnoglicol o PVP e derivados de açúcares como o manitol, sorbitol e similares. 
 	A questão da incompatibilidade entre o fármaco e o excipiente é outra questão de extrema relevância no momento da escolha dos componentes de uma formulação farmacêutica, devendo ser avaliada de forma exaustiva antes de se concluir pela escolha de uma determinada composição para uma formulação farmacêutica qualquer. 
Efeitos Reológicos:
Em formulações semissólidas, o principal efeito que um excipiente pode provocar se associa às propriedades reológicas obtidas. Desta forma, os parâmetros de funcionalidade devem estar associados aos parâmetros reológicos, os quais se encontram abaixo exemplificados, visando obviamente, sistemas de relevância na tecnologia farmacêutica. 
Reologia: reologia é a ciência que estuda os processos de deformação e escoamento de diferentes materiais, sólidos, líquidos, semissólidos ou gasosos. Nestes estudos, são avaliadas as interações entre uma força ou pressão aplicada, a deformação observada e o tempo. Pode se traduzir os conceitos reológicos pela afirmação clássica, de que qualquer coisa pode fluir, só devendo se esperar o tempo suficiente. Em termos de produtos semissólidos, a reologia de fluidos busca estudar a consistência de diferentes formulações. A viscosidade, um dos parâmetros medidos, busca avaliar a resistência ao escoamento de um dado material, ou seja, o atrito das camadas internas dentro do fluido que impõe resistência a fluir. Já a estrutura interna do material pode ser melhor determinada pela sua elasticidade. 
Classificação Reológica
Quanto à deformação os fluidos podem ser classificados como:
Reversíveis ou elásticos: são sistemas que não escoam; sua deformação é reversível e o sistema obedece à lei de hooke.
Irreversível ou viscoso: são sistemas que escoam; sua deformação é irreversível e o sistema obedece a lei de Newton, de viscosidade constante.
Também podem ser classificados quanto à relação entre taxa de deformação e a tensão de cisalhamento:
Fluidos newtonianos: sua viscosidade é constante, seguem a lei de Newton. Esta classe abrange todos os gases e líquidos não poliméricos e homogêneos. (ex.: água, leite, soluções de sacarose, óleos vegetais). Escoam proporcionalmente a força aplicada.
Fluidos não-newtonianos: a relação entre a taxa de deformação e a tensão de cisalhamento não é constante.
Comportamento de escoamento:
Newtoniano:
O fluido newtoniano, ou um material classificado como newtoniano, é aquele cuja viscosidade é igual, independente da taxa de cisalhamento na qual é medido, numa dada temperatura. Ao medir a viscosidade de um material em diferentes velocidades num viscosímetro rotacional, ou sob varias condições de pressão num viscosímetro capilar, se as viscosidades resultantes forem equivalentes, então o material é newtoniano, sobre as condições de cisalhamento em que foi medido. Muitos fluidos são newtonianos, como a água, solventes orgânicos, soluções muito diluídas, óleos minerais e fluidos de silicone.
Não Newtoniano:
Os materiais não-Newtomiamos podem ser classificados em dois subgrupos:Não-Newtoniano-independente de tempo
Não-Newtoniano-dependente de tempo
Independente de tempo
Fluidos pseudoplasticos (com ou sem tensão de deformação inicial): a viscosidade decresce com o aumento da taxa de cisalhamento. Escoam mais facilmente com aplicação de uma tensão. Isto é chamado de “cisalhamento fino”. Ao efetuar a leitura em um viscosímetro, rotacionando de baixa para alta velocidade e voltar para a baixa e as leituras nas mesmas velocidades coincidirem, o material é considerado pseudoplasticos independente de tempo e de cisalhamento fino.
Este parâmetro deve ser levado em consideração no desenvolvimento de produtos. Ex.: maioria dos alimentos, tintas, emulsões. Isso determina uma maior estabilidade física sob repouso do produto e facilidade de escoamento quando sob pressão.
Fluidos dilatantes: a viscosidade aumenta com o aumento da taxa de cisalhamento. Se o material é medido de baixa para alta velocidade e a viscosidade aumenta com o aumento da velocidade, o material é classificado como dilatante. Este tipo de comportamento é mais raro que a pseudoplasticidade, e observando em fluidos contendo altos níveis de partículas carregadas, como argilas, lama, amido de milho em água em solução ou gelificado. 
Plásticos: este tipo de fluido comporta-se como sólido em condições estáticas ou de repouso e após aplicação de uma força começa a fluir. Esta força aplicada denomina-se tensão de deformação. Após começara fluir o comportamento pode ser newtoniano, pseudoplástico ou dilatante.
Plástico de Bingham
O comportamento plástico de Bingham se caracteriza como um comportamento Newtoniano onde a curva de fluxo apresenta uma tensão limite, ou seja, o fluxo só ocorre depois de vencida uma determinada tensão limite para o cisalhamento, a partir daí o fluido passa a se comportar linearmente quanto à variação da tensão de cisalhamento e taxa de cisalhamento. Os fluidos de comportamento plástico de Bingham normalmente têm, em repouso, uma estrutura tridimensional de rigidez suficiente para resistir a algumas tensões até a tensão limite. Se a tensão limite é excedida, a estrutura se desintegra e o sistema se comporta como um fluido Newtoniano (tensão de cedência). Exemplos de fluidos com comportamento plástico de Bingham são os cremes dentais não gelificados. 
Dependente de tempo
Alguns fluidos apresentam mudança na viscosidade em função do tempo sob condições constantes de taxa de cisalhamento. Há 2 categorias a serem consideradas.
Tixotropicos: São sistemas cuja viscosidade diminui com o tempo para uma taxa de cisalhamento constante e aumenta quando esta taxa de cisalhamento diminui por recuperação estrutural do material (reversível).
Reopexicos: são sistemas cuja viscosidade aumenta com o tempo a uma taxa de cisalhamento constante.
A tixotropia e a reopexia podem ocorrer e combinação com os comportamentos de escoamento. De uma forma geral, este comportamento tixotrópico é observado em soluções de polímeros de massa molar elevada em suspensões coloidais de óxido de ferro III, de alumina e dióxido de titânio. Algumas argilas, que formam sistemas fracamente gelificados, também apresentam tixotropia. Já a reopexia, dificilmente é observadas nos sistemas usualmente trabalhados na indústria farmacêutica. Abaixo observamos as curvas de fluxo que descrevem o comportamento de fluxo das diferentes substâncias em escoamento com diferentes comportamentos reológicos. 
Figura: Tipos de fluxo e comportamentos reológicos possíveis
Medidas de Viscosidade: as medidas de viscosidade podem ser conduzidas com duas diferentes abordagens. Uma delas, a viscosidade cinemática, é obtida pelo uso de viscosímetros onde se observa o controle da taxa de cisalhamento (velocidade com que uma placa do material se desloca em relação a outra), sendo pouco úteis na avaliação de flúidos não newtonianos. A tensão de cisalhamento é a força aplicada em sentidos opostos com mesma intensidade. Já a viscosidade dinâmica, leva em conta o efeito da velocidade de corte e o tempo e é, portanto, o único tipo de viscosidade relevante para avaliação de fluidosnão-Newtonianos. A viscosidade dinâmica é medida com instrumentos dinâmicos, rotativos (corte) ou oscilantes. Um instrumento capaz de medir a viscosidade de cisalhamento é chamado de viscosímetro oscilante ou reômetro.
Principais equações que teorizam a reologia: 
Vários modelos de aproximação de dados reológicos têm sido propostos em literatura. Um dos modelos mais difundidos é a lei de potência. A principal razão para a lei de potência a ser tão popular é que o comportamento reológico de um fluido é representado simplesmente por uma linha reta em um gráfico do tipo log-log da taxa de cisalhamento/tensão de cisalhamento. Outra razão consiste na possibilidade de avaliar com um elevado grau de precisão o comportamento de ruptura da maioria dos fluidos 
Lei de Potência de Fluidos: 
	
