Antivirais: grupos e dificuldades

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Antivirais
Antivirais são drogas realmente que estão em plena evolução sobretudo depois do HIV, porque antes era muito parecido com os antifúngicos, viroses (_____) a maioria não tem tratamento né e na verdade, apesar de ter muitas drogas, tem poucas viroses que podem receber tratamento. Então no máximo nós vamos encontrar uma mão das viroses que são tratadas, então é muito pouco se a gente considerar mais de 200 espécies de vírus que acomete o homem, então é bastante limitado. E isso teve realmente uma evolução maior com o vírus do HIV e uma das causas do desenvolvimento está ligado sobretudo a etiologia do vírus né? Porque ele está dentro da célula (_____) consolidamente ele esta comprometendo a célula, claro, aquela célula que já está infectada ela vai ser destruída mesmo, mas o problema é que ela não é seletiva e ela também atua na célula não infectada, vai inibir a replicação do DNA viral e também o DNA celular, e também pelo mecanismo enzimal da virose, ou seja, quando a virose celular aparece toda, aquela replicação a nível celular já ocorreu. Então até pra se estabelecer(_____). A atividade antiviral in-vitro geralmente não acompanha a atividade in-vivo. Você pode ter uma droga que seja antiviral em laboratório onde a gente testa a cultura de célula infectada, a gente coloca a droga, você pode até ter atividade antiviral, mas quando você transporta aquilo para in-vivo você não encontra mais atividade, então isso é só para pontuar a dificuldade que se tem de conseguir drogas ( ____). Então vamos para o que interessa, Só por questão didática vou falar de três grupos: Grupo 1 são representados por aquelas drogas que vão impedir o vírus de entrar na célula. Na verdade esse seria o ideal de várias drogas, se não permitisse que o vírus não entrasse na célula, porque quando ele entra não vai ter muito o que fazer. Vou pontuar somente três drogas que são uma forma de você impedir. A primeira delas é a gamaglobulinas, seriam aqueles anticorpos, porque assim, quando você é infectado por um vírus ou por um microrganismo, o organismo vai preparar os anticorpos e ele vai impedir a próxima infecção, o próximo contato com aquele vírus, se você tiver anticorpos que sejam neutralizantes você não vai ter a doença, isso após a exposição ou após uma vacinação. Então o que tá falando aqui é que são as gamaglobulinas que é uma mistura de soro de pessoas que já tiveram a doença, que já tiveram o anticorpo que é uma forma rápida de você tentar neutralizar aquela infecção. Era bom se fosse assim, se tivesse anticorpo para tudo, para todas as viroses, mas claro que não é bem assim. Então a gente tem as gamaglobulinas, vão ser específicas para determinado tipo de vírus. A partir de pessoas que já tiveram a doença você vai ter uma atividade imune e vai ser imunizado. Para o que interessa a gente aqui, são as gamaglobulinas específicas, pelo nome tá dizendo que vai ser adquirida contra aquele determinado vírus. Por exemplo, vírus da raiva é altamente letal, bastante grave e apenas três pessoas sobreviveram de acordo com a literatura mundial. (tem um debate sobre a raiva). O que é que se faz quando a gente é mordido por um cão? Primeiro administra a vacina à pessoa e a soroterapia que seria essa gamaglobulina que é justamente para impedir que o vírus entre na célula e isso tem que ser imediatamente após o contato. Além dessa gamaglobulina, que essa seria a de grande utilidade, já existe a gamaglobulina para hepatite A assim como tem para a hepatite B, só que assim, para a hepatite A... Daiana interrompe: não teria memória né? Professora: não, se a pessoa tem hepatite A não é muito grave, então a gamaglobulina para a hepatite A só seria usada numa pessoa onde o risco de ter hepatite fosse maior. Então assim, ela não é ativada, mas a gamaglobulina para hepatite B essa sim, é orientada. Orientadas para pessoas que não fizeram a vacina e que vão ser exposto ao vírus. (discussão sobre a vacina da hepatite). Se fizer as três doses e ficar negativo, repete, e se ficar negativo? Só a benção, não pode fazer três vezes não. Quais as vias de transmissão para a hepatite? Turma: Sangue, sexo, gestante... professora: Sangue teoricamente a gente pode pegar com o sangue contaminado, vocês lá trabalhando com o paciente pode tá exposto a uma pessoa que tenha, outra