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INCOMPATIBILIDADES QUÍMICAS
01/01/2008 00:00:00
INCOMPATIB ILIDADES QUÍMICAS NA FARMÁCIA MAGISTRAL
Fonte: Revista RACINE - nº 52 - ANO IX - Set-Out 99
Anderson Oliveira Ferreira
Farmacêutico Bioquímico especialista em Fármacos e Controle de Qualidade
A incompatibilidade medicamentosa é um assunto complexo, sobretudo na farmácia hospitalar e na magistral, onde se
trabalha com inúmeras substâncias e se manipula com maior frequência suas associações em uma formulação. Para
VOIGT, as incompatibilidades compreendem os efeitos recíprocos entre dois ou mais componentes de uma preparação
farmacêutica, com propriedades antagônicas entre si, que frustram ou colocam em dúvida a finalidade para qual foi
concebido o medicamento. As incompatibilidades podem prejudicar a atividade, impedir a dosificação exata do
medicamento e influir no aspecto da formulação, tornando inaceitável até mesmo do ponto de vista estético.
Quando pensamos em incompatibilidades em farmácia, devemos pensar no sentido amplo da formulação. As
incompatibilidades podem se desenvolver entre as substâncias ativas, entre as substâncias coadjuvantes (excipientes)
da formulação, entre as bases ativas e as coadjuvantes, ou entre uma ou outra e o material da embalagem ou impurezas.
Segundo a sua origem e manifestação, podem ser classificadas em:
¨ Incompatibilidades físicas;
¨ Incompatibilidades químicas;
¨ Incompatibilidades terapêuticas - farmacológicas;
Devido à extensão do assunto, é interessante nos determos às incompatibilidades químicas de importância e de
interesse aos farmacêuticos manipuladores. As incompatibilidades químicas caracterizam-se pela transformação parcial
ou total das substâncias associadas, formando compostos secundários, com novas propriedades químicas e
consequentemente novas propriedades farmacodinâmicas. Das classes de incompatibilidades, essa é a que merece
maior atenção, não só por ser a mais frequente, como também pelos grandes prejuízos que pode acarretar à reputação
do médico, ao farmacêutico que prepara o medicamento e, acima de tudo, às condições do paciente. A associação de
substâncias quimicamente incompatíveis pode causar acidentes (ex. explosões, vapores tóxicos), formar produtos
tóxicos ou acarretar a inativação total ou perda parcial da atividade farmacológica.
As incompatibilidades químicas podem levar à:
¨ Formação de compostos muito pouco solúveis;
¨ Precipitação de ácidos e bases fracas, pouco solúveis, devido à alteração do valor do pH - as precipitações
condicionadas pelo pH se originam principalmente pela adição de sais de reação ácida ou básica a soluções
medicamentosas. Para predizer e compreender as reações de incompatibilidades, é requerido o conhecimento das
condições de pH compatíveis com os componentes da formulação;
¨ Precipitação devido à adição do mesmo íon já presente na formulação - em preparações que se apresentam como
solução saturada ou quase-saturada, pode produzir-se precipitação pela adição de sais que contenham um íon comum
da formulação, o que diminui a solubilidade do sal. Ex. manipulação de soluções que contenham cloridratos e que
devam ser isotonizadas com cloreto de sódio (efeito do íon comum);
¨ Precipitação devido à formação de sais muito pouco solúveis - reação iônica entre os componentes de uma
formulação que provoca a formação de um sal insolúvel ou semissolúvel. Por diminuição da solubilidade do produto
resultante, ocorre uma precipitação ou uma turbidez. Frequentemente, a aparição de um precipitado é imputada a uma
reação química.
Exemplos:
¨ Formação de sais alcaloídicos muito pouco solúveis: os alcaloides são normalmente utilizados na forma de cloridratos
ou nitratos. A adição de íons de halogênio (ex. íons de iodo ou bromo) levam à precipitação, pois há formação de
compostos correspondentes dificilmente solúveis (ex. ioditratos e bromidratos alcaloídicos).
¨ Salicilatos, acetatos, benzoatos, tanatos (taninos), citratos também levam à formação de sais alcaloídicos dificilmente
solúveis;
¨ Formação de sais muito pouco solúveis de bases sintéticas nitrogenadas, especialmente misturas de amônia
quaternária. Ex. Cloreto de benzalcônio, cloreto de cetilpiridíneo com nitratos, salicilatos e iodetos formando
precipitados. Os sais de benzalcônio são incompatíveis com a fluoresceína sódica utilizada no preparo de colírios para
diagnóstico com sais de benzilpenicilina e com o lauril-sulfato de sódio;
¨ Formação de compostos muito pouco solúveis com tensoativos aniônicos do tipo lauril sulfato de sódio: este, tal
como outros tensoativos aniônicos, é incompatível e forma precipitado insolúveis com substâncias catiônicas, tais
como cloridrato de efedrina, fosfato de codeína, cloridrato de procaína, cloridrato de tetracaína e com íons cálcio, bário
e de metais pesados.
