PROTEINAS DE FASE AGUDA - aula 4

Prévia do material em texto

PROTEÍNAS DE FASE AGUDA - 22/08/2018
PROTEÍNAS DE FASE AGUDA
FAZ PARTE DO SISTEMA IMUNE INATO = SISTEMA HUMORAL: feito por proteínas que circulam no sangue.
CONTINUIDADE DO SISTEMA COMPLEMENTO > IMUNIDADE HUMORAL, que é feito por proteínas que circulam no sangue e fazem parte da imunidade inata.
CARACTERÍSTICAS GERAIS:
Aparecem em concentrações elevadas no plasma e/ou local da lesão tecidual. Por isso são chamadas de PROTEÍNAS DE FASE AGUDA, se trata de resposta aguda e não crônica > FAZ PARTE DO SISTEMA IMUNE INATA
Ações: conter ou eliminar agentes infecciosos, remover tecido lesado e reparação. 
 Possuem várias funções nas quais se destacam a ativação do sistema de complemento, a opsonização de microorganismos invasores e a limitação de danos teciduais causados pelos mesmos.
-- Além de possuírem uma ação própria frente as bactérias, por exemplo, ainda ativam outros fatores do sistema imune inato, inclusive o complemento. 
-- Se ligam ao patógeno e grudam/ sinalizam para o macrófago para serem fagocitadas.
São independentes do agente causal: traumas (DAMPS são reconhecidos pelo sistema imune inato), infecções, queimaduras, infarto. 
-- Muito utilizada na cardiologia
 Algumas são elevadas em neoplasias ou gravidez. 
 A resposta ocorre em todos os animais, mas pode ser significativamente diferente entre as espécies. Sistema imune inato é bem antigo na cadeia adaptativa, portanto, apresenta-se em vários animais. 
 Proteínas de fase agudas diretamente relacionadas com a resposta imune inata.
Normalmente produzidas pelo FÍGAGO > grande importância na imunidade inata. EX: cirrose hepática, ocorrem problemas recorrentes no deficit do sistema imune, por conta que o fígado acaba não suprindo a síntese de proteínas da imunidade. 
Todas as situações clínicas que envolvem o sistema imune e envolve formação de inflamação.
PENTAXINAS:
Proteínas plasmáticas que reconhecem estruturas microbianas e participam na imunidade inata. 
Proteína C-reativa (PCR) 
Proteína Sérica Amiloide A 
Pentaxina longa PT X3
-- Aumentam em estímulo a IL-6 e IL-1 (receptores vão reconhecer o padrão e vai acontecer a sinalização dentro da célula (macrófago, neutrófilo, etc), sinais serão transcritos a partir do TNF kb e vão liberar essas citocinas pró-inflamatórias). 
-- IL-6: vão circular e ao chegarem no fígado já são reconhecidas, assim, o fígado passa a produzir essas proteínas. 
-- Ligam-se a diversas espécies de bactérias e fungos
-- Ligantes moleculares > AFINIDADE QUÍMICA AOS RECEPTORES DA MEMBRANA NO MICRORGANISMO PATÓGENO. 
-- CASO 1: sensoriamento e liberação de citocinas IL-6 (circulante em grande quantidade), pois está ocorrendo um processo inflamatório. 
Ao chegar ao fígado, ele reconhece por conta da concentração mais alta, liberando assim PCR e PROTEÍNA AMILOIDE SÉRICA. 
-- Células dendríticas, macrófagos, polimorfonucleares, por exemplo, vão promover uma resposta local e esta vai promover a formação a partir dos macrófagos, a formação da proteína PTX3
-- DISCRIMINAÇÃO DE PRÓPRIO E NÃO PRÓPRIO: o que pertence ou não ao organismo.
RESPOSTA DE FASE AGUDA:
-- CITOCINAS PRÓ-INFLAMATÓRIAS: podem promover FEBRE, MIGRAÇÃO DE LEUCÓCITOS PRO LOCAL, ETC. 
Quando chegam ao fígado, sinalizam a produção das Proteínas de fase aguda.
-- Ferritina: armazena ferro. Em situações de infecção, o organismo fabrica mais ferritina para "roubar"o ferro do sangue, impedindo que o microrganismo venha a utilizar o ferro, sendo uma PROTEÍNA NEGATIVA.
AMILOIDE SERICA A
Apolipoproteína que rapidamente liga-se a uma HDL e tem o potencial de influenciar o metabolismo do colesterol durante o processo inflamatório. 
 Causa adesão e quimiotaxia de células fagociticas e linfócitos e pode contribuir para a inflamação nas artérias coronárias ateroscleróticas por aumentar a oxidação de LDL. 
ATEROSCLEROSE: é uma doença inflamatória de carater crônico.
 Função de defesa, atuando na quimiotaxia de neutrófilos, monócitos e linfócitos T; catalisa atividade da fosfolipase A secretória. 
