Resposta Imune Adaptativa : Seleção de repertório / Ontogenia de Linfócitos B e T (Desenvolvimento e Amadurecimento dos Linfócitos nos órgãos linfóides primários) / Linfócitos virgens X Linfócitos efe

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Aula 9 Imuno - Resposta Imune Adaptativa : Seleção de 
repertório / Ontogenia de Linfócitos B e T (Desenvolvimento 
e Amadurecimento dos Linfócitos nos órgãos linfóides 
primários) / Linfócitos virgens X Linfócitos efetores 
 
 
OBS : ​Revisão das Aulas Passadas 
● Sequência da resposta imune : 
○ Clones de linfócitos amadurecem nos órgãos linfóides primários, na 
“ausência” de antígenos estranhos e na “presença” de antígenos próprios 
○ Clones de linfócitos maduros específicos para diversos antígenos são 
distribuídos para os órgãos linfóides secundários 
○ Clones de linfócitos específicos para antígenos são ativados (“selecionados 
pelos antígenos nos órgãos linfóides secundários) 
○ Assim, as respostas imunes específicas são iniciadas 
 
● Desenvolvimento/Amadurecimento Linfocitário 
○ Ocorre nos Órgãos Linfóides Primários ⇉ Medula Óssea (Células B) e Timo 
(Células T) 
○ Sequência de Eventos : 
■ Comprometimento dos progenitores em linhagem linfóide B ou T 
■ Distribuição dos progenitores aos locais de amadurecimento nos 
órgãos linfóides primários 
■ O rearranjo sequencial e ordenado dos genes dos receptores de 
antígeno 
■ Ocorrência de eventos de seleção para eliminar 
● Células B ou T que não expressaram receptores de antígenos 
funcionais 
● Células B ou T auto-reativas que expressaram receptores de 
antígenos funcionais ⇉ Tolerância Central 
■ Para linfócitos B ⇉ edição do receptor 
■ Para linfócitos T ⇉ eventos epigenéticos para expressão de CD4 ou 
CD8 ⇉ modificações da cromatina (silenciamento de CD4 ou CD8 ⇉ 
estado inacessível) 
■ Migração das células B ou T virgens para a periferia, onde serão 
educadas pela imunidade inata 
 
 
 
● Comprometimento dos Progenitores Linfóides em Linfócitos B 
○ Ativação dos Programas de desenvolvimento dos Linfócitos ⇉ Expressão de 
Genes-chaves 
■ Genes-chaves são fatores de transcrição, que induzem ⇉ Expressão de 
receptores de citocinas; a Recombinação Somática; e a continuidade 
do processo 
○ Células responsáveis por emitir esses sinais (ativação do programa) que 
fazem as Células B se desenvolverem ⇉ ​Células do Estroma​ dos Tecidos 
Linfóides Primários, assim : 
■ Oferecendo​ Contatos de adesão​, via moléculas de adesão e seus 
ligantes (​rolling​, ​attachment​, diapedese) 
■ Fornecem/produzem ​Citocinas ​e​ Quimiocinas​ (solúveis e/ou 
associadas a membrana), que contribuem para diferenciação e 
proliferação dos Linfócitos em desenvolvimento 
○ No caso dos Linfócitos T, as Células saem da Medula Óssea e vão alcançar o 
Timo, afim de se desenvolver. Esse processo é possível, pois a Célula T 
expressa receptores que reconhecem moléculas de adesão presentes nesse 
trajeto Medula-Timo. Após a chegada das Células T no Timo, as Células do 
Estroma do Timo continuarão emitindo moléculas de adesão e citocinas, afim 
de que as Células T consigam identificar seu nicho, sua função, quais sinais 
estão recebendo, se já devem começar a Recombinação Somática, se sua 
estrutura e função estão corretas 
 
OBS : O ligante responsável por definir se um receptor está estável/funcional é o ​Antígeno 
Próprio​, os quais emitem sinais para as Células continuarem o processo ou não. 
 