Modelo Geral (Herschel - Bulkley) 
	
	
	Fluidos Newtonianos 
	
	
	
	Fluidos Plásticos 
	
	
	
	Fluidos Pseudoplásticos 
	
	Fluidos dilatantes 
	
Viscoelasticidade
Todos os tipos de materiais sejam eles gases, líquidos ou sólidos, podem ser divididos em três categorias com os seguintes comportamentos reológicos:
• materiais viscosos: é um material puramente viscoso toda a energia aplicada é dissipada na forma de calor; sofrem deformações contínuas e irreversíveis sofridas pelo material enquanto submetido a uma tensão de cisalhamento;
• materiais elásticos: em um material puramente elástico toda a energia adicional é armazenada no material, sendo posteriormente dissipada com o retorno do material para sua estrutura (forma e volume) original; deforma de maneira reversível;
• Materiais viscoelásticos: são aqueles que ao mesmo tempo sofrem deformações elásticas e viscosas. Distribuem a tensão aplicada de maneira uniforme em todo o material. São exemplos típicos de materiais viscoelásticos a massa de pão, polímeros fundidos e géis naturais ou artificiais.
Na maioria dos casos de comportamento viscoelástico o tempo tem um impacto significativo sobre as propriedades de fluxo observadas. Uma medida da influência do tempo é chamada Número Deborah, D:
D = (tempo de resposta) / (tempo de observação)
Um exemplo de um sistema que tem um grande número de Deborah é uma janela de vidro normal. Se espera-se um tempo suficientemente grande, como por exemplo numa janela de uma igreja medieval, uma diferença de espessura na parte superior e na parte inferior pode ser facilmente medida. Embora a viscosidade do vidro seja elevada, cerca de 1040 Pas, é ainda um líquido e, consequentemente flui. No entanto, o tempo de observação tem de ser, talvez de alguns séculos, para observar o movimento. Quando um fluido de características viscoelásticas sofre a ação de uma tensão, se observará um comportamento de fluxo bastante diferente da de fluidos newtonianos.
Em geral, na caracterização de materiais semissólidos de uso farmacêutico, se procede a avaliação de reogramas onde se mede a variação da viscosidade aparente em testes com valor de cisalhamento contínuo em geles, pomadas ou cremes. Neste experimentos, são medidos os resultados de viscosidade aparente a 37 °C onde se busca determinar um aumento ou diminuição da viscosidade com o aumento da taxa e cisalhamento. A comparação das viscosidades aparentes medidas em diferentes taxas de cisalhamento é consequência da força de resistência ao deslizamento de uma superfície sólida sobre a outra e é causada por forças de atração entre estas superfícies em contato que possuem irregularidades, mesmo que em níveis microscópicos. O termo lubrificante vem do latim “lubricare” que significa “faz deslizar”. A proposta de um lubrificante é reduzir a fricção e este objetivo é atingido pela formação de uma camada de lubrificante entre as duas superfícies envolvidas no deslizamento. A viscosidade é a propriedade reológica específica na caracterização de uma formulação utilizada como lubrificante. Pela aplicação da lei de potência, ainda pode ser avaliado nestas formulações os valores de índice de consistência (K) e índice de fluxo (n), onde, de acordo com o valor de índice de fluxo (como exemplo - menor que 1; característico de fluidos não Newtonianos pesudoplásticos), pode se avaliar o comportamento reológico da formulação. Além disso, deve ser considerada a consistência que a formulação apresenta e a aplicação para qual esta se destina. Esta consistência é diretamente proporcional à estrutura tridimensional gerada no material consequência de sólidos dispersos ou polímeros dissolvidos. Quanto maior for à consistência que uma formulação puder apresentar, conservando a sua espalhabilidade, maior o efeito de retenção da formulação no local de aplicação por estar menos susceptível remoção e diluição pelos fluidos biológicos. 
4.2 Estudos de Préformulação:
O estudo racional da maneira ideal de se formular uma molécula com potencial atividade farmacológica, de forma a se garantir uma adequada atividade farmacológica e biodisponibilidade, estabilidade e adequabilidade industrial se torna cada vez mais presente na rotina de trabalho na indústria farmacêutica. Mesmo com a diminuição da velocidade com que se desenvolvem novas moléculas por meio da química orgânica sintética, o advento dos biomedicamentos e uso de polímeros funcionais em terapia tem trazido novos desafios para o profissional farmacêutico. As razões para esta importância incluem o tempo e o custo necessários para descobrir e desenvolver novos fármacos; desde os custos referentes ao processo de pesquisa e desenvolvimento da molécula ativa propriamente dita, até