Anti-inflamatórios não esteroides

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Anti-inflamatórios não esteroides
	Vai se discutir algumas drogas que são capazes de interferir na biossíntese e liberação desses mediadores químicos da inflamação, como tal, elas vão agir como anti-inflamatórios, analgésicos, ou seja, que aliviam a dor e antipiréticos que reduzem a temperatura corporal. Então o grupo de drogas que vai ser falado são os anti-inflamatórios não esteroides, são também conhecidos pela abreviação de AINES ou ainda MAINES (medicamentos anti-inflamatórios não esteroides), é um grande grupo que são subdivididos em grupos menores que tem características em comum, onde todos eles apresentam em maior ou menor intensidade o efeito anti-inflamatório, analgésico ou antipirético. Alguns deles podem apresentar uma pronunciada atividade anti-inflamatória, mas não seriam tão bons antipiréticos e analgésicos, outros são excelentes antipiréticos e analgésicos, mas são considerados fracos anti-inflamatórios, todos vão apresentar em maior ou menor intensidade. Esse grupo de droga não vai promover nenhum tipo de dependência química ou psíquica decorrente da sua utilização a longo prazo. Então existem indivíduos que são tratados toda vida com esse grupo de drogas, como o caso de portadores de artrite reumatoide e não desenvolvem nenhum tipo de mecanismo de resistência ou de dependência química ou psíquica a esses compostos. O tipo de dor, ação analgésicos desses compostos, esta limitadas ao tipo de dor de intensidade que variam de leve a moderada, odontalgia (dor dentária), mialgias, dismenorreias ou cólicas menstruais, dor pós-operatória, então esse tipo de dor é bastante aliviada por esse tipo de susbstância. Tem aquela dor mais profunda que é originada de víceras, dor de origem visceral: cálculo renal, biliar ou a dor do câncer terminal relacionado a vísceras, não são tão efetivos como a morfina e seus derivados. Eles podem até ser usados em pessoas em fase terminal de câncer pra reduzir a dose da morfina pra que não desenvolvam tão rápido uma dependência. E, o efeito antipirético ( redução da tenmperatura corporal) só é verificado para a temperatura corporal decorrente da elevação na biossíntese de prostaglandinas que são pirógenos endógenos, todas essas drogas, independente do grupo que pertença, agem pelo mesmo mecanismo de ação que é interferência no metabolismo do ácido araquidônico e consequentemente interferindo na produção de protaglandinas e outros derivados que tem importante participação no processo inflamatório, na dor e na elevação de temperatura. Outro tipo de elevação de temperatura corporal que não esteja relacionado com o aumento da produção desses pirógenos, eles também não vão afetar, por exemplo, aumento da temperatura durante o estresse ou atividade física intensa, ou qualquer outro motivo que não está ligado a maior produção de derivados de ácido araquidônico, principalmente as prostaglandinas (substâncias pirogênicas). Tanto o efeito antipirético quanto analgésico e anti-inflamatório, estão ligados a um único mecanismo de ação, que é a capacidade de interferir no metabolismo do ácido araquidônico, mais especificamente na via das ciclooxigenases bloqueando essa enzima, quando há o bloqueio da enzima irá ter uma sensível redução na produção de prostanoides ou de derivados da via das ciclooxigenases, com isso há redução da produção de prostagladinas, tromboxanos e prostaciclinas. Essas prostaglandinas têm ação flogísticas, são pró-inflamatórias, são pirogências e são indutoras de dor. A ciclooxigenase é o alvo farmacológico dos compostos, não é um receptor, pois esses estão na membrana biológica das células, os compostos BLOQUEIAM A ENZIMA. Então na via que será bloqueada, mais substratos vão sobrar para as vias das lipoxigenases.
Principais classes de AINES
Existem drogas muito antigas como é o caso dos derivados do salicilato que é um dos subgrupos dos não esteroides.
Esses grupos de AINES pertencem à classe química completamente diferente, não tem nada haver um com o outro, já dentre dos grupos há uma semelhança. 
