Fisiopatologia das doenças genéticas e Neoplasias

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Resumo de patologia – PROVA 1 
 
Fisiopatologia das doenças genéticas: conceitos básicos 
 
 Doença genética: alteração no gene. 
 Doença hereditária: alteração no gene passível de transferência para os descendentes. 
 Doença congênita: manifesta-se, habitualmente, ao nascimento. 
 
Estrutura do gene 
 Intron: parte do gene que não codifica proteínas 
 Exon: parte do gene que codifica proteína 
 
Sequências não codificadoras: 
 Promotoras (promoter) 
 Ativadoras (enhancer) 
 Sítios de ligação para fatores de estrutura da cromatina 
 RNAs regulatórios não codificantes: micro-RNA (regula a expressão de pelo menos 
metade do gene humano, sua ação regulatória ocorre, pois ele se liga ao 
RNAmensageiro e impede sua tradução em proteínas) e RNA não codificante longo 
 Elementos genéticos móveis (transposons) 
 Regiões estruturais especiais: telômeros e centrômero 
 
Fatores epigenéticos: mudanças nas funções gênicas herdáveis meióticas e/ou mitóticas que 
não podem ser explicadas pelas mudanças nas sequências de DNA 
 Heterocromatina: cromatina mais condensada, são regiões de sequências de bases 
não codificantes, portanto, inativas 
 Eucromatina: cromatina mais condensada, são regiões de sequências de bases 
codificantes, portanto, ativas 
 Proteínas histonas: proteínas nas quais o DNA se enrola para ficar mais condensado 
a) Metilação de histonas: adição de um grupo metil em resíduos de lisina ou arginina 
das histonas, sendo que o número de metilações e o local onde elas ocorrem 
proporcionam diferentes conformações da cromatina e, consequentemente, 
diferentes padrões de expressão gênica. 
b) Acetilação de histonas: a acetilação de seus aminoácidos lisina faz com que a carga 
positiva das mesmas seja neutralizada, e ocorra o enfraquecimento da interação da 
cauda da histona com o DNA local carregado negativamente, induzindo abertura 
local das estruturas da cromatina. Desta forma, o DNA local é exposto, aumentando 
o acesso de fatores de transcrição e promovendo aumentos significativos na 
transcrição gênica. 
c) Fosforilação de histonas: tem sido associada à condensação e a segregação 
cromossômica, transcrição e reparo de danos ao DNA e ativação do apoptose. Está 
envolvida em dois processos estruturalmente oposto a condensação e a 
descondensação cromossômica. 
d) Metilação do DNA: mecanismo de silenciamento, essa modificação epigenética 
desempenha um papel na organização da cromatina, levando à repressão de 
inúmeros genes e elementos transponíveis. 
e) Fatores de organização da cromatina: diferentes conformações da cromatina 
resultam em diferentes padrões de expressão gênica. 
 
 Locus: posição que um gene ocupa em um cromossomo. 
 Alelo: forma alternativa de um mesmo gene que ocupa o mesmo lócus em cromossomos 
homólogos. 
 Polimorfismo: os cromossomos homólogos são bastante similares entre si, mas em 
determinadas localizações do cromossomo (loci) pode haver variabilidade na seqüência do 
DNA. Se a variação é encontrada em uma freqüência superior a 1% da população, 
denomina-se polimorfismo 
 Homozigoto: indivíduo que apresenta o mesmo alelo em um mesmo lócus em 
cromossomos homólogos. 
 Heterozigoto: indivíduo que apresenta dois alelos diferentes em um mesmo lócus em 
cromossomos homólogos 
 Fenótipo: características bioquímicas, fisiológicas e morfológicas observáveis em um 
indivíduo. O fenótipo é determinado pelo genótipo e pelo meio ambiente. 
 Aneuploidia: Alteração cromossômica numérica que afeta um ou mais tipos de 
cromossomos. O tipo mais comum de aneuploidia é a trissomia, em que há um 
cromossomo extra, ou seja, a pessoa apresenta 47 cromossomos, mas o padrão é 46. 
 Poliploidia: Alteração cromossômica numérica em que todo o conjunto cromossômico é 
alterado (n, 2n, 3n, 4n) 
 Penetrância: porcentagem de reconhecimento da condição em portadores do gene 
mutacional. Varia com a idade e com o critério usado. 
 Expressividade: características fenotípicas, que podem variar de um indivíduo para o outro, 
sendo alguns mais afetados que outros. 
 Heterogeneidade alélica: múltiplos alelos em um só locus podem produzir um ou mais 
fenótipos de doença 
 Heterogeneidade de locus (heterogeneidade genética): mutações de genes diferentes 
produzem fenótipos similares ou idênticos 
 Heterogeneidade fenotípica: mutações de um único gene produzem múltiplos fenótipos 
diferentes 
 Heteroplasmia: DNA mitocondrial mutante e não mutante em uma só célula 
 