problemas posteriores como a inadequada biodisponibilidade ou estabilidade decorrente das formulações derivadas. As soluções para estes problemas são encontradas frequentemente nos estudos de preformulação onde as propriedades físicas, químicas e mecânicas de diferentes fármacos são determinadas e a influência destas no sucesso dos medicamentos, avaliadas qualitativa e quantitativamente. Para garantir o bom desempenho de um protótipo de fármaco é necessário se ter uma compreensão completa das suas propriedades físico-químicas e mecânicas antes de formulá-lo. O desenvolvimento de uma formulação não é uma tarefa fácil, e muitos fatores influenciam prontamente as suas propriedades. As substâncias ativas raramente são administradas como entidades químicas puras, estando sempre associadas a excipientes nas suas formas ionizadas e não ionizadas. A complexidade do produto final pode variar de uma solução aquosa simples a um complexo de liberação controlada de natureza polimérica para administração oral. O grau de complexidade é determinado muitas vezes por questões associadas às propriedades farmacocinéticas de que se esperam obter com a formulação. O grau elevado de uniformidade, a biodisponibilidade a qualidade terapêutica esperada de formulações modernas são geralmente o resultado do esforço considerável e perícia na parte do formulador. Os estudos de preformulação devem ser iniciados tão logo o protótipo do fármaco tenha sido identificado como promissor. Nesta etapa inicial, as experiências a serem realizadas focalizam tipicamente na seleção do sal e no seu efeito na solubilidade da molécula e a sua estabilidade. Como o processo de síntese deve ser modificado quando escalonado para uma linha de produção definitiva, propriedades como cristalinidade e tamanho de cristal são irrelevantes neste momento. Os estudos típicos realizados nesta fase incluem a determinação de um perfil da pH-estabilidade, pH-solubilidade, os estudos para polimorfismos, antecipando o comportamento da dissolução do ativo, o tamanho e a forma de cristal aproximados e a compatibilidade com os excipientes a serem usados. É fundamental para a condução destes estudos o desenvolvimento de um método analítico validado capaz de quantificar não só o novo fármaco, como também, os prováveis produtos de degradação e subprodutos de síntese relacionados. Condições de stresse como oxigênio, luz, calor, bases e ácidos serão utilizadas para seavaliar a degradação do ativo buscando se isolar e identificar os produtos de degradação que podem ser obtidos. Dados adicionais à cerca da identidade do ativo como espectros de RMN de carbono e hidrogênio, infravermelho e espectros de massas devem ser reunidos de forma a se caracterizar inequivocamente esta nova substância.
	Adicionalmente, é de relevância determinar as características organolépticas e aparência do material, devendo se descrever sua aparência, a cor, gosto e o odor. Estas características fornecem uma base para a comparação com os lotes futuros. Durante a preparação em escala, se refina ou altera a rota sintética química original, em especial em termos da etapa final de cristalização/purificação. Isto resulta às vezes na mudança em algumas das propriedades físicas. Quando isto ocorre, as comparações podem ser feitas com estes novos lotes, e as decisões a respeito dos solventes para a recristalização a serem utilizados, tomados nesta base. A avaliação microscópica dá uma indicação bruta do tamanho de partícula e de propriedades do cristal obtido. Estas análises são úteis para se determinar à consistência do tamanho de partícula e do hábito do cristal; se uma etapa sintética for mudada, estes fornecem uma indicação de todo o efeito que a mudança puder ter no hábito de cristal. Detalhadamente, as seguintes técnicas de análise e propriedades são avaliadas durante os estudos de préformulação:
I- Propriedades Moleculares;
II-Propriedades das Partículas;
III- Propriedades de Bulk (no caso, bulk seria o nome dado ao conjunto de partículas e seu comportamento não individual).
Quando se estudam as propriedades moleculares, deve se ter em mente que uma vez obtido uma molécula farmacologicamente ativa, sua estrutura química não pode ser mais alterada para se contornar problemas advindos de sua conversão numa formulação farmacêutica. Todavia, a mensuração destas propriedades serve como um indicador do comportamento do fármaco quando administrado na forma de um medicamento qualquer, em especial, em termos de sua solubilidade em água e permeabilidade, o que irá influenciar diretamente são comportamento farmacocinético. 