 
○ RESUMO DO ROLÊ : 
■ Entra na Medula Óssea, a Célula Tronco Multipotente. Ela se 
diferencia em Progenitor Linfóide Comum, após se comprometer com a 
Linhagem Linfóide. 
■ Posteriormente, o Linfócito se diferencia em Célula Pró-T ou Célula 
Pró-B, com fase inicial e fase tardia 
● É nesse estágio que se inicia a Recombinação Somática 
● Nessa Célula Pró-B/T que é expressado o Receptor Pré-BCR 
ou Pré-TCR 
■ Ocorrência dos 2 pontos de checagem estruturais. Se a Célula 
apresentar os receptores estáveis estruturalmente, ela passa a ser 
chamada de Célula Pré-B ou Célula Pré-T 
● Essas células já expressam o receptor na sua conformação 
final, o BCR ou TCR 
● Agora, passam pelos Checkpoints funcionais, ocorrendo a 
Seleção Positiva e a Seleção Negativa para Linfócitos 
auto-reativos 
■ Agora os Linfócitos e seus Receptores já estão prontos para serem 
enviados ao Órgãos Linfóides Secundários 
 
 
OBS : As Citocinas IL-2, IL-7 e IL-15 são MUITO importantes no desenvolvimento inicial e na 
manutenção dos Linfócitos B e T. 
 
 
■ Os Linfócitos B ou T entram em contato com as células de adesão 
presentes no Estroma medular/tímico, de modo que esse contato serve 
não somente para manter esses Linfócitos naquele local, como 
também para induzir uma série de vias de transdução do sinal, afim de 
que eles sofram transformações que permitam a expressão de 
receptores, assim possibilitando que eles respondam às citocinas 
liberadas pelo Estroma 
 
 
○ O desenvolvimento dos Linfócitos B ocorre em múltiplos estágios e é 
marcado pelo rearranjo coordenado e pela expressão dos genes de 
Imunoglobulinas 
■ A Célula Tronco se compromete com a Linhagem Linfóide B. Quando 
essa Célula B passa para o nicho de desenvolvimento na Medula 
Óssea, ela irá possuir receptores (FLT3) que irão receber sinais por 
meio da FLT3-ligante. Após essa ligação, a Célula passa a expressar 
outros receptores e integrinas, afim de iniciar outras vias de 
sinalização, com outros fatores de transcrição (Genes-chaves) 
■ Na Célula Pró-B inicial, para conseguir a Recombinação D-J da Cadeia 
Pesada, é necessário a presença das citocinas IL-2, IL-7 e IL-15, as 
quais fazem a maquinaria necessária para que haja energia suficiente 
para a abertura da cromatina, com suas enzimas 
■ Na Célula Pró-B tardia, ocorre a Recombinação V-DJ da Cadeia 
Pesada 
■ Depois disso, a Célula passa a ser chamada de Célula Pré-B, a qual 
possui o receptor Pré-BCR (VDJ da Cadeia Pesada e a Cadeia Leve 
substituta​) e os ​Co-receptores (Ig​α e Igβ) 
■ Posteriormente, ocorre um ponto de Checagem para verificar se a 
estrutura do Pré-BCR está estável. Assim, inicia-se o rearranjo V-J da 
Cadeia Leve 
■ Depois disso, a Cadeia Leve verdadeira substitui a Cadeia Leve 
substituta​, passando agora por um novo ponto de checagem estrutural. 
Se possuir conformação estável, forma o Linfócito B, o qual expressa 
as Imunoglobulinas IgM e IgD 
 
 
 