 Função reparadora tecidual, induzindo a formação de metaloproteinases, colagenase e estromelisina > FINAL DA INFLAMAÇÃO, como reparação tecidual. 
PROTEÍNA C REATIVA
(PCR) é um marcador de resposta de fase aguda onde os níveis séricos de PCR aumentam rapidamente após dano tecidual, infecção ou outros processos inflamatórios. 
Possui ligantes, que vão reconhecer a membrana da bactérias, por exemplo, ou mesmo atuando no dano tecidual e se ligando por afinidade química. 
 Biomarcador mais estudado 
 Descrita em 1930 por Tillet e Frances 
 Possui capacidade de precipitar o polissacarídeo C somático do Streptoccocus pneumoniae
É produzida primariamente no fígado, sintetizada pelos hepatócitos em resposta a citocinas inflamatórias, particularmente a IL-6 (também IL-1 e TNF-α - quando essas citocinas estiverem altas em algum exame, é um importante marcador de infecção/inflamação). Outros possíveis sítios de expressão de PCR descritos são: placas ateroscleróticas, artérias humanas, coração, rim e adipócitos
 Possui meia-vida plasmática de aproximadamente 19 hora - MEIA VIDA CURTA. Porém, estará sendo produzida sempre. Em pouco tempo de dano agudo da pessoa, seja por infecção ou trauma (liberação de citocinas, PCR), perto de 19 HORAS JÁ ESTÁ NO PIQUE, por isso é detectada com facilidade. 
ESTRUTURA:
• Proteína pentamérica (5 subunidades idênticas ligadas não – covalentemente) 
• Na presença de cálcio, cada subunidade liga-se com alta afinidade a fosfocolina bem como a polissacarídeos presentes sobre bactérias, parasitas e fungos. No lado oposto de cada subunidade existe um sítio de ligação a moléculas efetoras > Moléculas que ficam ancoradas na membrana. 
-- SE TIVER CÁLCIO CIRCULANTE AJUDA NA LIGAÇÃO. 
IMAGEM: células fagocíticas se ligando a estrutura pentamérica, para ajudar a englobar. 
FUNÇÃO:
• Seu papel biológico não está totalmente esclarecido
 • Ativar o sistema complemento via clássica 
• Estimular a fagocitose. 
• Opsonização de agentes infecciosos e células apoptóticas.
Pode promover a produção do stress oxidativo > espécies reativas de oxigênio, que também são produzidas pelas células do sistema imune inato, ajudam a atacar as membranas das células patogenas/ ajuda a lisar as células > ANTIMICROBIANO NATURAL. 
-- Por outro lado, se ajuda a combater os microrganismos, se possui uma infecção crônica, a formação de radicais livres pode interagir com a parede do endotélio, que vai sair da sua homeostase e vai estar fora do equilíbrio eletrolítico e vai perder sua camada lipídica, pode expor sítios de ligação e se ligarão com radicais livres, e isso vai chamando neutrófilos, macrófagos, etc, na parede do endotélio, e isso vai lesando a célula. 
NO 
-- EM CASOS DE INFARTO: níveis de PCR podem indicar um infarto muito antes do que outras proteínas (antes do evento coronariano)
CONCENTRAÇÃO:
• Pessoas saudáveis: concentração de até 6 mg/L. 
• As concentrações de PCR tendem a ser estáveis, com exceção de picos ocasionais relacionados a infecções, inflamações ou traumas subclínicos.
 • O valor de PCR tende a aumentar com a idade provavelmente devido a maior incidência de doenças subclínicas. As vezes, é raro o idoso ter um exame de PCR abaixo de 6, pode ter 8, 10, etc, pois já possui pequenas inflamações, seja nas artérias, ou nos vasos. 
• Fase aguda: concentrações aumentam (até mais de 1000x) rapidamente. Cessa os níveis, caem rapidamente. 
-- A partir do momento que a infecção cessou, a PCR já abaixa, por conta da sua meia vida curta. 
-- ARTRITE REUMATÓIDE: fases agudas e fase que a doença está cessada. É uma doença autoimune aonde se criam anticorpos > IgM que vai reconhecer a cartilagem do organismo, anticorpos anti- cartilagem.
• Na maioria das doenças os valores circulantes da PCR refletem inflamação, infecção e ou lesão tecidual de uma maneira mais sensível que outros parâmetros laboratoriais de resposta de fase-aguda ,como por exemplo a velocidade de hemossedimentação (VHS) e leucocitose (na inflamação, leucócitos estarão aumentados) > TRABALHAR COM UMA GAMA DE EXAMES, NÃO APENAS UM. 
• Infecções bacterianas, fúngicas (severas ou sistêmicas), virais;
 • Doenças inflamatórias (AR, espondilite anquilosante, doença de Reiter, doença de Crohn); 
• Necroses (infarto do miocárdio, pancreatite aguda); 
• Traumas (cirurgias, queimaduras, fraturas); 
• Neoplasias (linfoma, carcinoma, sarcoma).