Mutações: alterações permanentes no DNA, podem ser germinativas ou somáticas 
 Mutações pontuais em sequências codificadoras: afetar uma única base nucleotídica 
a) Silenciosa: altera o código da trinca, porem codifica o mesmo aminoácido 
b) Sinônima de sentido trocado: alterar o código da trinca de nucleotídeos e causar a 
substituição de um aminoácido por outro semelhante, em alguns casos não altera a 
função da proteína 
c) Não sinônima de sentido trocado: alterar o código da trinca de nucleotídeos e 
causar a substituição de um aminoácido por outro aminoácido por outro muito 
diferente, altera as propriedades químico-físicas da proteína. 
d) Sem sentido: uma mutação pontual que substitui um códon que codifica um 
aminoácido por um códon que sinaliza o fim da síntese da cadeia polipeptídica, 
também conhecido como códon de parada. 
 Mutações pontuais em sequências não codificadoras: mutações pontuais ou deleções 
nessas sequências regulatórias podem interferir na ligação de fatores de transcrição e, 
como consequência, pode ocorrer uma redução acentuada ou até mesmo total da 
transcrição. 
 Deleções e inserções: Pequenas deleções ou inserções em sequências codificadoras 
podem alterar a fase de leitura da fita de DNA. Por conta desse tipo de alteração, 
deleções e inserções em sequências codificadoras são chamadas de mutações de 
mudança de fase de leitura. Se a quantidade deletada ou inserida de pares de bases 
for igual a três ou múltiplo de três, não ocorre mudança na fase de leitura, porém, a 
proteína resultante será anormal por perder ou ganhar um ou mais aminoácidos 
 Mutações de repetição trinucleotídica: essas mutações se caracterizam pela 
amplificação de uma sequência de três nucleotídeos 
 
Doenças genéticas humanas 
 Doenças relacionadas a mutações em um único gene com amplos efeitos 
 Doença com herança multifatorial 
 Doenças cromossômicas 
 Doenças multigênicas complexas (padrões de herança não clássica) 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Herança Mendeliana 
 
Tipos de herança mendeliana: 
 Autossômica dominante (ex. hipercolesterolemia familiar e osteogênese imperfeita) 
 Autossômica recessiva (ex. fenilcetonúria e anemia falciforme) 
 Ligada ao X dominante (rara!!! Raquitismo resistente a vitamina D) 
 Ligada ao X recessiva (ex. hemofilia A) 
 Ligadas ao Y (as doenças ligadas ao y são raras, porque seus genes servem pra produzir 
fator anti mendeliano, sendo assim está extremamente ligado as características 
sexuais masculinas, diminuindo assim sua transmissão hereditária) 
 
Características 
 Nem todos que tem o gene apresentam o fenótipo. O índice de quem apresenta o 
fenótipo é chamado de penetrância. Penetrância pode ser completa (100%) ou 
incompleta (menor que 100%). 
 Expressividade: relacionado à como a alteração desse gene vai se manifestar. 
Variedades fenotípicas produzidas. 
 