Esse grupo vai fugir daquela regra que faz relação estrutura-atividade que se estudou em farmacodinâmica. Qualquer modificação nessas estruturas podem interferir na sua atividade farmacológica, não é o caso aqui. Eles vão agir pelo mesmo mecanismo de ação, inibindo as isoformas das ciclooxigenases. 
Algumas dessas classes vão ser pouco seletivas, ou seja, não vão diferenciar em COX 1 e COX 2, elas vão inibir as duas isoformas, não é nada interessante, pois se sabe que uma COX é importante fisiologicamente e a outra só surge durante o processo inflamatório.
Então, começando pelo grupo dos salicilatos, dentro dele existe um protótipo do grupo, o mais importante é a aspirina, é o principal desse grupo bem como dos não esteroides, foi a primeira descoberta, ela é centenária, mesmo que atualmente não seja tão utilizada como analgésico e antipirético. Além da aspirina que é o ácido acetilsalicílico ou AAS. Nesse grupo vai encontrar fármacos que tem uso sistêmico, ou seja, usados para produzir efeitos distantes do local de aplicação, para ter efeito analgésico, antipirético e anti-inflamatório, e drogas que devem ser usadas “topicamente”, pois são tóxicas e não são administradas para efeito sistêmico, é o caso do salicilato de metila, que está presente em muitas preparações sob a forma de pomadas, spray... para utilização em esporte de modo geral para pancadas instantâneas. O salicilato de metila é o principal composto ativo do gelol e de outros. O ácido salicílico é muito usado em preparações de farmácias de manipulação, para uso tópico, para remoção de calos verrugas e rachaduras dos pés, ele tem ação queratolítica ou ceratolítica, ou seja, descama as células epiteliais, e, com isso facilita a descamação de calos e verrugas nos estágios inicais são removidos, na cosmetologia também é usado, para esfoliação da pele. Esses apresentam atividades em boas proporções, são bons anti-piréticos, analgésicos e anti-inflamatórios. 
[Tanto o grupo 1,2,3 e 4 vão inibir indistintamente COX 1 e COX 2, eles não têm uma seletiva por um ou outro, tem afinidade por ambas] 
Já o segundo grupo, os derivados da pirazolona, diferentes do salicilato, bem como os derivados do Para-aminofenol e os fenamatos, os 3 detém forte atividade antipirética e analgésica mas são considerados fracos anti-inflamatórios e os fenamatos são usados quase exclusivamente como analgésicos. Esses três grupos derivados da pirazolona, do para-aminofenol e os fenamatos são ditos analgésicos não narcóticos, embora os outros AINES também tenham uma atividade analgésica, mas as dos três grupos é bastante pronunciada, são considerados fracos anti-inflamatorios, então no tratamento de inflamação eles não são os de escolha, o principal do grupo de derivados de pirazolona é a dipirona Novalgina, ela é proibida em alguns países como EUA, pois ela promove um efeito parassimpático colateral que muito importante alterando produção de células do sangue e outras. Em países em desenvolvimento como o nosso ela é de uso AGUDO, não se faz uso crônico. No caso de dengue hemorrágica ainda não diagnosticada há o AAS e outros anti-inflamatórios não esteroides que são contraindicados porque eles têm uma importante diminuição na produção de tromboxano A2 que é um potente agente agregante plaquetário, os derivados de pirazolona e para-aminofenol vão ter uma afinidade maior por essas ciclooxigenases de origem central, perifericamente não vão ter impacto grande na produção dos tromboxanos A2, por isso que são utilizados para alivio da dor, redução da temperatura corporal quando a dengue ainda não está diagnosticada. Os outros que vão ter atividade