Imunologia - AULA 07 - Maturação dos Linfócitos e Expressão

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Maturação dos Linfócitos e Expressão dos Genes dos Receptores de Antígenos 
 Samia Mascarenhas B Marques
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 Os linfócitos são as únicas células do corpo que expressam receptores de antígenos altamente diversos e que reconhecem uma ampla variedade de substâncias estranhas.
 Esta diversidade é gerada durante o desenvolvimento dos linfócitos B e T maduros a partir das células precursoras, que não expressam receptores de antígenos e não podem reconhecer nem responder a estes.
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 O processo pelo qual os progenitores linfocíticos derivados da MO são convertidos em linfócitos maduros que povoam os tecidos linfóides periféricos é designado maturação do linfócito.
 A coleção dos receptores de antígenos, e portanto as especificidades que são expressas pelos linfócitos T e B, compõem o repertório dos linfócitos.
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 Durante a maturação, um programa cuidadosamente regulado de expressão seqüencial de genes induz alterações dos fenótipos das células em desenvolvimento, geração de um repertório diferente, aquisição de competência funcional e seleção de eventos que asseguram que a maioria dos linfócitos que entram nos tecidos periféricos seja útil, de modo que respondam aos antígenos estranhos porém não aos muitos antígenos próprios.
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 A expressão dos genes dos receptores de antígenos é a característica central de todos esses eventos de maturação, e existem muitas semelhanças fundamentais nos processos pelos quais as células B adquirem a capacidade de expressar genes de imunoglobulinas e as células T adquirem a capacidade de expressar os genes do TCR.
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Características gerais da maturação dos linfócitos
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 A maturação tanto dos linfócitos T como dos B consiste de estágios seqüenciais, durante os quais as células sofrem distintas alterações celulares e genéticas:
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Maturação inicial
 - Os precursores dos linfócitos derivam da MO, das mesmas células primordiais pluripotentes que dão origem às outras células sangüíneas.
 - Algumas células-tronco da MO, já no início do seu amadurecimento, estão predestinadas a uma determinada linhagem linfocitária, e esses progenitores linfóides comprometidos dão origem aos LB, LT e NKs.
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 - A maturação das células B a partir dos progenitores predestinados prossegue dentro da MO, enquanto que os linfócitos T deixam a MO e circulam para o timo, onde completam seu amadurecimento.
 - A maturação inicial é caracterizada por uma alta atividade mitótica, resultando em acentuados aumentos do nº de células – a atividade mitótica assegura que uma massa bastante volumosa de células possa ser gerada para proporcionar um repertório altamente diversificado de linfócitos antígeno-específico.
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Recombinação e expressão dos genes dos receptores de antígenos
 A expressão dos genes dos receptores de antígenos é o principal evento exigido na maturação do linfócito para haver a geração de um repertório diversificado e para os processos que assegurem a sobrevivência seletiva de linfócitos dotados de especificidades úteis.
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 - A capacidade de cada indivíduo para gerar a enorme diversidade de repertório de linfócitos evoluiu de um modo que não exige um nº igualmente grande de genes distintos receptores de antígenos.
 - Os genes funcionais dos receptores de antígenos são criados durante o amadurecimento dos linfócitos e por um processo chamado de recombinação somática, no qual uma série relativamente limitada de seqüências de DNA herdadas ou de linhagem germinativa são inicialmente separadas umas das outras e são, novamente, aproximadas por deleção e religação enzimática.
 A diversidade do repertório dos linfócitos é gerada durante a junção dos diferentes segmentos de genes.
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Processos de seleção que modelam os repertórios dos linfócitos T e B
 Depois que os linfócitos maduros expressam receptores de antígenos, as célula úteis são preservadas, e muitas células reativas a antígenos próprios, potencialmente nocivos, são eliminadas por processos de seleção induzidos pelo comprometimento do receptor de antígenos.
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 A preservação das especificidades úteis é chamada de seleção positiva. Esta garante a preservação dos precursores das células T cujos receptores ligam-se com baixa avidez às moléculas próprias dos MHCs. 