Mecanismos moleculares das doenças mendelianas 
 Defeitos enzimáticos 
a) Acúmulo de substrato (ex. fenilcetonuria, galactosemia, doenças de 
armazenamento lisossômico) 
b) Bloqueio metabólico e redução do produto final (ex. albinismo) 
c) Falha em inativar um substrato danoso (ex. deficiência alfa-1- antitripsina) 
 Defeitos em receptores de membrana e sistemas de transporte (ex. 
hipercolesterolemiafamiliar, fibrose cística) 
 Alteração na estrutura ou função de proteína não enzimática (ex. hemoglobinopatias, 
talassemias, osteogênese imperfeita, esferocitose, distrofias musculares) 
 Mutações que causam reações incomuns a fármacos (ex. def G6PD) 
 
Mecanismos Bioquímicos 
 Produção reduzida do produto do gene: perda de função 
 Produção aumentada do produto do gene: ganho de função (atividade enzimática 
excessiva / produto novo) 
 
Doenças autossômicas dominantes 
 Neurofibromatose: neurofibromas (tumores de nervos periféricos). São muitas 
bolinhas pelo corpo. 
 Doença renal policística: não é congênita. Geralmente hipertenso onde o cisto é 
encontrado no rim/fígado e a partir da investigação se descobre 
 Polipose familiar do cólon: muito grave. Se os pólipos não forem retirados a pessoa 
desenvolve um câncer extremamente letal (morre jovem). É muito rara. 
 Distrofia miotonica: relacionada à demência 
 Doença de Von Willebrand: problemas na coagulação 
 Síndrome de Marfan e Ehlers-Danlos: relacionadas ao colágeno 
 Acondroplasia: baixa estatura (anão) 
 Hipercolesterolemia familiar: mutação no gene que codifica o transportador de LDL, 
Poe conseguinte há transporte deficiente de LDL para dentro da célula gerando 
hipercolesterolemia. 
 Osteogênese imperfeita: mutação de perda de função em proteínas necessárias ao 
dobramento, processamento e secreção de colágeno. Variabilidade de Fenótipo 
grande. 
 
 
Doenças autossômicas recessivas 
 Traços recessivos constituem a maior parte das doenças mendelianas 
 Incluem quase todos os erros inatos do metabolismo 
 Expressão do defeito é mais uniforme que nas doenças dominantes 
 Penetrância completa é comum 
 Doença manifesta cedo 
 
 Fenilcetonúria: deficiência de fenilalanina hidroxilase gerando acúmulo de substrato 
(hiperfenilalaninemia). Esse substrato é tóxico para o desenvolvimento de bebê, tanto 
na gestação quanto no pós-natal. É testado no teste do pezinho. 
 Anemia falciforme: o aminoácido glutamina é trocado pela valina, essa alteração 
resulta em uma hemoglobina em forma de foice que não transporta oxigênio de forma 
tão eficaz e que também dificulta a sua passagem dentro do vaso podendo gerar 
obstrução. 
 Fibrose cística: relacionada ao canal de cloreto. Criança de extremo baixo peso, baixa 
estatura e pneumonia de recepção com freqüência muito alta. Faz-se o teste de suor 
detectando o cloreto. Mortalidade alta. 
 Talassemia: branco europeu com anemia microcítica e não pode ser confundida com 
ferropriva, já que se costuma pensar nela primeiro. Há redução na produção de 
hemoglobina. 
 
Doenças ligadas ao X 
 Efeito mosaico: segundo a hipótese de Lyon na mulher um cromossomo X é inativado 
aleatoriamente. Por isso que na mulher a manifestação da doença pode ser mais 
branda ou não ocorrer. 
 Quase todas as doenças ligadas ao X são recessivas 
 
 Hemofilia A: deficiência de fator VIII gerando problemas de coagulação. 
 Doença dominante ligada ao X: raquitismo resistente a vitamina D. 
 
 
Doenças cromossômicas 
 
 Cariótipo G 
(Giemsa) 
 Bandeamento 
 Braço curto P 
 Braço longo Q 
 Posição: região, 
banda, sub-banda 
 