tanto na enzima central quanto na periférica, então, vai ter um impcto muito maior no quadro hemorrágico (acho que é isso) [...18min FRASE/ NÃO DEU PRA ENTENDER...se for o caso de bloquear a produção tromboxano A2]. O principal representante do grupo para-aminofenol é o acetaminofeno conhecido como tilenol ou paracetamol. Então ambos detém forte atividade analgésica eantipiréticas, mas não são tão bons anti-inflamatórios, já os fenamatos são bastantes íntimos das mulheres em geral, ele é um composto ativo ácido mefenâmico muito usado para alivio das cólicas menstruais (dismenorreias), além de promoveram essa inibição, o forte efeito analgésico está mais relacionado a sua capacidade, no caso o ácido mefenâmico, de atuar como antagonista dos receptores de prostaglandinas no útero, por exemplo. As prostaglandinas tem ação de contração durante as crises de cólicas menstruais, então ao inibir esses receptores, justifica assim sua atividade analgésica. [obs: a afinidade pela COX 2 vai aumentando de cima pra baixo seguindo no slide] É o que se deseja, inibir a COX 2 que é a enzima responsável pela produção de prostaglandinas pró inflamatória, então, vai ter os derivados do ácido propiônico que vai inibir tanto COX 1 como COX 2, mas tem maior afinidade pela COX 2, portanto os efeitos colaterais desses compostos que são sobretudo decorrentes da ação deles sobre a COX 1 que vai diminuir a produção de cox fisiologicamente necessário vai ser minimizado nesses compostos, quanto maior a afinidade pela COX 2 menores são os efeitos colaterais. Então, tem o ibuprofen, principal representante do grupo, depois o grupo derivados indólicos(ex: indometacina) depois o grupo oxicam( tenoxicam, piroxicam) já com uma afinidade maior, depois vem o grupo Inibidores preferenciais da COX 2, que significa que essa afinidade já é maior que todos os outros, ex. desse grupo são: nimesulida que é uma das mais prescritas na traumatologia, ortopedia, hoje em dia, ela susbstituiu o Viox que era antes o coqueluche dos anti-inflamatórios não esteroides até que foi relatado mortes decorrentes de problemas cardiovasculares devido ao viox, que são denominados inibidores seletivos da cox 2, a COX 2 existem em alguns tecidos, então ela tem alguma função fisiológica e inibi-la totalmente não é o “X” da questão, então o viox foi retirado do mercado. 
AS ATIVIDADES ANTIPIRÉTICAS, ANTI-INFLAMATÓRIAS E ANALGÉSICAS ESTÃO LIGADAS À CAPACIDADE DE INIBIR AS ISOFORMAS DAS CICLOOXIGENASES! Repetiu mt isso!!! Com isso reduz sensivelmente a biossíntese de prostagladinas que são mediadoras químicas da inflamação, da febre e da dor. Tanto as enzimas de origem central e de origem periféricasão inibidas pelos AINES. Como analgésicos eles vão ser usados nas dores que variam de leve a moderada, ex: cefaleia, artralgia, mialgia. Mecanismo de ação responsável pelo efeito analgésico: bloqueio das isoformas com consequente redução de biossíntese e liberação de prostaglandinas com exceção dos fenamatos que seu efeito ta relacionado a capacidade de antagonizarem os receptores das prostaglandinas, todos os derivados dos ácidos araquidônicos exercem seus efeitos fisiológicos ou farmacológicos através de receptores específicos para cada um deles. Então nesse caso, atuam como bloqueadores, antagonizando o efeito das prostagladinas. Como antipiréticos vão reduzir a temperatura corporal, decorrente do aumento da produção de prostaglandinas, que eles vão inibir a sua produção. Então nós sabemos que existem circuitos neurais fazendo ajuste da temperatura para mais ou para menos, durante a febre essa capacidade é perturbada. Então ao inibir a síntese