A primeira propriedade relevante em nível molecular a ser estudada se refere à lipofilicidade. Esta propriedade se refere à afinidade que uma molécula qualquer apresenta em relação às membranas biológicas de natureza lipídica ou substância de igual característica. Como o principal mecanismo de transposição de membranas biológicas consiste no chamado transporte transcelular (através da membrana) e não paracelular que ocorre com a ajuda de transportadores localizados nas membranas, a lipofilicidade maior de um fármaco determinará uma teórica maior transposição e absorção.
Esquema da estrutura de uma membrana plasmática de enterócito.
Esta maior absorção determinará uma teórica melhora de biodisponibilidade para o fármaco, uma vez que o mesmo deve ser liberado de sua formulação originária, se dissolver, ser absorvido, distribuído e por fim, metabolizado e excretado num ciclo chamada de ADME. A lipofilicidade pode ser estimadaexperimentalmente por diferentes técnicas, como a medida do coeficiente de partição tampão-solvente orgânico (n-octanol por exemplo) ou estimada por abordagens computacionais. Este valor depende diretamente do número de átomos de carbono e hidrogênio presentes na molécula, assim como, dos diferentes fragmentos moleculares existentes. A contribuição de cada um destes fragmentos por ser estimada pelo chamado valor de π atribuindo-se valores positivos para grupos que aumentam a lipofilicidade e negativos para os que reduzem. 
Entretanto, o que efetivamente pode estimar uma absorção efetiva, e consequentemente uma maior biodisponibilidade seria a permeação do fármaco. Esta medida, apesar de diretamente relacionada a lipofilicidade, antevê interações diferenciadas com as membranas plasmáticas e suas diferentes estruturas, podendo ser medida in vivo, através de estudos de biodisponibilidade, ou in vitro ou ex vivo, através de experimentos em culturas de células em monocamada de adenocarcinoma humano conhecidas como Caco 2 ou em co-cultura destas células com células da linhagem HT-29 e Raji, visando simular processos de absorção paracelulares. Ainda se utiliza para avaliar a permeação de um fármaco experimentos com seguimentos de intestino de ratos e coelhos, testes com intestino de porco em células do tipo Franz ou ainda, miscelas reversas. 
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Fotos de um sistema para perfusão e trabalho com órgão isolado, uma célula de franz desmontada e um sistema de perfusão intestinal em ratos.
A aplicação mais direta da determinação da permeabilidade de um fármaco consiste na sua classificação, em adição a sua solubilidade em quatro diferentes classes na chamada classificação biofarmacêutica internacional ou de Amidon. A partir de um esforço no sentido de estabelecer relações entre fração de dose absorvida, permeabilidade e solubilidade, Amidon et al., em 1995, propuseram a classificação biofarmacêutica dos fármacos. Nesse sistema de classificação biofarmacêutica (SCB, ou BCS – biopharmaceutic classification system, do termo em Inglês) os fármacos são classificados, de acordo com suas solubilidade e permeabilidade gastrointestinal, em quatro classes (Figura 2).
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Figura 2 : Classificação Biofarmacêutica de acordo com Amidon et al. 1995
No planejamento de novas formulações, a Classificação Biofarmacêutica de fármacos representa uma ferramenta valiosa para a predição do grau de absorção de uma substância biologicamente ativa e a antecipação de possíveis problemas de biodisponibilidade, relacionados às formulações de uso oral. Inicialmente esta classificação foi proposta como uma ferramenta para orientar a indústria farmacêutica sobre o tipo de teste in vitro mais adequado a ser realizado no caso de formulações alteradas pós-registro, para justificar a isenção de novos estudos de biodisponibilidade dessas formulações modificadas. Atualmente, evolui para ser empregada como alternativa aos estudos de biodisponibilidade, dentro do contexto da bioisenção: de acordo com a classificação farmacêutica do fármaco as provas de bioequivalência in vitro podem ser realizadas dispensando os ensaios clínicos com humanos. Entretanto a metodologia apresenta dificuldades operacionais, particularmente na determinação da permeabilidade de fármacos. Os compêndios oficiais farmacêuticos propõem diversas metodologias para a dissolução de fármacos e medicamentos deles derivados. No entanto, não existem modelos oficialmente estabelecidos capazes de prever de forma precisa a absorção do mesmo baseando-se apenas em sua solubilidade ou com o uso de algum outro tipo de teste laboratorial (HO et al., 1983). A substituição em termos regulatórios dos estudos de bioequivalência in vivo por estudos in vitro, em geral de dissolução associada a estudos de permeação, é o que se considera atualmente como bioisenção (GUPTA etal 2006). 