Anomalias cromossômicas 
 Numérica 
a) Poliploidia 
b) Aneuploidia 
-Monossomias 
-Trissomias 
-Mosaicismo 
 Estruturais 
a) Melhor detectadas por FISH (melhor resolução com a hibridização in situ 
fluorescente_ FISH_, técnica que pode detectar alterações tão pequenas como 
quilobases) 
b) Deleção / cromossomo em anel: perda de material genético, em alguns casos elas 
se juntam formando um anel. 
c) Inversões: rearranjos que envolvem duas quebras em um mesmo cromossomo 
com reincorporação do segmento interveniente de forma invertida. 
d) Isocromossomo: ocorre quando um braço de um cromossomo é perdido e o braço 
remanescente é duplicado, gerando um cromossomo formado somente por dois 
braços curtos ou dois braços longos. 
e) Translocação: um segmento de um cromossomo é transferido para outro 
-Translocação recíproca balanceada: há quebras simples em cada um dos dois 
cromossomos envolvidos com troca de material entre eles. 
-Translocação robertsoniana: as quebras ocorrem próximas aos centrômeros de 
cada um dos cromossomos envolvidos. A transferência dos segmentos entre esses 
cromossomos resulta, então, em um cromossomo muito grande e outro 
extremamente pequeno. Geralmente, o pequeno cromossomo é perdido. A 
importância dessa forma de translocação também reside na produção de uma 
progênie anormal. 
 
Doenças citogenéticas: exemplos 
 Síndrome de Down (trissomia do 21) 
 Síndrome de Edward (trissomia do 18) 
 Síndrome de Patau (trissomia do 13) 
 Síndrome de Klinefelter (XXY) 
 Síndrome de Turner (X0) 
 Superfêmea / síndrome do triplo X (XXX) 
 Supermacho / síndrome do duplo Y (XYY) 
 Hermafroditismo / Pseudohermafroditismo 
 
Herança multigênica complexa 
 
 Mecanismo dessas doenças ainda não foi completamente elucidado, algumas ainda nem se 
sabem quais são os genes envolvidos. 
 A classificação de uma doença como sendo de origem multifatorial deve ser realizada com 
cuidado. Essas classificação depende de muitos fatores, mas primeiro depende de 
agrupamentos familiares e exclusão de formas mendelianas e cromossômicas de 
transmissão (excluir transmissão mendeliana e cromossômica = herança multifatorial). 
 Diferentes níveis de gravidade de uma doença sugerem que essa doença é uma doença 
poligênica complexa, mas, como mostrado anteriormente, expressividade variável e 
penetrância reduzida de um único gene mutado também podem ser responsáveis por esse 
fenômeno. 
 A complexidade resulta da participação de alguns ou muitos genes em interação com 
fatores ambientais também importantes e numerosos. 
 Os fenótipos multifatoriais são subdivididos em caracteres quantitativos, estudados por 
métodos estatísticos, como variâncias e correlações, e qualitativos ou discretos, em que se 
propõe a existência de um limiar de contribuição genética ou ambiental acima do qual a 
anomalia é detectável. 
 De acordo com a hipótese doença comum/variante comum, as doenças genéticas 
complexas ocorrem quando muitos polimorfismos, cada qual com um efeito modesto e 
baixa penetrância, são herdados. 
 Enquanto doenças complexas são resultantes da herança coletiva de muitos polimorfismos, 
diferentes polimorfismos variam em importância. 
 Alguns polimorfismos são comuns a múltiplas doenças do mesmo tipo, enquanto outros são 
específicos a uma doença. 
 
Doenças monogênicas com herança não clássica 
 
Esse grupo de doenças pode ser classificado em quatro categorias: 
 Doenças causadas por mutações de repetições de trinucleotídeos. 
 Doenças causadas por mutações em genes mitocondriais. 
 Doenças associadas à impressão genômica. 
 Doenças associadas ao mosaicismo gonadal. 
 