das prostaglandinas eles retiram a influência das prostaglandinas nos centros termoreguladores, essas substâncias não são hipotérmicas, ou seja, não reduz a nossa temperatura corporal normal só ocorre s houver a inibição da sintese de prostaglandinas. Como anti-inflamatórios, mecanismos idênticos, aos outros dois, mas alguns mais novos além de inibirem as isoformas de COX TAMBÉM INIBIBEM A MIGRAÇÃO LEUCOCITÁRIA, os polimorfonucleares e monócitos que são muitos importantes no início na resposta inflamatória, que migram ao agente agressor, nesse caso a migração vai depender do aumento da permeabilidade vascular, e esse aumento que afasta as células é promovido pelas prostaglandinas das séries E1, E2 e as prostaciclinas que são vasodilatadoras e durante a resposta inflamatória esse evento de aumento da permeabilidade vascular, extravasamento de fluido, é crucial para o organismo tentar fazer a resolução do processo. Como anti-inflamatórios são usados no tratamento geralmente de processos inflamatórios crônicos como a artrite reumatoide, osteoartrite. Então vão bloquear as isoformas, bloqueando síntese de prostaglandinas, com isso reduz sensivelmente os sintomas de dor. A evolução do processo vai ser mais lenta. Os efeitos colaterais decorrente da utilização dos AINES é justificado pelo mesmo mecanismo que justifica seu efeito anti-inflamatório, analgésico, e antipirético. Todos esses efeitos estão relacionados com a redução da biossíntese de prostanoides ou dos derivados do metabolismo dos ácidos araquidônicos via ciclooxigenases. Primeiro deles são efeitos gastrointestinais com provável aparecimento de úlcera porque as prostagladinas são citoprotetoras da mucosa gástrica, os mais novos essa probabilidade é bem menor porque eles tem uma seletividade maior pela COX 2, aos indivíduos que são portadores de ulcera pode aumentar o quadro ulceroso ou pode passar a desenvolver, não que eles não vão bloquear a COX 1 mas essa inibição com os mais novos é mínima. Esses distúrbios gastrointestinais são tanto maiores quanto menor a afinidade por um ou outro, ou seja, ele inibe indistintamente, quanto maior a seletividade pela COX 2 mais minimizados serão os efeitos. Em seguida tem distúrbios das funções renais, podendo ter quadro de insuficiência renal, as prostaglandinas contribuem para a manutenção do fluxo sanguíneo renal, contrapondo substâncias vasoconstritoras como adrenalina e angiotensina. As pessoas sem história pregressa de doença renal tem menor probabilidade de desenvolver essa insuficiência renal, mas se ele já tem história pregressa de distúrbio renal o uso de não esteroides pode evoluir ainda mais para o aumento desse distúrbio. Em seguida tem a inibição da agregação plaquetária, quando há uso desses compostos há redução de tromboxano A2 e a agregação plaquetária fica comprometida.
Todos os anti-inflamatórios com exceção da aspirina vão inibir de forma REVERSÍVEL essa enzima (as isoformas), a aspirina é a única que inibe IRREVERSSÍVELMENTE porque ela faz uma ligação covalente, uma cetilação da enzima, não é que nunca vai ser desfeito, mais demora muito. Em função dessa propriedade de inibir irreversivelmente a aspirina é muita usada como preventivo de distúrbios cardiovasculares, sobretudo pessoa que são propensas a desenvolver formação de trombos, infarto do miocárdio, isquemia cardíaca, utilizada numa dose inferior. É usada para esse propósito e inibe irreversivelmente pelo resto da vida as plaquetas, e como elas não tem núcleo e não se dividem. A efetividade da aspirina é para prevenção, se ocorre formação de trombos tem outros medicamentos, aspirina é para PREVENÇÃO.