O conceito de permeável para um fármaco, esta associado a uma biodisponibilidade maior que 90% segundo Amidon, havendo propostas alternativas para valores obtidos em estudos de permeação em culturas de células. Já a solubilidade pode ser atribuída a situação onde a maior dose terapêutica do fármaco se dissolve por completo em 250 mL de água, tampão ácido ou tampão básico. A solubilidade do fármaco de forma absoluta é determinada adicionando-se um excesso do mesmo em diferentes veículos aquosos que visam simular flúidos biológicos do trato gastrintestinais, sendo o conteúdo dissolvido quantificado no veículo após 24 horas de agitação a 37º C antecedida por filtração. Esta informação pode também ser obtida do teste de dissolução intrínseca do material. Este teste não só antecipa a solubilidade da substancia como também, serve para auxiliar na escolha de um meio discriminadorpara o teste de dissolução de suas formulações derivadas. Quando uma substância tiver uma solubilidade em meio aquoso, menor ou igual a 1.0 mg/mL na escala de pH de 1 a 7, um problema potencial de biodisponibilidade pode ser obtido com sua formulação, devendo se nortear o desenvolvimento deste ativo em cima desta possibilidade. Tanto as características físico-químicas da molécula, ionização e lipofilicidade majoritariamente, como o pH do meio na qual esta se encontra podem influenciar na sua solubilidade. O sulfato de indinavir mostra um direta relação entre sua solubilidade e o pH do meio onde este se encontra, ressaltando a relevância deste parâmetro molecular no desenvolvimento de um novo medicamento (figura abaixo).
Figura: Relação pH x solubilidade apresentada para o sulfato de indinavir
Ao mesmo tempo, este parâmetro, pH, influencia diretamente no valor de Log P do fármaco, conforme se verifica na figura a seguir. 
Figura: Relação pH x LogP apresentada para o sulfato de indinavir
O teste de dissolução intrínseca pode ser feito seguindo a proposta da Farmacopéia Americana sendo considerado o equilíbrio de solubilidade alcançado quando duas medidas consecutivas, ao menos, alcançarem o mesmo resultado. A experiência com determinações de solubilidade indica que o equilíbrio é alcançado geralmente após 24 horas de agitação. Estas determinações podem ser conduzidas em diversas temperaturas desde que estas sejam compatíveis com a estabilidade do fármaco. Se a solubilidade do fármaco for menor do que a necessária para se obter a dose recomendada para o efeito terapêutico pretendido, devem ser utilizadas alternativas como a formação de sais ou complexos para melhorar sua solubilidade aquosa. A ionização pode ser um efeito desejável para a solubilidade de um fármaco. Porém, os tampões a serem utilizados para se testar este efeito, devem respeitar as faixas de pH fisiológicos e a estabilidade da molécula em estudo. Para a formação de sais, deve se dar preferência para se ionizar o sítio mais forte, uma vez que sais de ácidos ou bases fortes são mais estáveis que sias de ácido ou base fraca. O uso de surfactantes de vários tipos pode simular o efeito de tensoativos fisiológicos, compensando problemas de baixa solubilidade observados quando do uso de tampões tradicionais. Cabe se ressaltar que a preparação de novos sais e complexos requerem novos estudos farmacológicos e físico-químicos, em especial no que tange a estabilidade destas novas entidades. 
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Aparato para o teste de avaliação de solubilidade intrínseca
Esta solubilidade é diretamente influenciada pelo pKa do fármaco e pelo número de fragmentos moleculares formadores de ligação de hidrogênio. Em especial, se verifica uma maior solubilidade em fragemtos moleculares ionizados, o que justifica o fato de ser a maioria dos fármacos sais e não ácidos ou bases não ionizadas. Mais de 50% das moléculas utilizadas em terapia são administradas na forma de sais. A salificação de uma molécula em seu grupo ionizável leva em geral, a modificação de suas propriedades, tanto em termos de sua solubilidade, quanto em termos de sua toxicidade, devendo, inclusive, se selecionar o sal a ser sintetizado nos estudos iniciais do desenvolvimento de fármacos, visto a influência na toxicidade que a salificação possui. O principal objetivo a ser alcançado na seleção de um novo sal consiste na possibilidade de se obter uma melhor solubilidade em água, um maior grau de cristalinidade, menor higroscopia, estabilidade química e física melhoradas e menor toxicidade. A possibilidade de se obter um sal que reúna todas estas características se depara com a dificuldade de se obter uma gama variada de polimorfos e