via bastante importante: sexual, você conhece a pessoa mais não sabe se ele tem hepatite B. Não pode dá bobeira porque é a única vacina que protege contra o câncer. Se o próprio vírus ele é oncogênico, o vírus da hepatite B, você já tá se precavendo para um câncer. (retorna discussão de como tomar a vacina). Bom, outro detalhe que eu quero que vocês saibam, quantos milhões de pessoas que tem no mundo infectado com o vírus B? Vocês acham que tem mais gente com hepatite B do que com HIV? Quantas pessoas foram infectadas no mundo com o HIV em estimativas? Cinquenta milhões de pessoas infectadas pelo HIV, dos quais vinte milhões estão onde? Na África. Então se vocês me dizem que tem mais gente com o vírus da hepatite B, quanto seria para a hepatite B? trezentos e cinquenta milhões. 7 vezes mais que o HIV. E de hepatite C? é menos, duzentos e dez milhões com o vírus da Hepatite C. Diante disso a vacina da hepatite B ela é muito importante; se for só pelo fato de você tá se prevenindo pelo câncer já vale o uso, sem falar desse percentual que é elevadíssimo. E uma outra coisa importante é a transmissão pela via sexual, e essa daí é realmente a que mais compromete. Já na hepatite C não, a via sexual parece não ser tão importante, então, apesar da doença ser mais importante, porque a maioria da doença fica crônica. Mais de 70% fica crônica com o vírus da hepatite C, já na hepatite B, só 10% vai evoluir para esse estágio. Bom, então as outras gamaglobulinas são menos importantes aqui pra gente (_____) varicela zoster, a catapora, como a maioria já teve a catapora, mas eventualmente pode se ter um risco de se contrair a catapora, então já tem a gamaglobulina, inclusive agora o ministério já está prevendo, instituindo a varicela para crianças, já tem a vacina. Citomegalovirus (é chamado CMV) é realmente bastante importante em pessoas imunodeprimidas, pessoas que se submetem a transplante. O vírus ebola é da África, é um vírus altamente letal. Pessoas que pegam 70% morrem, tem febre, dor, hemorragia. Pessoais que tem, rapidamente morrem. (discussão da vinda do doente para o Brasil na copa). Então, gamaglobulina, quem já teve a doença, você dá o anticorpo ao invés de esperar que o organismo responda, então pra gente aqui, seria gamaglobulina para a hepatite B, para aquelas pessoas que não fizeram a vacina e se de repente se ver infectada, aí vocês estão lá no trabalho de vocês, sem luva com um arranhãozinho e vocês se infectam com o vírus de uma pessoa que você sabe que é hepatite B, aí com certeza a vacina, vocês tem que rapidamente correr e solicitar, e, pode ser que esteja faltando, então é melhor tomar a vacina. Alguma dúvida de gamaglobulina? Tem que saber o que é (_____) e neutralizar HVB. Então esse primeiro grupo, vocês entenderam, no segundo grupo a gente vai falar de inibidor de difusão, o fuseon e enfuvirtida é a droga que está sendo usada no resgate de pessoas que tem HIV e que não estão respondendo a terapia, então, como resgate ele pode ser administrado, não é tomar para evitar a ter o HIV, não! Pessoas que já tem o HIV mas não tá respondendo, aí usa o fuseon até porque é bastante caro né? O tratamento, mas não é aleatoriamente que pode tomar tá! Então na verdade ele se liga, ver... inibidor de difusão, ele impede a ligação da GP que é a glicoproteína do vírus, GP41, com o receptor celular, CD4 se não for o receptor, entenderam gente, isso aqui? Esse é o mecanismo de ação do inibidor de difusão. (_____) é o representante dessa nova classe. O Brasil fornece essa medicação, pelo ministério da saúde. Então, inibidor de difusão fica fazendo parte da (_____) e mais recentemente esse inibidor da CCR5 que é o maraviroque, então uma nova classe que ainda está entrando para otratamento do HIV. Vejam só, algumas cercas de HIV eles entram através do CCR5 que é um receptor, então, antes de usar a droga tem que saber se o paciente é CCR5 pra tomar essa droga, caríssima, mas no Brasil já liberou. Então porque eu tou colocando isso aqui? Pra gente saber que já existe uma alternativa em termo de ação, drogas que impedem o vírus de entrar na célula. Por isso que eu boto aqui no grupo 1. Então, seria o maraviroque fazendo parte da terapia antirretroviral, o mecanismo de ação é impedir o vírus de entrar na célula. Daiana: esse receptor CCR5, nem todas as pessoas possuem ele? Professora: tem que saber se tem para saber se a droga