PCR X RISCOS CARDIOVASCULARES
CURVA DE CONCENTRAÇÃO PLASMÁTICA
-- primeiras horas: já está em picos > concentração alta
-- Com um tempo, com a diminuição da inflamação aguda, a PCR vai voltando ao normal. 
-- AS OUTRAS NÃO POSSUI UMA CERTEZA DE PREDIZER UM ESTADO AGUDO, em relação a PCR. 
-- A PCR É O PRINCIPAL MARCADOR DE ESTADO AGUDO. 
-- A sepse, por ser uma infecção generalizada, sai do controle de resposta do organismo. Por isso, é um estágio alcançado que não tem tratamento específico. 
• 2003: Center for Disease Control and Prevention (CDC) e American Heart Association (AHA) denominaram a PCR como um marcador de fator de risco cardiovascular (de acordo com o risco de evento coronário): 
Baixo Risco: < 1,0 mg/L
Médio Risco: 1,0 – 3,0 mg/L
 Alto Risco: > 3,0 mg/L
-- LDL NÃO ESTÁ NO SEU LOCAL DE ATUAÇÃO, OU SEJA, É RECONHECIDO COMO UM PATÓGENO. Isso inicia uma série de sinalizações para o próprio tecido e já inicia a síntese de proteínas da membrana pra ligação dos fagócitos, e entrarem no tecido. 
-- Isso se acumula, formando uma inflamação que não acaba, pois uma vez que os macrófagos entram nos vasos, já não conseguem mais sair, assim FORMAM-SE AS CÉLULAS ESPUMOSAS > MACRÓFAGOS CHEIOS DE LIPÍDIOS (LDL) EM SEU INTERIOR. 
-- Envolve sistema imune inato e produção de citocinas, e consequentemente, PCR. 
DIAGNÓSTICO LABORATORIAL
Medida de PCR na rotina clínica: 
• Teste de triagem 
• Monitoramento de resposta ao tratamento (inflamação e infecções). 
• Diagnóstico diferencial de doença inflamatória. 
• Avaliação de infecção intercorrente em indivíduos imunocomprometidos.
1. Qualitativo ou semi-quantitativo: (limite de detecção de 5 mg/L -) 
- Aglutinação em lâmina com partículas de látex 
-- NÃO PREVE O RISCO 
2. Quantitativo: (limite de detecção de 0,8 mg/L para PCR ultra sensível) 
- Nefelometria/ Imunonefelometria 
- Turbidimetria/ Imunoturbidimetria 
- ELISA
-- DETECTA VALORES MUITO MENORES CIRCULANDO!!
COLECTINAS
• Família de proteínas que contém um domínio semelhante ao colágeno, separado por uma região mais estreita de um domínio de lectina dependente de cálcio > LECTINA: reconhecimento de patógenos. 
-- OPSONIZAÇÃO, recrutamento de macrófagos, facilitar/ expelir proteína ou agente causal de dano. 
• Membros que servem como moléculas de reconhecimento de padrão: 
• MBL: Lectina de ligação à manose 
• SP-A: Proteína surfactante pulmonar A 
• SP-D: Proteína surfactante pulmonar D
LECTICINA DE LIGAÇÃO A MANOSE
• Hexâmero semelhante ao Cq1 (sistema complemento), 
• Proteína plasmática que atua como opsonina fagocitose.
 • Ativa sistema do complemento - VIA LECTINA/MANOSE
• Liga-se aos carboidratos com a manose terminal.
 • Baixa concentração de MBL são associadas a susceptibilidade aumentada de infecções. Pouco MBL, é possível quadros de infecções recorrentes. 
PROTEÍNAS SURFACTANTES 
• São colectinas com propriedades surfactantes (diminui a tensão superficial dos alvéolos/ ajuda a fortificar)
• Nos alvéolos pulmonares. 
• Atuam como moduladores da resposta imune no pulmão. 
PULMÃO: vias aéreas inferiores são livres de qualquer flora/ microrganism > ÓRGÃO ASSÉPTICO, por isso há grandes mecanismos de defesa do pulmão. 
PROBLEMAS RELATIVOS A SECREÇÃO DE SURFACTANTE: fumantes mais suceptibilidade
PROTEÍNAS PULMONARES: SEMPRE SÃO PRODUZIDAS
• Podem inibir diretamente o crescimento microbiano. 
• Atuam como opsoninas para fagocitose mediada por macrófagos.
FICOLINAS
• Proteínas plasmáticas semelhantes a colectinas (domínio do colágeno semelhante, mas com domínio de reconhecimento de carboidrato tipo fibrinogênio). 
• Ligam diversas espécies de bactérias
• Opsonizam para posterior fagocitose dos fagócitos 
• Ativação do complemento
-- PRODUÇÃO DE ACORDO COM A NECESSIDADE. As proteínas produzidas no fígado dependem sempre de sinalização.