uma complexa síntese e purificação do mesmo. Mais importante do que isso, deve se atentar ao fato de que nem sempre é vantajoso se obter um sal. Muitas vezes o sal de uma dada substância não é estável, ou apresenta problemas de precipitação em diferentes meios. Em literatura é encontrado, por exemplo, o caso de uma base livre que tem seu cloridrato e mesilato sintetizados, sendo que em todos os casos, os sais foram menos estáveis que a forma não ionizada. O cloridrato degradava a 110-120º C; precipitava em meio ácido pelo efeito de contra-íon. Ambos, mesilato e cloridrato eram excessivamente higroscópicos e possuíam tantos polimorfos que se mostravam muito menos uteis que a base livre, não higroscópica e sem polimorfismo na preparação de um medicamento.
Ressalta-se com isso a necessidade do estudo e entendimento do fenômeno chamado de polimorfismo. 
Um polimorfo se refere à possibilidade de uma fase cristalina contínua produzir, para um substancia orgânica ao menos dois arranjos diferentes das moléculas em estado cristalino. Este fenômeno abadona a escala molecular, fazendo parte das propriedades de partículas. Os polimorfos são compostos exclusivamente por uma única substância, sendo alterações moleculares ou outros tipos de modificação não responsáveis por produzir polimorfos. Os isômeros ou os tautomeros geométricos, mesmo que interconversíveis, não podem ser chamados polimorfos embora possam se comportar em uma maneira similar. Um critério seguro para a classificação de um sistema como polimorfico é o seguinte: dois polimorfos serão diferentes na estrutura de cristal, mas idênticos nos estados do líquido ou do vapor. Os isômeros dinâmicos fundirão em temperaturas diferentes, como polimorfos, mas não produzirão materiais após fusão de composição diferente. O polimorfismo é a habilidade de todo o elemento ou composto de cristalizar-se como mais do que uma espécie cristalina distinta, por exemplo, carbono como um diamante cúbico ou uma grafita sextavada. Os polimorfos diferentes de um composto qualquer estão, no geral, tão diferentes na estrutura e nas propriedades quanto os cristais de dois compostos diferentes. 
A solubilidade, o ponto de fusão, a densidade, a dureza, a cristalinidade, as propriedades óticas e elétricas, a pressão do vapor, a estabilidade, etc. todos variam com a forma do polimorfo. No geral, deve ser possível obter formas cristalinas diferentes de uma substância que exibe polimorfismo e, assim, para modificar as propriedades do desempenho farmacológico para aquela molécula. Estudos extensivos de polimorfismo foram conduzidos em esteróides, barbituratos, anti histaminicos e sulfonamidas. Alguns dos parâmetros investigados rotineiramente são o número de polimorfos que existem, grau relativo de estabilidade dos vários polimorfos, presença de um estado vítreo, estabilização de formas metastáveis, escalas da estabilidade de temperatura para cada polimorfo, solubilidades, método de preparação de cada polimorfo, efeito da moagem/micronização e interação com ingredientes da formulação. A tarefa inicial do formulador é determinar se o fármaco em estudo apresenta ou não polimorfismo. Os seguintes procedimentos são seguidos geralmente para causar a cristalização de um polimorfo metastável; 
1. Fundir o material e promover posteriormente sua rápida solidificação;
2. Dissolver o material e promover sua re-cristalização. 
Em ambos os casos o material inicial e o posteriormente resultante devem ser caracterizados para se identificar à modificação obtida a confirmar a presença de diferentes formas polimórficas na substância em estudo. Usar somente um método para confirmar a presença de polimorfismo muitas vezes pode ser enganador. A microscopia é usada na identificação de polimorfos. Os cristais existem em formas isotrópicas e anisotrópicas. Quando os cristais isotrópicos são examinados, a velocidade da luz é a mesma em todos os sentidos; quando os cristais anisotrópicos são analisados, estes possuem duas ou três velocidades claras diferentes ou índices refração diferentes. Este método requer os serviços de operador treinado. Os sistemas de processamento de imagens fizeram possível gravar os eventos visualizados durante o aquecimento, fusão e os estágios resfriamento da amostra,fornecendo desse modo um registro permanente que pode ser posteriormente re-examinado. Métodos fusão – resfriamento em microscópio polarizando, é muito útil para investigar polimorfos. Um microscopista experiente pode dizer rapidamente se os polimorfos existem: o grau de estabilidade das formas metastáveis; temperaturas da transição e pontos de fusão; taxas da transição sob várias circunstâncias térmicas e físicas podem determinar de forma inequívoca a presença dos mesmos.