vai funcionar. Daiana: e a senhora sabe o que determina a pessoa ter ele ou não? Professora: questão genética, talvez até explique porque umas pessoas se infectam e outras não. Ana Carolina: então esse é um receptor da pessoa e não do vírus? Professora: isso! Então são técnicas moleculares que se fazem para determinar, mas não é preciso saber. Então grupo 1 entendido né? Só é preciso saber mecanismo inibidor, que já tá dizendo né? Inibidor do receptor, não vai atuar, não vai entrar. Bom, no grupo II a gente vai colocar as drogas que agem quando o vírus já entrou na célula, que na verdade é a grande maioria. Aqui a gente vai classificar por viroses. A primeira delas seria a influenza: o vírus da gripe. Alguém já tomou o antiviral? A gente normalmente não toma remédio para gripe não é? Não são muito graves. As drogas para gripe só vão ser administradas se for pra uma pessoa com um anti-receptivo que pode ser bastante grave... então o que é que tem de drogas anti-influenza é o tamiflu, que no ano passado, recentemente se falou que essa representação tenha a antadina, essa droga antadina é uma droga que existia para a o vírus da gripe, só que no Brasil, a gente não usa como antigripal é usado como antiparksoniana. Mas a gente sabe que ela inibe a replicação do vírus. A antadina vai ser cortada do mapa e o que vai ficar como drogas para vírus seria o tamiflu, então tamiflu é um inibidor da neuropeptidase, então o vírus da gripe, ele tem uma neuropeptidase e tem uma (_____) em seu envelope, e essa neuropeptidade é importante para o vírus, para a replicação dele, a droga se chama inibidor da neuropeptidase que é o tamiflu, então na verdade essa é uma droga que foi lançada quando ouve a pandemia da H1N1, há controvérsias sobre o uso dessa droga porque, em geral, a pessoa fica bom sem o uso da droga, enfim. Então é uma droga que é convertida ao carboxicetamevic através de esterases hepáticas. Ela é de uso oral, a eficácia dela contra o subgrupo do antivírus é indeterminada, por exemplo, para HCN1 ela não funcionaria bem, ela funcionou para H1N1 que foi a pandemia que houve recentemente e foi epidemia em alguns países, bom, então grife tamiflu tá bom gente? O segundo grupo são anti-herpes, vocês sabem que herpes fazem parte ... (interrompida) Pergunta Marcela: o professora quando vai passar um remédio pra gripe? Ele primeiro ver se a pessoa tá muito doente? Porque geralmente eu tou com alguma coisa, tou com sinal de gripe aí dizem pra mim que é uma virose e passam um antibiótico. Professora: Deixa eu explicar, não se faz nenhum teste pra ver se é o vírus da gripe tá, ele vai passar um antibiótico para tratar a bactéria, se for vírus não vai funcionar, mas como não se faz o diagnostico diferencial, passa tudo como se fosse uma virose, e passam antibiótico, só que normalmente você ta com uma virose mas você tá também com uma infecção bacteriana associada, então pra evitar (______) com penicilina, é claro, porque? Porque não fazem um diagnostico diferencial, vocês ficam reclamando mas é a prática. Ele não passa um remédio para a virose, ele vai passar para os sintomas da virose como eles são muitos inespecíficos pode ser por bactéria ou por vírus. Então dependendo do grau, pode fazer apenas um leucograma né? O leucograma já vai dá um direcionamento, se é bactéria ou se é vírus, e aí se fosse vírus não precisava passar nada, devido os dias ia passar, mas geralmente passam antibiótico e é isso que ocorre o uso inadequado de antibiótico. Então anti-herpes todo mundo conhece essa família, é uma família bem grande, tem oito filhos. Então tem a tipo I, tipo II, varicela, citomegalos, epstein barr, herpes 6, herpes 7 e herpes 8. Uma característica geral do vírus é que todos ficam latentes. Então, uma vez tendo herpes vai ter herpes para sempre. Daiana: toda a pessoa que tem herpes e se estressa, vai estourar tudo não é? Professora: Não, pode não estourar, mas normalmente você baixa a imunidade se se estressa e ele pode aparecer, ou não. Não é regra geral não, mas geralmente é por conta do estresse e do sol, são fatores que desencadeiam o processo e ele é ativado. Mas uma vez tendo herpes, vai ter para sempre. Antigamente se pensava que só pegava herpes quando o vírus estava aparecendo, estava latente, se estivesse em erupção, mas pode ser que antes de aparecer, você já transmitiu, então com certeza todo mundo já teve contato com o