OBS : Por mais que, durante uma Recombinação Somática, as porções V, D e J escolhidas 
tenham sido iguais, os nucleotídeos extras inseridos ou retirados aleatoriamente pela enzima TdT 
permitirão a expressão de um receptor completamente diferente ⇉ ​Diversidade Juncional 
● Exclusão Alélica 
○ Em um cromossomo, existem 2 alelos para determinada característica. 
Todavia, na hora de recombinar, somente um dos alelos será escolhido para 
passar pelo processo de Recombinação; o outro alelo não-escolhido sofrerá 
uma exclusão/silenciamento 
○ Presença dos alelos nas Células Pró-B ⇉ Sinalização via citocina IL-7 
■ Quando a Célula Pró-B começa a receber sinais (IL-7) de que irá 
entrar no processo de Recombinação Somática, ela inicia um processo 
de organização do genoma, afim de deixar livre os alelos que irão 
recombinar 
■ Esses locais ficam normalmente fechados, porém por estímulos 
induzidos, eles passam a ser abertos 
■ Os Genes-chaves agem como uma maquinaria inicial que irá organizar 
aquele fechamento da heterocromatina, afim de abri-la naquele local 
específico 
○ O ​Complexo Enzimático RAG1 e RAG 2​ se liga aos 2 alelos acessíveis, de 
modo que ambos iniciam a Recombinação DJ da Cadeia Pesada, isto é, 
ambos têm a maquinaria necessária para a Recombinação, mas somente 1 
dos Alelos inicia o processo de fato. Além disso, a RAG medeia o pareamento 
dos Alelos 
○ O Complexo Enzimático RAG passa a estabilizar os alelos, porém somente 
um dos alelos sofrerá o processo de Recombinação, de modo que um inicia a 
Recombinação, para ser transcrito e o outro fica de ​stand-by 
○ O Complexo RAG cliva um dos Alelos (aleatoriamente); enquanto isso as 
Enzimas de Reparo​ (​ATM​) ficam responsáveis por realocar o alelo não 
utilizado na heterocromatina pericentromérica, tornando-o inacessível para a 
maquinaria de recombinação. O Alelo clivado termina sua Recombinação○ Se o Rearranjo com o 1º alelo for funcional, exclui-se definitivamente esse 
alelo não utilizado (​Exclusão Alélica​) e​ ​o VDJ​ ​da Cadeia Pesada sofrerá 
proliferação e iniciará o rearranjo VJ da Cadeia Leve 
■ A Célula TEM que excluir o outro alelo, pois não pode correr o risco de 
recombinar o outro alelo, e acabar produzindo uma Célula com 
receptores diferentes 
○ Se o 1º Rearranjo não for funcional, o sinal expresso pela enzima ATM é 
interrompido, assim permitindo a realocação do outro Alelo não clivado para 
fora da heterocromatina pericentromérica, de modo que o alelo que estava 
inacessível agora passa a estar aberto e acessível para a RAG. Agora é 
possível testar a compatibilidade desse Alelo e a funcionalidade da nova 
cadeia produzida 
■ O 1º alelo que não foi funcional, agora é excluído (​Exclusão Alélica​) 
○ Afim de testar se o Rearranjo foi funcional ou não, é necessário que o 
receptor Pré-BCR (Cadeia Pesada e Cadeia Leve ​substituta​) da Célula Pré-B 
reconheça o Antígeno Próprio (o qual é apresentado por Células do Estroma 
da Medula Óssea) 
 
 
 
 
○ A sinalização via Receptor Pré-B inibe o rearranjo de Cadeia Pesada (VDJ) 
do outro alelo, assim induzindo Exclusão Alélica 
■ O ligante que se liga ao Receptor Pré-B afim de emitir um sinal de que 
a molécula está estável estruturalmente ou não, é o ​ANTÍGENO 
PRÓPRIO 
 
 
 
OBS : O Fenômeno de Exclusão Alélica garante a Especificidade única dos Linfócitos B e T. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
OBS 2 : O processo de Exclusão Alélica ocorre tanto em Linfócitos B, quanto em Linfócitos T. 
 
OBS 3 : Quando uma Recombinação é não-produtiva, não significa que há erros no gene (pois 
ele é um código ATCG), mas sim que os produtos (as proteínas produzidas a partir daquele 
código) não tiveram uma conformação estável. 
 