Doenças causadas por mutações de repetição de nucleotídeos 
 As expansões que causam essas doenças estão associadas a repetições de 
trinucleotídeos que geralmente compartilham os nucleotídeos G e C. 
 Em todos os casos, o DNA é instável e uma expansão de repetições acima de certo 
limiar prejudica a função do gene de várias formas, como discutido adiante. 
 A tendência à expansão depende muito da origem parental das repetições. 
 Muitas doenças envolvendo expansões de repetições em regiões não codificantes 
caracterizam se por expansões com tamanhos intermediários, ou pré-mutações, que 
acabam se expandindo exageradamente nas células germinativas. 
 A partir de uma visão mecanicista, as mutações podem ser divididas em dois grupos: 
a) No primeiro grupo de doenças, tendo como exemplos a síndrome do X frágil e a 
distrofia miotônica, as expansões das repetiçõesocorrem em regiões não 
codificantes. Guando as expansões afetam regiões não codificantes, as mutações 
causam perda de função, já que ocorre inibição da síntese protéica (p. ex., FMRP). 
Tipicamente, essas doenças afetam muitos sistemas. 
b) Enquanto em outras doenças, como a doença de Huntington, as expansões 
ocorrem em regiões codificantes. No caso de expansões em regiões codificantes, 
geralmente ocorre o envolvimento de repetições de CAG que codificam repetições 
de poliglutaminas nas proteínas correspondentes. Essas “doenças da 
poliglutamina” caracterizam-se por uma neurodegeneração progressiva que 
aparece tipicamente na meia-idade. As expansões de poliglutamina levam a um 
ganho de função tóxico, já que a proteína anormal interfere na função da proteína 
normal. Em muitos casos, as proteínas são enoveladas incorretamente e tendem a 
se agregar; os agregados podem inibir a transcrição de outros genes, causar 
disfunção mitocondrial ou deflagrar uma resposta de estresse a proteínas não 
enoveladas culminando em apoptose. Uma característica morfológica marcante 
dessas doenças é o acúmulo de agregados de proteínas mutantes em grandes 
inclusões intranucleares. 
 Síndrome do X frágil 
a) Na síndrome do X frágil, as expansões ocorrem durante a ovogênese. Assim, as 
pré-mutações podem ser convertidas em mutações pela amplificação do número 
de repetições dos trinucleotídeos. 
b) Essa síndrome é uma doença ligada ao X caracterizada por uma anomalia 
citogenética no cromossomo X e uma mutação incomum no gene do retardo 
mental familiar-1 (FMR1). 
c) Segunda maior causa genética de retardo mental 
d) Os homens afetados são mentalmente retardados, com um QI entre 20 e 60. 
e) Fenótipo físico característico que inclui uma longa face com uma mandíbula 
grande, orelhas grandes abertas e grandes testículos (macro-orquidismo). 
f) Manifestações mais raras: articulações hiperextensíveis, palato altamente 
arqueado e prolapso da válvula mitral observados em alguns pacientes mimetizam 
uma doença do tecido conjuntivo. 
g) Antecipação: É a observação de que as características clínicas da síndrome do X 
frágil pioram a cada geração sucessiva, como se a mutação ficasse cada vez mais 
deletéria à medida que ela fosse transmitida de um homem para seus netos e 
bisnetos. 
h) Aproximadamente 30% das mulheres que carregam a pré-mutação têm disfunção 
ovariana prematura (antes dos 40 anos de idade) e 
i) Ataxia associados ao X frágil: cerca de um terço dos homens que carregam a pré-
mutação exibe uma síndrome neurodegenerativa progressiva que começa por 
volta dos 60 anos de idade. Caracteriza-se por tremores intensos e ataxia cerebelar 
e pode progredir para o parkinsonismo. 
 Doença de Huntington 
a) Na doença de Huntington elas ocorrem durante a espermatogênese. 
 Outros exemplos: Ataxia de Friedreich e distrofia miotônica 
 
Mutações em genes mitocondriais 
 É uma herança materna de expressão muito variável. 
 Como o mtDNA codifica enzimas envolvidas na fosforilação oxidativa, as mutações que 
afetam esses genes exercem seus efeitos deletérios primariamente nos órgãos mais 
dependentes da fosforilação oxidativa, como o sistema nervoso central, os músculos 
esqueléticos, o músculo cardíaco, o fígado e os rins. 
 Heteroplasmia: cada mitocôndria contém milhares de cópias do mtDNA, e, 
tipicamente, mutações deletérias no mtDNA afetam algumas, mas não todas as cópias. 
Portanto, os tecidos e até indivíduos inteiros podem carregar tanto o mtDNA selvagem 
quanto o mtDNA mutante. 
 Neuropatia óptica hereditária de Leber 
a) Ela é uma doença neurodegenerativa que se manifesta como uma perda bilateral 
progressiva da visão central. A lesão visual, primeiramente observada entre os 15 
e 35 anos de idade, acaba progredindo para cegueira. 
b) Defeitos de condução cardíaca e manifestações neurológicas menores também 
foram observados em algumas famílias. 
 