vírus. O herpes genital é mais raro é uma transmissão sexual, ele é menos frequente, então todos os vírus ficam latentes. Catapora, uma vez catapora, catapora para sempre. (discussão de quem teve catapora). Antigamente pensavam que deveriam ter logo, não gente, porque tem vacina. porque senão você vai ter o vírus zoster lá na frente. Achavam isso por ignorância, porque tem vacina para isso. Citomegalo é uma virose, herpes tipo 6 que é a roséola em criança, e herpes tipo 7 esse é ligado a síndrome da fadiga crônica, que é uma fadiga grave depois de uma virose. O herpes 8 está ligado ao sarcoma de kaposi frequentes em pessoas vivendo com o vírus da AIDS. Segundo a organização mundial de saúde deve-se dizer indivíduo ou pessoa vivendo com o HIV. Porque, antigamente, dando o diagnostico de HIV era sinal de morte prévia, então hoje não, a gente sabe que as pessoas estão vivendo muito, então por esse fator, graças as drogas, você não pode mais dizer. Ele vai morrer de outra coisa, ele vai morrer com o HIV mas e não do HIV, claro, se não fizer o tratamento ele pode até morrer, mas tornou-se uma doença crônica. Então, voltando ao sarcoma de kaposi, ele também foi descoberto na (____) do HIV e tá ligado ao herpes tipo 8 que é um tumor, câncer de pele que é muito frequente nesses tipos de pessoas (com HIV). Na verdade é assim, certamente a gente já tinha o Herpes 8, mas quando pegam o HIV, já tinham o vírus, só que o fato de ter o sistema imunológico deprimido, pode reativar o vírus, como é um vírus oncogênico (____) então, na literatura, antes do HIV, as drogas que existiam eram sempre para tratar herpes. Você tinha assim, uma virose fulminante, morria rápido, como é o caso do ebola, ou você tinha uma virose benigna como a maioria. As pessoas não morrem com virose, a única virose que incomodava era a herpes a oral e também a genital, então as drogas eram sempre para tratar a herpes então, não acabaram com o herpes, não impediram a replicação, pois tem fisiologia replicante, até que surgiu o HIV, então as drogas para herpes sofreram uma melhora e começou-se a usar outras drogas para outras viroses que começam a aparecer com mais frequência. Drogas anti-herpes: agora vem o mecanismo de ação das drogas, então vejam só, como é que funcionam o canal nucleosidio inibidores da replicação do DNA viral? Inibe a DNA polimerase, eles são análogos, análogos parecem, mas não é, primeiro são pro-drogas e devem ser ativadas por enzimas celulares virais, as enzimas celulares, todas ativam a drog,a ela é incorporada e atua na DNA polimerase da célula também viral, entra no lugar da verdadeira e termina inibindo a replicação da célula viável assim como da célula infectada, então, não é seletiva, então esse é o mecanismo geral. Então análogos sintéticos da metogonozina, só que o aciclovir é uma droga realmente seletiva, porque nessa primeira fosforilação ela ocorre através de enzima de origem viral. Então só quem tá infectado é que vai ativar a droga, então, a maioriaé não-seletiva, primeiro enzimas celulares, depois viral, vão ser ativadas e vai acontecer o que vocês já entenderam Então, o aciclovir é o famoso hidrovirax é de uso oral, parenteral e tópica e aqui é o mecanismo de ação, na verdade não é um nucleosídeo. Como eu tava falando de DNA seria sobre a DNA polimerase, quando a gente for falar do HIV vai ser sobre a transcriptase reversa, bom então aqui, como eu falei, pró-farmaco vai tá ativo e vai ser vai ser ativado por uma droga antiviral, há vários compostos né? Vai ser fosfatado até o composto de fosfatar e é esse que vai se tornar ativo e vai inibir competitivamente a DNA polimerase. Bom, mecanismo de resistência do aciclovir, claro, toda droga vai apresentar mecanismo de resistência e ele não produz ou diminui a atividade da proteína quinase e vai induzir a droga ao sitio que se ligue a ela. Bom, então o mecanismo de resistência é a inibição da produção da enzima citosina desaminase. Bom então pra herpes a gente vai deixar o aciclovir como o seletivo, sua forma em uma célula normal, entretanto, que ele não é neurotoxidado, ele é mais interessante em termo de defesa, já o ganciclovir não, ele é neurotoxico porque ele ativa tanto a replicação da célula de DNA infectada como a não infectada, na verdade ele tem como efeito adverso a mielossupressão e ele é ativo também pra herpes, mas ele é realmente reservado para ao citalomegalos