 
 
● Edição do Receptor de Linfócitos B 
○ Esse mecanismo serve para corrigir : 
■ Cadeias Leve não funcionais 
■ Células B auto-reativas 
○ Os Precursores de Células B rearranjam seus genes de Imunoglobulinas nos 
Órgãos Linfóides Primários 
■ Geração de receptores de Células B na Medula Óssea 
○ Células B imaturas fenotipicamente que reagem com Antígenos Próprios na 
Medula Óssea são eliminadas do repertório 
■ Processo de Seleção Negativa ⇉ Tolerância Central 
○ As Células B maduras deixam a Medula Óssea e alcançam os Órgãos 
Linfóides Secundários, assim ocorrendo o reconhecimento de Antígenos 
potenciais na periferia e a posterior Ativação dessas células 
■ Migração de Células B através do sistema circulatório, com sua 
posterior ativação 
○ Células B ativadas originam Plasmócitos e Células de Memória 
■ Secreção de Anticorpos na periferia 
■ Estocagem de Células B de Memória na Medula Óssea, nos Órgãos 
Linfóides Secundários e nos Tecidos periféricos 
 
OBS : Os Linfócitos B e T, ao deixarem os Órgãos Linfóides Primários, começam a expressar o 
Receptor S1PR1, o qual reconhece o gradiente feito pela quimiocina S1P1. Esse gradiente de 
S1P1 serve para mostrar à Célula que ela deve sair do Órgão Linfóide Secundário e ir ao seu sítio 
de interesse. 
 
 
 
● Desenvolvimento dos Linfócitos T 
○ Ocorre da mesma forma que nos Linfócitos B, porém é no Timo 
○ O Timo é dividido em Córtex e Medula; possui uma separação entre os 2, 
denominada Junção Córtico-Medular 
■ Os vasos sanguíneos passam justamente nesse Junção 
■ Os Progenitores Linfóides que se comprometerem com a Linhagem T, 
irão adentrar o Timo por essa Junção 
○ Após sua entrada pela Junção Córtico-Medular, as Células T seguem para o 
Córtex do Timo, devido a um gradiente de S1P1 presente somente nele 
■ Esse meio é enriquecido por IL-2, IL-7 e IL-15 
○ Quando adentram o Córtex, as Células T são chamadas de ​Duplo Negativas 
(CD4-/CD8-)​, pois não possuem nem CD4, nem CD8 e nem TCR 
■ Nesse período de Duplo Negativo, as Células T estão sofrendo 
recombinação D-J e depois V-DJ da Cadeia ​β 
■ Nesse período também que se forma o ​Pré-TCR​ (formado por uma 
Cadeia β e uma Cadeia α ​substituta​) 
■ Também nesse período que a Célula passa a expressar o Co-receptor 
CD3 
■ No último estágio de Duplo Negativo, as Células T passam por Pontos 
de Checagem estruturais 
○ As Células T passam a ser ​Duplo Positivas (CD4+/CD8+)​, dado que 
possuem CD4, CD8 e TCR 
○ Essas Células Duplo Positivas sofrem um processo de migração para zona 
Medular do Timo, onde vão ser testadas em relação à funcionalidade 
■ Se a interação entre a Célula T e o antígeno apresentado por 
moléculas de ​MHC de Classe I​ for adequada, o sinal de ​CD8​ será 
mantido; assim ocorrendo o silenciamento do ​locus​ de expressão de 
CD4 
■ Se a interação entre a Célula T e o antígeno apresentado por 
moléculas de ​MHC de Classe II​ for adequada, o sinal de ​CD4​ será 
mantido; assim ocorrendo o silenciamento do ​locus​ de expressão de 
CD8 
○ Após essa interação, a Célula T passa a ser ​Simples Positiva (CD4+/CD8-) 
ou​ (CD4-/CD8+)​; e agora ela pode sair do Timo 
 
OBS : Se a interação entre a Célula T e o antígeno apresentado por moléculas de MHC for 
inexistente​ ou for ​forte​, ocorre apoptose da Célula T. 
 
OBS 2 : No Timo, também há apresentação de antígeno por Macrófagos e Células Dendríticas. 
 
OBS 3 : mTEC (Células Epiteliais Tímicas Medulares) e cTEC (Células Epiteliais Tímicas 
Corticais)