Reações de Oxidação
O número de fármacos sensíveis à oxidação ou à redução é extenso. As reações de oxidação são prejudiciais e causam
problemas de estabilidade ao medicamento. Quimicamente, a oxidação envolve a perda de elétrons de um átomo ou de
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uma molécula. Cada elétron perdido é aceito por algum outro átomo ou molécula, de tal modo a promover a redução do
átomo ou molécula recipiente. Em química inorgânica, a oxidação é acompanhada por aumento de valência de um
elemento – por exemplo, o íon ferroso (+2) oxidando para íon férrico (+3). Em química orgânica (portanto, para a
maioria dos fármacos), oxidação é frequentemente considerada sinônimo de perda de hidrogênio da molécula (de-
hidrogenação). O processo oxidativo frequentemente envolve radicais livres, moléculas ou átomos contendo um ou
mais elétrons desemparelhados, assim como o oxigênio molecular [O-2 (O-O-) e hidroxila livre (OH-)].
Esses radicais tendem a formar elétrons de outras substâncias, oxidando-as. O processo oxidativo tem sido descrito
como um tipo de reação em cadeia, iniciando com a união do oxigênio com a molécula do fármaco e continuando como
radical livre oriundo da molécula oxidada, que, por sua vez, participa da destruição de outra molécula do fármaco. Assim,
o processo oxidativo se dá em cascata.
Classe dos fármacos suscetíveis à oxidação:
¨ Catecolaminas: ex. epinefrina.
¨ Substâncias fenólicas: ex. fenilefrina, morfina.
¨ Fenotiazínicos: ex. clorpromazina, prometazina.
¨ Esteroides
¨ Oleofinas (alcenos): compostos alifáticos com duplas ligações.
¨ Tricíclicos: ex. amitriptilina, nortiptilina, maprotilina.
¨ Substâncias com grupo sulfidrila (R-SH): ex. captopril.
¨ Anfotericina B, nitrofurantoína, tetraciclina, furosemida, ergotamina, sulfacetamida e outros.
Fatores que afetam a velocidade de oxidação:
¨ Presença de oxigênio
¨ Luz
¨ Presença de íons de metais pesados
¨ Temperatura
¨ pH
¨ Presença de outras substâncias que podem atuar como agentes oxidantes
Estratégias possíveis para proteger as substâncias e/ou formulações sujeitas à deterioração oxidativa:
¨ Proteção do produto ou fármaco (matéria-prima) contra a ação do oxigênio, utilização de gás inerte de nitrogênio;
¨ Limitação do efeito do oxigênio atmosférico pela utilização de embalagens menores e completamente cheias, sem
espaço para o ar;
¨ Proteção contra a luz, com a utilização de embalagens fotorresistentes, como frasco de vidro âmbar;
¨ Utilização de agentes sequestrantes na formulação, como de quelantes de metais pesados (catalisadores de reações
de oxidação), tais como os sais de EDTA;
¨ Adição de antioxidantes: BHT, BHA, acetato de tocoferol (vitamina E), palmitato de ascorbila, propil galato para
sistemas oleosos;
¨ Ácido ascórbico (vitamina C), bissulfito de sódio, matabissulfito de sódio, tiossulfato de sódio, cloridrato de cisteína
para sistemas aquosos;¨ Controle da temperatura de armazenamento: Geralmente, a velocidade do processo oxidativo é mais rápida em
temperaturas elevadas. O processo pode ser retardado se determinado produto sensível for estocado sob refrigeração;
¨ Controle do pH da formulação: a oxidação é frequentemente favorecida pelo pH alcalino. Deve-se tomar cuidado ao
adicionar alguma substância em uma formulação que contenha algum componente sujeito à oxidação, devendo-se
monitorar o pH no final da manipulação da fórmula e efetuar ajustes, se necessário.
Adicione à formulação substâncias que são facilmente oxidadas separadamente daquelas que são facilmente reduzidas.
1) A cianocobalamina tem compatibilidade limitada com o ácido ascórbico (24 horas), tiamina e niacinamida. 2) O ácido
fólico é incompatível com agentes oxidantes, agentes redutores e íons metálicos.
Redução
Uma espécie química (átomo ou molécula) é reduzida quando recebe elétrons , tem importância
relativamente menor como fenômenos que originam incompatibilidades . Ex. : formação de prata e
mercúrio elementar a partir dos sais correspondentes em presença de agentes redutores inorgânicos .
Hidrólise
A h idrólise é um processo de solvólise ( lise pela solvatação) , no qual a molécula-droga interage com
moléculas de água, decompondo a molécula. Ex. : o ác ido acetilsalic í lico combina-se com uma
molécula de água e se h idrolisa em uma molécula de ác ido salic í lico e uma molécula de ác ido acético.
O processo de h idrólise é provavelmente a causa mais importante de decomposição de fármacos ,
devido ao grande número de ésteres e substância que contém outros grupamentos - tais como
amidas substituídas , lactonas e anéis lactânicos , os quais são suscetíveis ao processo h idrolí tico -
próprios para o uso medic inal.