por conta da toxicidade. Mesmo que funcione pra herpes, vai ser usado o aciclovir para tratar a herpes, pois não tem a toxicidade do ganciclovir. Efeitos adversos, toda essa mielossupressão que quem, apresenta leucopenia, passa a viver de plaquetas, (_____) estimula o sistema nervoso central, enfim é uma droga toxica, o ganciclovir. Tratamento do aciclovir, retinite causada pelo CNV, após o tratamento você consegue limpar completamente essa lesão. Bom, então influenza é aciclovir e ganciclovir para tratar hepatite B e C. Pra Hepatite B é basicamente drogas inibidoras do nucleosídeo, a lamivudina foi a primeira que foi utilizada, que é um análogo da citosina, só hoje está sendo trocada por outras drogas, então tem o aventovir, mecavide, denofovir mas que são todas drogas análogas nucleosídicas que vão inibir a replicação da polimerase e aqui tem uma vantagem, ela atua também na transcriptase reversa. Porque o vírus da hepaptite B, ela tem a trasncriptase reversa, então se for um paciente que tenha HIV e hepatite B ela vai ser (____) então ela vai de certa forma se beneficiar da mesma droga para inibir os dois vírus. Alguns protocolos você pode incorporar a esse tratamento da hepatite B, o interferon. Já para a hepatite C, a gente tem a ribavirina que é um análogo nucleosídico, então ele é dado por via oral e aerossol. Na verdade esse aerossol é para antiolítico em crianças com dificuldade respiratória e é uma droga também que tem efeito adverso importante sobretudo, a nível da medula provocando anemia em quase todos e outros processos, além disso é uma droga que é teratogênica (___) então a ribavirina hoje faz parte do tratamento para a hepatite C, associada com o interferon e mais recentemente tá sendo incorporada a terapia tripla. Ribavirina, interferon e o inibidor de proteases. Bom, então ver só, ribavirina mais interferon atualmente, e já tem a terapia tripla que são com os inibidores de proteases. Só lembrando, em relação ao interferon que é uma droga dada por via parenteral que é produzida por técnica de DNA recombinante e que vai inibir, ou seja, vai atuar na célula infectada impedindo que as células vizinhas sejam replicadas e o vírus seja replicado. Ele se liga a receptores da membrana, inibe a penetração. Ou seja, ele atua nas varias etapas de replicação dos vírus. Pergunta; ô professora, esse interferon alfa também é usado em pacientes com tuberculose e eles atuam... (____) Professora: eu não sei o tratamento do interferin pra tuberculose, eu não conheço. Bom então o interferon alfa é o que acompanha a ribavirina. Interferon faz parte do sistema imunológico nosso, quando a gente percebe um ataque viral, são citocinas que são estimuladas pelas células, face aos vírus, os RNAs, são quase todos o interferom só que esse aqui que a gente tá falando aqui é o interferon exógeno, produzido por DNA recombinante e você administra sob a forma parenteral para alcançar o sistema imunológico do paciente. Na verdade ele vai fazer toda essa farra, sem ser específico de nenhum vírus, mas o resultado dele para hepatite C, está sendo bastante satisfatório e para a hepatite B em alguns casos, mas para o tratamento para a hepatite C é ele que faz, associado com a ribavirina e mais recentemente com os inibidores de proteases. Existem dois tipos de interferon, mas o que está sendo bem aceito é o interferon peguilhado, porque o interferon convencional, primeiro que foi lançado, ele era dado por via parenteral como até hoje ele é, três dias por semana, ele era rapidamente absorvido, quer dizer que é rapidamente eliminado, então o paciente tinha que tomar três dias na semana, o tratamento é muito pesado, ou seja, as pessoas as pessoas estão reagindo mal ao interferon. (pequena discussão). Pra hepatite C se o vírus tiver replicante, tem que ser com interferon, a ribavirina sozinha não funciona, só funciona se tiver em conjunto com o interferon, agora vejam o detalhe, existia o interferon alfa normal que é o tissular que é dado três dias na semana com uma resposta não muito satisfatória e com efeito adverso importante até que surgiu o interferon alfa peguilhado qual é a diferença? É que esse corpo infectado vem com uma molécula que tem o efeito de pó e aí ele pode ser usado por semana, então aí já melhorou bastante o tratamento, então ele identifica a absorção, reduz a eliminação, diminui a imunogenicidade pergunta: a eliminação