	Na avaliação por difração de Raios-X, os materiais cristalinos geram difratogramas característicos dos compostos com picos em determinadas posições e em intensidades variadas de acordo com o polimorfo analisado. Cada teste padrão da estrutura do cristal é característico para um dado polimorfo. Este método tem a vantagem sobre outras técnicas da identificação de que a amostra está examinada como apresentada, sem alterações para seu preparo. Algum cuidado deve ser dispensado no controle e redução do tamanho da partícula até cerca de 100 mesh. Um tamanho de amostra muito pequeno é requerido, sendo este método não destrutivo.
Na espectroscopia de infravermelho, apenas amostras íntegras podem ser utilizadas para este fim, uma vez que fusão, dissolução ou processo similar pode levar a conversão polimórfica. A técnica pode ser usada para a identificação qualitativa e quantitativa de polimorfos. Deve se buscar identificar bandas específicas de um grupo funcional que terá o momento de dipolo de sua ligação química alterado pela estrutura do polimorfo. Uma carbonila ou carboxila pode ter seu deslocamento químico alterado em 20 a 100 cm-1 de um polimorfo para o outro. Sendo esta técnica quantitativa, uma banda atribuída especificamente a um dos polimorfos pode ser usada para quantificação sem maiores problemas. 
No que tange aos métodos térmicos, a análise calorimétrica de varredura e a análise térmica diferencial foram usadas extensivamente identificar polimorfos. Em ambos os métodos, a perda ou o ganho de calor resultado das transições físicas ou químicas que ocorrem em uma amostra estão gravados em função da temperatura enquanto a substância é aquecida em uma taxa uniforme. As mudanças de entalpia, endotérmicas ou exotérmicas, são causadas por transições da fase. Por exemplo, a fusão, o sublimação, a transição vítrea e a perda de água produzem geralmente efeitos endotérmicos. Já na cristalização se observam efeitos exotérmicos. A análise térmica permite calcular os parâmetros termodinâmicos para os sistemas que estão sendo avaliados. Da entalpia de fusão pode ser obtido e a taxa de conversão dos polimorfos presentes em uma mistura. 
A seguir se detalha as metodologias acima citadas para a caracterização de polimorfos:
Difração de Raios X: A radiação eletromagnética de Raios X se encontra entre a radiação ultravioleta e os raios gama no espectro eletromagnético, sendo expressa em angstrom. Quando os raios x incidem em sólidos cristalinos, etes são dispersos em diferentes direções. Em algumas destas direções, os feixes dispresos se encontram completamente em fase e se somam formando um feixe difratado. A lei de Bragg descreve a condição na qual isto pode ocorrer. Se um feixe de perfeitamente paralelo e monocrom´tico de raois x de comprimento de onda  λ, incide em amostra cristalina com um ângulo de incidência  θ a difração ocorrerá como se vê na equação abaixo:
n λ = 2d sen θ (equação de Bragg).
Sendo d a distância entre os planos do cristal analisado, expressa em angstroms e n a ordem de reflexão (valor constante). 
Uma das maiores aplicações da difração de raios X consiste na identificação de substâncias cristalinas em suas mais diferentes formas. Cada uma destas substâncias cristalinas possui um perfil cristlográfico próprio, sendo os registros gerados em termos do ângula de difração 2-teta, particular para cada retículo cristalino, sendo esta técnica ainda capaz de identificar diferentes polimorfos, diferentes formas hidratadas, formas anidras e todos os possíveis arranjos cristalinos que a substância cristalina em análise pode assumir. É característica de um cristal, um arranjo de átomos que se encontram regularmente organizados no espaço. Este arranjo é determinado pela rede cristalina e pela base da estrutura do cristal, que vem a ser sua estrutura geométrica. Pode se entender melhor esta organização pela análise da figura abaixo:
Figura: Exemplo de distribuição espacial de um cristal 
A rede cristalina é definida por 3 vetores, x, y e z, sendo a célula unitária aquela que transladado n vezes nas direções x, y, z, gera toda a rede. Já a célula primitiva, é a menor célula capaz de gerar a rede. Como derivação destas estruturas básicas, geramos as células de Bravais. Este autor demonstrou que só existem 14 tipos de células unitárias, agrupados em 7 sistemas. Estas células unitárias, em combinação produzirão diferentes estruturas cristalinas, sendo estas células entendidas como os paralelepípedos que constituem a menor subdivisão da rede que conservando-se as características gerais de todo o retículo, permitindo que por simples replicação da mesma reconstruir o sólido cristalino completo. 
 