Impressão Genômica 
 Imprinting: com relação a alguns genes, há importantes diferenças funcionais entre o 
alelo paterno e o alelo materno. 
 Em muitos casos, a impressão seletivamente inativa ou o alelo materno ou o alelo 
paterno. Portanto, impressão materna é o silenciamento transcricional do alelo 
materno, enquanto a impressão paterna é a inativação do alelo paterno. 
 A impressão ocorre no óvulo e no espermatozóide antes da fertilização e, então, é 
estavelmente transmitida para todas as células somáticas através das mitoses 
 Síndrome de Prader-Willi 
a) Deleção de uma região do cromossomo 15 paterno 
b) Caracteriza-se por retardo mental, baixa estatura, hipotonia, hiperfagia profunda, 
obesidade, mãos e pés pequenos e hipogonadismo. 
 Síndrome de Angelman 
a) Nascem com a deleção da mesma região cromossômica da síndrome de Prader-
Willi, porém derivado de suas mães. 
b) Caracteriza-se por retardo mental, mas, além disso, eles apresentam um andar 
atáxico, convulsões e riso inapropriado. 
 
Mosaicismo gonadal 
 O mosaicismo gonadal é resultante de uma mutação que ocorre no zigoto durante a 
fase inicial do desenvolvimento embrionário. 
 Se a mutação afetar somente as células que formam as gônadas, os gametas carregam 
a mutação. Esse indivíduo possui, então, mosaicismo de linhagem germinativa ou 
gonadal. 
 Um pai fenotipicamente normal com mosaicismo gonadal pode transmitir a mutação 
responsável por uma doença para seus filhos através de um gameta mutante. 
 Se a mutação ocorre em células somáticas o indivíduo apresentará fenótipo. 
 
Questões de Revisão de Genética 
 
1. Como é possível que dois indivíduos com a mesma mutação tenham diferenças na 
gravidade de um fenótipo anormal? 
Isso ocorre devido à penetrância e a expressividade dos genes. Isso porque nem todos os 
indivíduos com o a mutação vão manifestar alterações, e dos indivíduos que manifestam essas 
alterações podem ter variações na intensidade com que elas se apresentam. 
 
 2. Explique a diferença fisiopatológica entre mutações que agem por meio de perda de 
função e aquelas que agem por meio de ganho de função. 
 
Mutações em que ocorre perda de função o produto do gene está reduzido ou é produzido de 
forma defeituosa, dessa forma alguma função celular pode estar reduzida ou comprometida, o 
que geraria, por exemplo, acumulo de substrato, bloqueio metabólico, transporte defeituoso 
de substancia, alteração no formato da célula, entre outros. Já as mutações que agem por 
meio do ganho de função o produto do gene será mais expresso o que também pode 
comprometer o funcionamento da célula, tal como, gerando alguma atividade enzimática 
excessiva, aumentando a produção de substratos tóxicos, alterando a quantidade de 
receptores de membrana ou os transportadores, etc. 
 
3. Explique como estratégias de tratamento dietético para erros inatos do metabolismo 
dependem se a fisiopatologia é por acúmulo de substrato ou por deficiência do produto 
final. 
 
As estratégias dietéticas se baseiam no conhecimento do metabolismo da substância, e assim 
no caso acumulo de substrato a alimentação seria alterada para retirar os produtos que 
formam o substrato, retirar diretamente o substrato da dieta ou ainda adicionar enzimas 
capazes de degradar esse acúmulo. Em se tratando de erros inatos que levam à deficiência de 
algum produto final a dieta procurará inserir diretamente esse produto na alimentação, ou 
então enzimas para gerá-lo. 
 
4. O que é “antecipação genética”? 
 
A antecipação genética é um fenômeno que ocorre em doenças causadas por mutações de 
repetição trinucleotídica, na qual já é possível se observar nos progenitores alterações no 
genótipo, em que há uma ampliação de uma sequência de nucleotídeos sem que ocorra o 
fenótipo. Além disso, é possível observar que as características fenotípicas pioram 
sucessivamente a cada geração,como se a mutação exercesse um efeito maior no filho do que 
no pai, por exemplo. 
 
5. O que é uma mudança epigenética? Ela é herdada? 
 
Mudança epigenética é uma alteração que acontece fora do gene, ou seja, são mudanças que 
podem ser observadas na função gênica que não explicadas por mudanças na sequência de 
bases do DNA. Elas frequentemente são herdadas pelas próximas gerações. 
 