As reações anafilactóides que são reações semelhantes ao que se define como choque anafilático, quem é alérgico a algum tipo de AINES, nessas pessoas o primeiro sintoma é edema palpebral, pápulas. Essas reações parecem estar relacionadas a ISSO AQUI(só vendo no slide pra descobrir), porque quando bloqueia essa VIA tem mais substrato para formação de leucotrienos, mas a pessoa alérgico a algum AINES NÃO NECESSARIAMENTE SERÁ ALERGICO A TODOS. Por último, inibição da motilidade uterina é contra indicado administração de AINES em mulheres no período de gestação, porque as prostaglandinas com as ocitocinas contribui para expulsão do feto e o uso de AINES vai reduzir a síntese de prostaglandinas e pode atrapalhar de certa forma e influir a expulsão do feto e ai geralmente algumas na ginecologia usam muito tilenol ou paracetamol mas sob restrita orientação médica, normalmente não é para ser administrado, não só os AINES mas qualquer outro medicamento, mas os AINES por causa dessa capacidade de bloquear a biossíntese de prostaglandina e tirar o efeito contratuente das mesmas. Considerando a farmacocinética todos os AINES sãoácidos orgânicos fracos e como tal tão fixados fundamentalmente à albumina, essa fixação é relativamente elevada para alguns enquanto é moderada para outros, então varia bastante, tem AINES que vão fixar 70, 80, 99%, essa variação na fixação proteica ta muito relacionada com o volume de distribuição desses compostos, quanto mais fixado menor o volume de distribuição e, portanto vão ter um tempo de meia vida diferenciado, se ela é altamente fixada à proteína plasmática, significa que vai ta muito confinado na corrente circulatória e a saída para os tecidos é menor, então em relação ao tempo de meia vida dos AINES ele variam enormemente, vai ter aspirinas com 0,15 horas e vai ter os mais novos com 16 h e por ai vai, obviamente se for fazer tratamento crônico usa-se os compostos com meia vida mais longa, tem-se o intervalo de administração mais longa. Todos são metabolizados no fígado e eliminados na urina, essa metabolização resulta em fármacos metabolicamente inativos, desprovidos de suas atividades, e vai encontrar na urina tanto eliminação na forma de metabólitos como a forma não metabolizada, mas a mais significante é a forma de metabólitos. Pessoa com dor de vesícula e toma dipirona vai piorar o quadro? Não é nem aconselhável, pois dor visceral vai ter que tomar por longos períodos e então vai piorar, pq vai formar metabolitos. 
Então essas são as características farmacocinéticas dos AINES, tudo que foi falado vale para todos eles.
Levantando pontos específicos dos grupos...
Salicilatos que é o grupo da aspirina, o ácido acetil salicílico é de origem natural é derivado do ácido salicílico que foi extraído da casca do salgueiro, em laboratório é sempre sintetizado e se transforma em aspirina. Mais utilizada como antiagregante plaquetário, Em termo de eficácia terapêutica a aspirina não perde para nenhum deles, mas em termo de potência farmacológica os mais novos são mais potentes, ou seja, precisam de doses bem inferiores para alcançar a eficácia. Os mais novos são muitos mais honerosos, mas são mais potentes, tem maior tempo de meia vida, menos efeitos colaterais e eficácia diminuida. A aspirina, é a única que inibe irreversivelmente a COX 2 e é metabolizado também pelas esterases da mucosa gástrica que vão hidrolisar a aspirina e é também metabolizada pelo fígado através de modulações com a glcinae o ácido glicurônico, então são reações da fase 1 e da fase 2 que podem acontecer com a aspirina. Então ela é imediatamente transformada no acido salicílico por reações da fase 1 em seguida reações da fase 2 que vão dar ácido saliciúrico e glicuronídeos que são eliminados através da urina sob a forma de metabolitos, sem sua atividade analgésica, antipirética e anti-inflamatória, e também encontra na urina o salicilato livre original não metabolizado, as indicações do salicilato são: como anti-inflamatorio, analgésico e antipirético, é usado hj sobretudo na pratica medica a aspirina como anti agregante plaquetario, e os AINES desse grupo, o acido salicílico é usado como queratolitico com capacidade de descamação de células epiteliais. As aspirinas por muito tempo foi responsável por vários casos de intoxicação, a toxicidade ta relacionada a intolerância gástrica que ela pode gerar porque vai inibir COX 1 e 2, os sintomas podem ser dor, desconforto gástrico, diarreias, náuseas, vômitos, ulceração da mucosa com sangramento, e esse sangramento pode passar despercebido, ele é eliminado através das fezes. A toxicidade que pode levar a óbito, ta relacionada a distúrbio do equilíbrio hidroeletrolítico que a aspirina pode provocar, então ela tem ação direta e indireta no centro respiratório, a ação indireta se da pq altas doses de aspirina promove desacoplamento da fosforilação oxidativa, quando promove o desacoplamento aumento consumo de O2 e consequentemente aumenta produção de CO2, a pressão parcial de CO2 aumentada é estimulo para aumentar frequência respiratória, em doses terapêuticas ela faz isso e ai elimina o CO2 que ta sendo formado em excesso se não há acidose, alcalose respiratória, em overdose ele não é mais capaz de fazer isso e então se instala e pode morrer por acidose respiratória.