Abaixo, se observa os 14 tipos de redes de Bravais:
Das redes cristalinas geradas (arranjo tridimensional interno das moléculas ou átomos que compõem um cristal), o cristal cresce, fornecendo estruturas visíveis a olho nú, os chamados hábitos de cristal (morfologia externa).  Por algumas vezes, diferenças no habito podem gerar diferentes registros difratograficos. Abaixo vemos diferentes possíveis hábitos de cristal para moléculas orgânicas. 
	
	Cristais cúbicos: nem sempre aparecem com a forma cúbica. Podem se derivar em formatos octaédricos (oito faces), dodecaédricos e etc... . 
	
	Tetragonal: são similares aos cristais cúbicos, porém alongados em uma determinada direção. Formam pirâmides duplas e prismas.
	
	Ortorrombico: são similares aos cristais tetragonais salvo pela ausência de um quadrado em sua seção transversal. 
	
	Hexagonal: são primas de seis lados tendo um hexágono em sua seção transversal.
	
	Monoclinico: são similares aos cristais tetragonais, porém são envesados. 
	
	Triclinico: tem formatos variados e estranhos. Não necessariamente possuem lados simétricos. 
Figura: Diferentes Hábitos de cristal:
Existem bancos de dados que armazenam dados referentes aos perfis de raio X de várias substâncias orgânicas e inorgânicas para fins comparativos e de identificação. Um exemplo pode ser visto no Interational Center for Diffraction Data (ICDD-USA). Para se determinar os parâmetros da célula unitária, pode ser suficiente a difração de raios X em pó. Todavia, para se determinar as posições atômicas da rede cristalina, é necessário o uso da difração de raios X em monocristal. A estrura do cristal é determinada por direções e planos cristalográficos, indicando precisamente a distribuição de átomos ou moléculas na rede, recebendo nomenclatura própria, dados estes obtidos na difração de raios X de monocristal. A figura abaixo exemplifica como se determinam estes planos e direções.
Figura: Determinação das direções e planos cristalográficos.
A análise por difração de raios X (DRX) se inicia com a preparação da amostra. Esta deve ser cuidadosamente processada de forma a garantir uma boa resolução, reprodutibilidade e validade da análise. O tamanho do cristal, a forma como este é depositado no recipiente onde se realiza a análise (em geral lamina de vidro ou placa retangular de alumínio), e sua distribuição no mesmo determinam modificações nos resultados. A amostra deve ser cuidadosamente tamisada de forma a se reduzir seu tamanho sem alterações do cristalito, passando-se o material por malha de 60 mesh visando uniformizar o tamanho. 
Não só fármacos são analisados por DRX. Excipientes como a bentonita, por exemplo, pode ser diferenciada do Caolim, ambos possuindo alumínio com teste