 A seleção negativa é o processo que elimina os linfócitos em desenvolvimento cujos receptores de antígenos ligam-se com alta afinidade a antígenos próprios presentes nos órgãos linfóides geradores.
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 O volume da massa de linfócitos maduros que emerge dos órgãos linfóides geradores é limitado pela morte apoptótica dos linfócitos em desenvolvimento nos vários estágios de maturação:
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Aquisição da competência funcional
 Durante os estágios mais tardios da maturação, os linfócitos adquirem a capacidade de gerar mecanismos efetores que servem para eliminar antígenos.
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Formação dos genes dos receptores de antígenos funcionais de linfócitos T e B
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 Os diversos receptores de antígenos dos linfócitos T e B são gerados nas células imaturas a partir de genes que são formados por uma recombinação somática de um número limitado de segmentos gênicos herdados.
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Organização dos genes de imunoglobulinas e dos receptores das células T na linhagem germinativa
 A organização dos loci gênicos a Ig e do TCR nas linhagens germinativas são fundamentalmente semelhantes e são caracterizados pela segregação espacial de seqüências que devem ser mantidas juntas para produzir proteínas receptoras de antígenos funcionais.
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 - Organização dos loci dos genes das Igs
 Três loci separados codificam, respectivamente, a cadeia , a cadeia  e todas as cadeias pesadas da Ig.
 Cada locus é constituído de pelo menos 3 diferentes tipos de segmentos gênicos: V, C e J; além disto, alguns loci têm segmentos D.
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- Organização dos loci dos genes dos receptores das células T
 A organização dos genes do TCR é muito semelhante à organização dos genes Ig: os genes que codificam a cadeia TCR ,  e  estão em 3 loci separados.
 Cada locus do TCR inclui segmentos V, J e C; os TCRs  e  possuem também segmentos D.
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Recombinação dos genes dos receptores de antígenos
 Os genes de receptores de antígenos são criados somente nos linfócitos T e B em desenvolvimento através de rearranjos do DNA que torna contíguos os segmentos V, D e J. Esta recombinação somática consiste em manter em conjunto os segmentos gênicos apropriados introduzindo quebras nas extremidades da dupla-fita desses segmentos e ligando-os para produzirem genes que possam ser transcritos.
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Geração da diversidade dos repertórios das células T e B
 A enorme diversidade do repertório das células B e T madura é gerada durante as recombinações somáticas dos genes Ig e TCR. 
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- Diversidade combinatória
 As recombinações somáticas envolvem múltiplos segmentos gênicos de linhagens germinativas. Cada clone de linfócitos B expressa uma combinação única de segmentos V, D e J nas cadeias pesadas e leves da Ig, rearranjados funcionalmente. Igualmente, cada clone de células T expressa uma combinação de segmentos de um gene V, D e J nas suas cadeias  e .
 No total de células T e B, a combinação associativa dos diferentes genes V, D e J induz um grande potencial de gerar diferentes especificidades.
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 Depois da recombinação e expressão somáticas das cadeias dos receptores de antígenos, a diversidade combinatória é favorecida ainda mais pela justaposição de 2 diferentes regiões V geradas ao acaso. Por isso, a diversidade combinatória total é, teoricamente, o produto da diversidade de cada das duas cadeias que se associam.
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- Diversidade juncional
 Mesmo
os receptores de cadeias com a mesma série de segmentos de genes da linhagem germinativa V, D e J podem ter diferentes seqüências de aminoácidos nas junções. A diversidade juncional é gerada pela remoção ou pela adição entre os segmentos V e D, D e J ou V e J antes que sejam ligados.
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Maturação dos linfócitos B
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 Os principais eventos durante a maturação dos linfócitos B são o rearranjo e a expressão dos genes de Ig em uma ordem precisa, a proliferação de células imaturas e a seleção do repertório maduro:
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Maturação dos linfócitos T
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 O amadurecimento dos linfócitos T passa por estágios e está associado a recombinação e expressão somáticas dos genes do TCR, proliferação celular, seleção induzida por antígenos e aquisição de fenótipos maduros e de capacidades funcionais:
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