é renal? Professora: é renal! Pergunta: ele é por via parenteral é? Professora: é. Pergunta: professora, o que é imunogenicidade? Professora: reação imunogênica pra (___) proteína, na verdade ele é menos reativo do que o anterior. Essas são as vantagens do peguilhado. Então hoje todo mundo já usa o peguilhado. Vocês aprenderam que o vírus da hepatite C tem 6 genótipos, de 1 a 6 e o tratamento tem a opção 1, 2 e 3 no mundo e no Brasil, quem se infecta com o genótipo 1 a resposta é muito menos receptiva, então o tratamento esse, o interferon peguilhado, vejam os efeitos adversos pra ribavirina, leva a mielodepressão, se você tiver o genótipo 1 o tratamento dura 48 semanas e a resposta (___) surge em torno de 50% pouco né? Já se você tiver infectado pelo genótipo 2 e 3, 80% e regride em 24 semanas, então o tratamento é de 6 meses ou 1 ano. Daiana: Ô professora, mas a resposta do tratamento é retardar a evolução da doença? Como é que é? Porque não tem cura não é? Professora: é, tem cura em 15% das pessoas que tem hepatite C, 15% evolui pra cura, a maioria vai para a forma crônica, 85%. Aí da forma crônica, dependendo do estágio, começa-se o tratamento faz a biópsia para saber se tá havendo o comprometimento do fígado, e começa a fazer o tratamento. E aí entra nessa classe aqui ó, se for (___) vai responder mal, por isso já está sendo introduzida a terapia tripla, que é ribavirina, interferon peguilhado e inibidor de protease para atacar o vírus de outra frente. Então, tem tratamento, mas não é muito eficaz. Para começar a tratar tem que saber qual é o menor, até para não usar um que vai usar seis meses ou um ano. O ministério paga tudo isso, então o paciente vai fazer a visão tiparica para saber qual o menor, para iniciar o tratamento. É interessante fazer o anti HCV, teste rápido que vai saber se você tem ou não. Em resumo, ela diz que é bom se cuidar porque ao longo dos anos pode vir a forma crônica e pode evoluir para um rim hepático. Fatores que aceleram: obesidade, álcool. (blábláblá) os Inibidores de proteases que estão sendo incorporados na terapia clínica, os efeitos adversos é tudo isso aqui, que é uma via para os portadores da hepatite. Em termo de troca, nos vamos falar agora dos antirretrovirais quetem mais classe de drogas. Então o mecanismo de ação dessas drogas antirretrovirais, hoje elas conseguem atuar na célula infectada pelo HIV de vários corpos. Então a gente já viu inibidores de difusão né? Inibidores da CCR5 e agora nós vamos estudar os análogos dos nucleosídeos, inibidores da transcriptase reversa e associar também aos inibidores de proteases que são os mesmos que vão atuar para a hepatite C e esses inibidores da proteases, na verdade ele vai impedir que quando o vírus replique, que não conseguiu barrar ele ali na transcriptase, aí consegue transcrever e quando a poli proteína, aquela bem grande, está pronta, ela tem que ser cortada para formar o coccídeo, então, se você tem o inibidor da protease, a protease é quem faz essa clivagem e mais recentemente entrou a integrasse, conhecidas, muito importante para a maturação da barreira, hoje a terapia anti-retroviral, que antes a gente chamava de coquetel, então a tática de terapia antirretroviral é compostas por drogas análogas ou não nucleosídicas e de inibidores de proteases e agora inibidores de integrases. E mais recentemente inibidores da CCR5 e fuseon para impedir a entrada do vírus na célula. Então baseado nisso, nós temos os grupos análogos de nucleosídeos e inibidores da trasncriptase reversa que seriam representados pela acidobulina que é a primeira, é o ACT e ele vai também, da mesma forma que o aciclovir só que ele não é específico, ele atua em célula da membrana também, mas ele tem um direcionamento para a transcriptase reversa. Bom, efeitos adversos mielossupressão, resistência é claro, foi a primeira droga usada para HIV então já tem muita mutação e na verdade os análogos dos nucleosidos eles dão muita resistência, por outro lado os inibidores de proteases dão menos resistência, mas dão mais efeitos adversos. Então hoje a gente já comentou que a doença de AIDS é crônica então esses pacientes estão vivendo mais sob o efeito da TARVIN então os efeitos que vão aparecendo, cardiovascular, com certeza tem um comprometimento muito grande, atua também nas dislipidemias, então isso tudo em geral são efeitos dos inibidores de proteases