6. Quais são os aspectos comuns da variedade de anormalidades cariotípicas diferentes que 
resultam na síndrome de Down? 
Os aspectos comuns que resultam na síndrome de Down é uma aneuploidia que culmina na 
trissomia do cromossomo 21, na qual há um aumento de 50% da dosagem gênica para os 
genes do cromossomo 21. Essa aneuploidia pode se dar na meiose pela não disjunção na 
anáfase I ou II, ou por translocação robertsoniana. 
 
Fisiopatologia das Neoplasias 
 
 Neoplasia: massa anormal de tecido, cujo crescimento é excessivo, não coordenado com 
aquele dos tecidos normais e que persiste mesmo após o término dos estímulos iniciais. 
 Uma célula com desordem genética pode não se multiplicar, pode morrer ou pode gerar 
um distúrbio de proliferação. 
 Inibição por contato: a célula normal para de replicar quando entra em contato com outra 
célula. Células com mutação genética podem não respeitar isso, gerando a desordem de 
proliferação. 
 Carcinogênese e Oncogênese: processos de formação de uma neoplasia 
 Diferenciação: para medir o grau de semelhança da célula com o tecido normal 
correspondente 
 Anaplasia: o quanto ela é desdiferenciada (indiferenciada) em comparação com uma célula 
normal do tecido correspondente. 
 
Nomenclatura 
 Depende do tipo de tecido 
 Tecidos mesenquimais (derivados do mesoderma) 
a) Tumor Benigno: sufixo - OMA (ex.: lipoma) 
b) Tumor maligno: sufixo - SARCOMA (ex.: leiomiosarcoma) 
 Tecido epitelial: nomenclatura com base em características micro ou macroscópicas 
a) Tumor benigno glandular: sufixo - ADENOMA (ex.: cistoadenoma) 
b) Tumor benigno que se origina de tecido não glandular: sufixo - PAPILOMA 
(formam projeções semelhantes às microvilosidades) 
c) Tumor maligno: sufixo - CARCINOMA + característica histológica do tumor (ex.: 
adenocarcinoma, carcinoma espinocelular, carcinoma basocelular...) 
 Tecido linfo-hematopoetico: 
a) Neoplasia maligna de células linfocitárias: LINFOMA 
b) Neoplasia maligna de células hematopoeticas: LEUCEMIA 
 Origem em células totipotentes (células germinativas presentes nas gônadas): 
TERATOMA 
a) Maturos: mais bem diferenciado 
b) Imaturos: maior grau anaplasico 
 
Características dos tumores benignos 
 Melhor prognostico (menos agressivo) 
 Bem diferenciado, tipo histológico semelhante às células normais do tecido de origem 
 Massa expansica, circuscrita, com bordas bem definidas 
 Sem capacidade metastática 
 
Características dos tumores malignos 
 Mais agressivo 
 Maior grau anaplasico 
 Pleomorfismo: células de grau e tamanho variado, algumas com formas irregulares 
 Massa invasiva: não tem bordas delimitadas e invade tecidos adjacentes 
 Capacidade metastática (invade a circulação e atinge sítios distantes ou há invasão por 
contigüidade) 
 Alta taxa de crescimento 
 
Processo de carcinogênese 
 Inicia-se com uma alteração que interfere no material genético (mutações, 
epigenética...) 
 Etapas 
a) Estímulo carcinogênico inicial (fatores carcinogênicos: hereditário/familiar, físicos, 
químicos, infecciosos 
b) Alterações primárias na expressão gênica (alterações no protoncogene, n gene 
supressor de tumor e/ou em um gene responsável pela reparação do material 
genético) 
c) Organismo não é capaz de reconhecer as alterações, ou reconhece, mas não 
consegue combater 
d) Célula alterada passa a se multiplicar 
e) A tendência das células filhas, que não estão sendo reguladas contra mutação, é 
acumular alterações 
f) Por fim as células acumulam tantas alterações genéticas que formam um tumor 
 Protoncogene: gene que codifica proteínas que estimula a proliferação e diferenciação 
em células normais 
 Oncogene: protoncogene alterado presente nas células tumorais 
 Gene supressor de tumor: bloqueia a proliferação celular. Relacionado com a ativação 
da apoptose 
 