Derivados de pirazolona: grupo do dipirona, o uso desse composto demonstra em animais que ele vai promover a agranulocitose que é a redução da produção dos granulócitos, básofilos e neutrófilos, bem como, uma anemia blástica porque a produção de hemácias é defeituosa. É um forte analgésico e a limitaçãodo uso crônico é em função dos graves efeitos colaterais.
Derivados do para-aminofenol: cujo detalhe maior é a capacidade dos mesmos em doses tóxicas gerar uma hepatotoxicidade ou uma hepatite medicamentosa que pode ser fatal. Quando o paracetamol é introduzido no organismo é metabolizado, e entre os metabolitos forma-se um metabólito que é tóxico, em doses terapêuticas o fígado conjuga com o glutation e inativa essa metabolito tóxico e é eliminado na urina, em doses suprafarmacologicas essa metabolização aumenta enormemente a produção desse metabólico sobrepuja a capacidade do fígado de neutralizá-lo ai alguém é eliminado sob forma não toxica mas aquela alta concentração desse metabólico toxico tem uma alta afinidade pelo hepatocito, ai destrói a membrana dos hepatócitos gerando a hepatite medicamentosa. A aspirina não tem grande impacto no fígado.
Os fenamatos: tem capacidade de funcionar como antagonista dos receptores de prostagladinas.
Os derivados indólicos que são aqueles mais recentes como a endometacina.
Os derivados do acido propiônico, todos eles são potentes analgésicos, antipiréticos e anti-inflamatorios, tem uma maior seletividade pela COX2 do que pela COX 1 e essa pronunciada atividade anti-inflamatória. Está relacionada a capacidade deles também interferir na motilidade dos poliformonucleares, ou seja, reduzir a migração leucocitária, e com isso reduz a resposta inflamatória, eles são eliminados através de filtração glomerular e também por secreção tubular e sofrem a circulação enterohepática, esses compostos que sofrem normalmente ficam mais tempo no organismo, então por sofrer também secreção tubular podem competir por outros ácidos orgânicos que tem afinidade pelo msm sistema transportador, por exemplo, a aspirina que quando administrada o uso crônico dela ela vai promover em doses antipirética, analgésica uma competição entre ela e o ácido úrico como ela tem maior afinidade por esse transportador, ela é transportada e o acido úrico começa a aumentar no organismo: uricemia, com possibilidade de deposição de urato nas articulações (desenvolvimento da gota).
Os derivados do acido propiônico: como os anteriores tbm interferem na migração leucocitária.
Atualmente a classificação dos AINES CONSIDERA AFINIDADE DO AINES pelas ISOFORMAS, então tem-se os inibidores seletivos da COX 1(não precisa decorar) é bom saber que a classificação é baseada no GRAU DE AFINIDADE PELA COX 1 E PELA COX 2. A aspirina, por exemplo, em baixas doses é seletiva da COX 1 não inibe a Cox 2, DAÍ SUA UTILIZAÇÃO COMO PREVENTIVO DE ACIDENTE CARDIOVASCULARES, em doses altas ela inibe a COX 1 E 2, ou seja , é um inibidor não seletivo. A aspirina é menos seletiva que a endometacina e menos também do que os outros mais recentes. O chamado seletivo da COX 2 onde essa afinidade pela cox2 É BEM SUPERIOR àquelas dos inibidores não seletivos, ai tem-se a nimesulida o principal representante dos AINES. Em seguida tem os inibidores altamente seletivos, onde o grupo de celecoxib e refecoxib que são aquelas que tem uma inibição pronunciada da cox2 e uma inibição da Cox 1, que estão classificadas em quatro tipos:inibidores seletivos da cox 1, não seletivos, altamente seletivos e inibidores seletivos.
Entre a aspirina e o refecoxib (famoso viox) que é altamente efetivo quanto as três atividades( antipirético, analgésico e anti-inflamatório, mas é tão eficaz quanto a aspirina . Mas em termos de dose, 2, 4 gramas por dia. Meloxicam precisa de 6.5 miligrama ( muito menos e promove a mesma reação).