os análogos de nucleosídos eles dão mais efeito à nível de neurotoxidade, aneurítica e dá muita resistência, já os outros inibidores da proteases, tem efeitos adversos mais importantes sobretudo a nível cardiovascular. Tem outra classe que são análogos nucleotídicos. Qual a diferença de nucleosídeo para nucleotídeo? O fosfato. O mecanismo de ação é a mesma só difere a droga. Então o anefovic atua também para hepatite já que ele atua na trasncriptase reversa do HIV e ele é usado também para hepatite. Neurotoxidade, efeitos adversos são sempre importante nessas misturas. O tenofovi também é opcional os efeitos, porque assim gente, tem todo um protocolo de tratamento, a gente vai dá o tratamento que são as drogas que existe. Até porque além de ter o (____) que orienta o tratamento, cabe ao(____) também alterar a droga em função do paciente, mais ou menos assim, personalizado de acordo com os efeitos adversos. Então inibidores de análogos nucleosídicos, nucleotídicos e não análogos, inibidor da transcriptase reversa não análogo, como é que ele vai inibir? Diretamente, inibindo diretamente a transcriptase reversa. Ai se efaviren, inibidor da transcriptase reversa, uso combinado com ignavic que é um inibidor de protease é um marco, coloco ele por ter sido a marca da quebra da patente de 2007 no Brasil, se produziu esse produto no Brasil para diminuir os custos. Normalmente não se pode quebrar a patente, só em casos de emergências. Pergunta: A senhora consegue algum medicamento antiviral para pessoas que vivem com AIDS, alguma coisa como o peptídeo ? Professora: Não, peptídeo 7 não. Pergunta: e o fansiclovir? Professora: não, é derivado do aciclovir só se estiver sendo usado pra câncer mais ele é usado como antiviral. Outra coisa se for com anti-neoplasico, vejam só gente, drogas antivirais antineoplasicas associadas, elas não são muito associadas porque elas tem que inibir a replicação do DNA, pode ser com outra célula cancerosa ou o DNA do vírus. Lembra quando a gente estudou antifúngico? Inibe a replicação do DNA do fungo? Mas ele atua também no DNA da célula? Então, toda droga anti-neoplasica hoje tá sendo testada como um antiviral porque vai que ele inibe o DNA do vírus. Bom enfim, efaviren é o (____) nucleosídico vai lá e se liga a transcriptase reversa. Então outro grupo agora seria os inibidores de proteases, já entendeu como é o mecanismo né? Vai lá impedir a grande proteína de ser clivada que é essencial para o crescimento do vírus, para a replicação do vírus e aí ele vai tá inibindo essa protease e não é específico para o HIV, mas também do hepatite C. Bom, inibidor de protease continua o ibinavi e tonavi. Vejam só hiperlipidemia é o efeito metabólico, então inibidores da proteases, voltando a dizer que eles dão muitas reações adversas sobretudo a nível cardiovascular tá? E agora mais recentemente os inibidores de integrases só pra conhecimento. E finalmente sobre a terapia anti-HIV a gente sabe que existe prós e eficácia em torno de 5% e que o Brasil é modelo internacional, o segundo lugar no mundo que fornece o medicamento gratuito. Reações adversas significativas, e esse é um problema bastante grave, resistência ao fármaco, por conta das características do vírus, torna-se resistente é um vírus RNA e ele se muta muito. Reações adversas não deixam de ser importantes, porque tem pessoas que abandonam o tratamento, portanto, o efeito adverso é importante. A questão da adesão é outro fator muito importante e as pessoas não tem consciência e abandonam o tratamento ou então faz assim, final de semana vai beber aí deixa de tomar a droga. As vezes eles abandonam o tratamento que é pra pegar o medicamento quando voltam tá com CD4 lá em baixo, esse é um problema que podia ser contornado já que é com drogas que funcionam bem ou mal, com efeitos adversos, poderiam ser controlar bastante a infecção, né? Aí podia realmente fazer jus à viver com o HIV e tem pessoas que não entendem isso, e estão estragando todo o tipo de tratamento. A terapia (____) participa não só a droga, mas monitorar a carga viral, faz uns testes moleculares para saber tendo resposta ou não. Bom, então é outra medida contra outros vírus, poderia falar do tipo 3 que na verdade não é específico de nenhum vírus é pra (____) e nesse caso estaria o interferon, volto a falar do interferon só pra questão de vocês entenderem que o mecanismo dele não é para