C lasses de fármacos suscetíveis à h idrólise:
¨ Ésteres R-CO-O-R (ex. anestés icos locais , tais como a procaína e a tetracaína, ác ido
acetilsalic í lico, alcaloides da beladona, substâncias com s is temas de anéis do tipo das lactonas) ;
¨ Amidas R-CO-NH2 e, especialmente, amidas com anéis do tipo lactâmico (ex. penic ilina) ;
¨ Imidas R-CO-NH-CO-R' (ex. barbituratos ) ;
¨ Tioésteres R-CO-S-R'.
Fatores que afetam a veloc idade de h idrólise:
¨ Presença de água no veículo, exc ipiente ou na própria matéria-prima;
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¨ pH;
¨ Presença de ác idos e bases (c itratos , acetatos , fosfatos ) , que são frequentemente usados como
tampões ;
¨ Concentração da droga;
¨ Temperatura;
¨ Presença de outros componentes que podem catalisar a h idrólise. Ex. dextrose.
Estratégias para manipulação de fármacos sujeitos à h idrólise:
¨ Controle da expos ição de fármacos sólidos à umidade com o uso de rec ipientes hermeticamente
fechados e de dessecantes ;
¨ Controle do pH de formulações aquosas : checar o pH de todas soluções de fármacos que serão
combinadas , bem como do produto final, adequando-as ao pH ideal, se necessário;
¨ Checar referências apropriadas para poss íveis efeitos negativos de ác idos e bases em geral sobre
os fármacos . Se estes fatores puderem acelerar o processo de h idrólise, evite a adição de compostos
tais como tampões ;
¨ Cons iderar a concentração da droga como um fator. Ex. Ampic ilina sódica;
¨ Temperatura de armazenamento: a veloc idade de h idrólise é maior em temperaturas elevadas e pode
ser retardada através do armazenamento de produtos sens íveis sob refrigeração.
Complexação
Moléculas de um composto ativo podem interagir revers ivelmente com excipientes para formar
complexos que apresentam propriedades f í s ico-químicas diferentes do composto de origem. A
tetrac ic lina é um exemplo c láss ico de fármaco que é inativado por complexação.
Essa reação ocorre com íons multivalentes , tais como os de cálc io, magnés io, ferro e alumínio. A
tetrac ic lina não deve ser misturada com outras substâncias que contenham alguns desses íons
multivalentes .
Interação Excipiente-Excipiente
Parabenos podem ser inativados em complexos com derivados de polietilenoglicol.
Povidona pode formar complexos com outros exc ipientes (ex. corantes aniônicos ou catiônicos) ou
com determinados fármacos , como, por exemplo, c loridrato de c lorpromazina, c loranfenicol.
Amido forma complexos com fármacos ác idos e alguns outros coadjuvantes , como ác ido benzoico e
ácido salic í lico.
Reações de Esterif icação e Substituição
Em geral, devido à pequena veloc idade desta reação, os produtos da incompatibilidade só são
detectáveis analiticamente após certo tempo de armazenamento.
Ex. : Formação de acetato de prednisolona a partir de prednisolona base na presença do ác ido
acetilsalic í lico. Produção de um flicos ídeo de procaína (sem atividade anestés ica) em soluções de
cloridrato de procaína que contenham glicose.
Os bissulfitos , amplamente utilizados como antioxidantes , dão lugar a reações de substituição de
menor valor. Originam-se produtos finais sulfonados de escassa atividade fis iológica. Ex. : A
adrenalina reage com os íons sulfito originados a partir do bissulfito, perdendo grande parte da sua
atividade farmacológica.
Outras Interações Químicas
Liberação de dióxido de carbono (CO2) oriunda das reações devido à mistura de bicarbonatos ou
carbonatos com ácidos ou substâncias fortemente ác idas , podendo até causar explosões .
Composições com ácido acetilsalic í lico associado à fenilefrina: o ác ido acético formado pela
h idrólise do ác ido acetilsalic í lico pode interagir com a fenilefrina formando um composto acetilado;
a transacetilação também pode ocorrer entre o ác ido acetilsalic í lico e o paracetamol.
Uma incompatibilidade comum, que pode ser exacerbada após o aquecimento a altas temperaturas de
formas sólidas , é a Reação de Maillard. Ocorre entre grupos aldeídicos da glicose (ou outros
açúcares reduzidos) e aminas primárias e secundárias (ex. aminoácidos , fluoxetina) formando
produtos de tons marrons .
Incompatibilidades químicas entre fármacos e alguns exc ipientes
A estabilidade química de um fármaco pode ser reduzida caso o mesmo seja incorporado em um
excipiente inadequado ou que contenha coadjuvantes farmacotécnicos compatíveis .
Resumo e Edição: Farmacêutico Adam Macedo Adami*
 
Autor: Colunis ta Portal - Educação
Fonte: Portal Educação - Cur s os Onl ine : Mais de 1000 c ur s os on l ine c om c er tific ado
E s ta apr es entaç ão r eflete a opin ião pes s oal do autor s obr e o tem a, podendo não r efletir a pos iç ão ofic ial do P or tal
E duc aç ão.
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