Controle do ciclo celular 
 CDKs: quinases dependentes de ciclina. São os fiscais do ciclo celular. 
 Ciclo celular check poins: entre G1 e S, entre G2 e M 
 
Estadiamento TNM 
 T para o tumor primário. informações sobre aspectos do tumor primário, como seu 
tamanho, quão profundamente se desenvolveu no órgão em que se originou e quanto 
invadiu os tecidos adjacentes. 
a) TX significa que o tumor não pode ser avaliado. 
b) T0 significa que não existe evidência de tumor primário (não pode ser 
encontrado). 
c) Tis significa que as células cancerosas estão se desenvolvendo apenas na camada 
mais superficial do tecido, sem invadir tecidos mais profundos. Também pode ser 
chamado de câncer in situ ou pré-câncer. 
d) Os números que aparecem após o T (tais como T1, T2, T3 e T4) podem descrever o 
tamanho do tumor e/ou a disseminação da doença nas proximidades. Quanto 
maior o número de T, maior o tumor e/ou mais se disseminou pelos tecidos 
próximos. 
 N para linfonodos. O câncer que se espalhou para os linfonodos próximos. 
a) NX significa que os linfonodos não podem ser avaliados. 
b) N0 significa que os linfonodos vizinhos não contêm câncer. 
c) Os números que aparecem após o N (por exemplo, N1, N2 e N3) podem descrever 
o tamanho, localização e/ou o número dos linfonodos com doença. Quanto maior 
o número, mais o câncer se espalhou para os linfonodos. 
 M para metástase. O câncer que se espalhou para partes distantes do organismo. 
a) M0 significa que nenhuma disseminação foi encontrada. 
b) M1 significa que o câncer se espalhou para tecidos e órgãos distantes (metástases 
à distância foram encontradas). 
 
Questões de revisão: 
 
1. O que é fase pré-clínica do câncer? 
 
A fase pré clinica do câncer é quando a célula já sofreu alterações e começou a proliferar, 
porém ela inda não há sinais e sintomas e não pode é detectável em exames, apenas no exame 
genético. 
 
2. Quais as alterações passo a passo de fenótipo são as marcas do câncer? 
 
Célula normal célula > geneticamente alterada > célula metaplasica > célula displasica > célula 
neoplásica 
Célula normal > desordem genética > proliferação > lesão pré maligna > câncer maligno > 
desenvolvimento do câncer > metástase 
 
3. O que é um Oncogene? 
 
Oncogene é uma mutação do protoncogene que regula a proliferação e diferenciação da célula 
normal. 
 
4. O que é um gene supressor de tumor? 
 
É um gene que bloqueia a proliferação celular, também esta relacionado com a apoptose. 
 
5. O que é uma célula-tronco cancerígena? 
 
Células cancerosas que isoladas são capazes de iniciar novas colônias de câncer. 
6. Qual a base molecular para a maioria das susceptibilidades hereditárias a certos cânceres? 
 
 
 
7. Qual é o papel das enzimas proteolíticas na metástase? 
 
As enzimas proteolíticas degradam a matriz extracelular, que é responsável por oferecer 
condições adequadas para o crescimento e diferenciação das células. Assim, essas enzimas 
atuam desorganizando a matriz, através de processos que alteram as interações célula-célula e 
célula-matriz e o tumor consegue proliferar e invadir outros tecidos. 
 
8. Dê exemplos de alterações precoces, médias e tardias na progressão da neoplasia. 
9. Quais fatores determinam o potencial maligno de tumores epiteliais versus 
mesenquimais? 
10. Qual é o espectro de características do fenótipo neoplásico em células epiteliais? 
11. Quais fatores determinam o potencial maligno de tumores epiteliais versus 
mesenquimais? 
12. Qual é o espectrode características do fenótipo neoplásico em células epiteliais? 
13. Cite 5 efeitos diretos e 5 indiretos da neoplasia. 
14. Todos os cânceres evoluem no mesmo intervalo de tempo? Quais as consequências disso 
na história natural das neoplasias? 
15. Quais os princípios da classificação TNM e qual a sua utilidade?