um vírus específico, mas ele reforça o (____) e de uma certa forma dá conta, bom é só pra lembrar que é um antiviral natural formado por material biológico, produzido por células mamíferas, por bactéria ou vírus de DNA recombinante, seria como aquele efeito, só pode utilizar nas infecções virais, se liga a receptores, uma defesa da célula infectada, enfim, o mecanismo de ação do interferon, tá? Existe uma outra classe que está sendo usada, que seria o inibidor do interferon é uma droga que vai inibir a produção do interferon, mais aí clinicamente ainda está pra ser aceita. Bom, enfim, o mecanismo de ação dele seria, só pra lembrar, aquele de uma célula infectada, quando o vírus entra na célula seu RNA sinaliza para o núcleo daquela célula produzindo o interferon, o interferon é lançado no meio extracelular, na célula vizinha e entra na célula vizinha e ao mesmo tempo aquele vírus que foi replicado ele vai infectar a célula vizinha, então aqui é o inverso do tratamento, o mecanismo, esse interferon, entra na célula que tá recebendo o vírus ela vai induzir a produção de PAV proteínas antivirais e essas proteínas antivirais vão neutralizar a replicação desse vírus. Isso sempre acontece inicialmente quando a gente percebe uma carga viral, que é o papel do interferon fazer parte da resposta inata, só que assim, se a carga viral for muito grande ele não vai conseguir neutralizar a infecção e termina você adoecendo. Agora aquele da via, o interferon é dado exogenamente então ele vai fazer isso,ele vai tentar neutralizar aquelas partículas que estão sendo replicadas. Pergunta: O professora, quando tem acidente em laboratório, e se perfura, tudinho, com sangue contaminado, aí se utiliza o interferon também é? Professora: Não! É só a soroterapia, pra hepatite B né? Não, pra HIV. Professora: Pra HIV não, faz o uso da droga, TZP toda aquela medicação, mas interferon não, nunca vi, eu sei que o tratamento, você toma o coquetel né a TAF. Interferon na verdade, vejam só gente, tá aqui mas ele não está sendo usado apenas para hepatite C e em alguns protocolos a D, mas HIV também com interferon. É que eu tou dando o ultimo bloco, ultimo grupo de drogas não específicas. Interferon seria para hepatite C e uma outra indicação de vírus que a gente vai mostrar aqui. Bom , então vejam só, a mesma coisa tá? Teoricamente a gente precisa que seja usado todos esses vírus, mas na prática a gente só se usa para a hepatite B e C, tá? E nem todos. Aí a toxidade a gente já viu que ele produz neurotoxidade e inclusive, por exemplo quando a gente tem um inicio de uma infecção grupal, viral por exemplo, aí não tem os calafrios? Aqueles calafrios em geral são causados pela produção do interferon endógeno, então quando você toma interferon exógeno você sente aquele calafrio. Que é o que? Produz uma reação aguda gripal e tem um certo efeito adverso o primeiro é a depressão medular, tá? Neurotoxidade, sonolência, reação comportamental e, faltou aqui, mas tem cardiotoxidade, é uma grupa extremamente tóxica tá? O interferon, mas se usa para a hepatite C. bom, aqui também seria somente pra ilustrar o tratamento do condiloma genital com o uso intralesional do interferon, o Brasil não faz esse tratamento tá gente, mas lá fora eles fazem. Injetam o interferon na lesão e aí ele limpa completamente a lesão. Mais assim, essa é uma ilustração para o HPV. Bom e finalmente para fechar a função dessas drogas antiviral em geral, pra fechar. Fala da evolução da medicação e diz que o essencial seria que houvesse parada da transmissão do vírus e diz que vai demorar porque 50 milhões de pessoa. Diz que uma forma de parar seria a vacina, mas não existe vacina específica para o vírus. Diz também que apesar de ter tratamento, as pessoas negligenciam e não usam preservativo e não se cuidam. Por isso que insisto em dizer que a melhor forma de se proteger é a prevenção, não se admive você ter a vacina com a hepatite B maravilhosa que previne você contra o câncer tem gente que não toma a vacina. Então qual o futuro dessas drogas no futuro? pode ser que tenha terapia genica, modificação genética. E uma outra seria as famosas células tronco, de repente tenha alguma resposta para alguma doença e pode ser que venha a ser transportado para os antivirais. Mais por enquanto, não chega, o que tem que fazer é a prevenção e enquanto tem vacina, tomar a vacina e orientar outras pessoas.