Farmacologia II- Anestésicos gerais

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Farmacologia II- Anestésicos gerais
Para que ocorra a anestesia são importantes os seguintes fatores:
-Hipnose, em que ocorre perda de consciência, o que facilita procedimentos como intubação e ventilação;
-Analgesia;
-Ausência de respostas reflexas autonômicas frente ao estímulo nociceptivo;
-Relaxamento muscular, facilita a cirurgia e outros procedimentos
Ainda não foi encontrado, no entanto, um anestésico geral que preencha todos estes requisitos de forma satisfatória sem que hajam efeitos colaterais como depressão respiratória e cardiovascular.
Estágios clínicos da anestesia geral:
Estágio I- Analgesia (respiração normal/ movimento ocular voluntário/ Pupilas normais...)
Estágio II- Delírio (respiração rápida e irregular/ movimento ocular errático/ Pupilas dilatadas/ Tônus muscular aumentado)
Estágio III- Anestesia cirúrgica 
-Plano 1: Nistagmo (principalmente em equinos)/ respiração regular automática/ miose
-Plano 2: Cessam os movimentos oculares/ miose/ respiração gradualmente menos profunda, mas regular
-Plano 3: Respiração torácica/ Pupila normal
-Plano 4: respiração torácica até parada respiratória/ Pupilas dilatadas sem resposta a luz/ flacidez muscular
Estágio IV- Paralisia respiratória (Apnéia/ movimento ocular ausente/ Pupilas totalmente dilatadas/ reflexos oculares ausentes e tônus muscular flácido)
O emprego de um único anestésico na anestesia não é usual na clínica, pois já se observou que tanto a indução quanto a recuperação anestésicas são muito mais rápidas quando se fazem associações com vários medicamentos. Na clínica deseja-se que a anestesia produza perda de consciência, analgesia e relaxamento muscular. Para tanto, pode-se induzir a anestesia com um anestésico geral intravenoso, como por exemplo, o propofol, e mantê-la com anestésico inalatório, como por exemplo o isofluorano, com ou sem suplementação de um analgésico; Já o relaxamento muscular pode ser promovido por um bloqueador neuromuscular, por exemplo o vecurônio.
Áreas do SNC mais sensíveis aos Anestésicos Gerais
•Inconsciência e analgesia: Formação reticular mesencefálica, núcleos talâmicos sensitivos e córtex cerebral;
•Amnésia: Hipocampo e córtex cerebral;
•Perda de reflexos: Medula espinhal
Mecanismo de ação dos fármacos anestésicos
Solubilidade lipídica
-Overton e Meyer- Relação entre a potência anestésica e a solubilidade lipídica 1937: “A narcose começa quando qualquer substância indiferente quimicamente tenha alcançado determinada concentração molar nos lipídeos da célula”.
Anestésicos inalatórios:
Podem ser divididos do ponto de vista físico em gasosos e voláteis e, quimicamente em orgânicos e inorgânicos. São os agentes anestésicos amplamente usados para a manutenção anestésica.
Os anestésicos gerais inalatórios mais empregados em medicina veterinária são o óxido nitroso, o halotano, enofluorano e o isofluorano. O metoxifluorano já não é mais utilizado há alguns anos pela sua toxicidade. Dentre os mais modernos, cotam-se o sevofluorano e o desfluorano.
Para a comparação das potências anestésicas dos anestésicos inalatórios gerais, introduziu-se a unidade CAM, que é a concentração alveolar mínima de anestésico que produz imobilidade em 50% dos indivíduos submetidos a estímulos dolorosos, como uma incisão cirúrgica. A CAM pode ser expressa como dose anestésica DA50. A CAM é a concentração mínima alveolar e não a concentração de anestésico inspirada ou a demonstrada pelo vaporizador.
A concentração de anestésico no ar inspirado pode ser facilmente obtida por analisadores de gases anestésicos e, ao se conhecer a CAM de um animal, pode-se estimar a concentração anestésica necessária para a indução e/ou manutenção da anestesia.
Para se alcançar a anestesia cirúrgica, em geral usam-se valores de 1,2 à 1,4 maiores do que 1 CAM. Esse valor superior ao CAM original de determinada espécie é chamado CAMBRA, que significa bloqueio das respostas adrenérgicas induzidas pela cirurgia. A CAMBRA também é chamada CAM-expandida, onde cerca de 95% dos pacientes não reagem a dor, que pode ser expressa em dose como DA95. Para despertar, o valor de CAM deve se encontrar entre 0,3 a 0,5 CAM, o que é chamado de CAMdespertar.
Quanto menor a CAM maior é a potência do anestésico.
Os anestésicos inalatórios são administrados pela via pulmonar, onde o ar alveolar, saturado com anestésico entra em contato com o sangue alveolar e é capturado e distribuído, chegando ao SNC por difusão passiva. Para que isto seja possível, o anestésico inalatório geral deve possuir uma pressão de vapor suficiente para promover anestesia, então, quanto maior a sua pressão de vapor, maior a concentração de anestésico administrado.
De forma similar, quanto mais baixo o ponto de ebulição de um anestésico inalatório, maior a facilidade com que ele se vaporiza e, maior a sua pressão de vapor.Dentre os AIG, o Desfluorano apresenta a pressão de vapor mais alta, não podendo ser administrado por vaporizadores convencionais como os demais halogenados. Na forma líquida, vaporiza-se instantaneamente caso aberto e exposto à temperatura ambiente.
P.E.	= 	Pressão de vapor
Coeficiente de partição ou solubilidade
Reflete a proporção do anestésico encontrado em dois meios distintos após ser atingido o equilíbrio. No estado de equilíbrio a pressão de vapor é igual, mas a concentração pode variar. O coeficiente de partição indica portanto a magnitude dessa variação de concentração nos dois meios. Existem três coeficientes de partição que influenciam a dinâmica dos AIG:
1- Coeficiente de partição sangue:gás 
É a solubilidade do anestésico no sangue. Se o coeficiente de partição de determinado agente no sangue é de 12, significa que no equilíbrio a concentração desse agente no sangue é 12 vezes maior do que na fase gasosa no alvéolo.
Quanto mais alto o coeficiente de partição sangue:gás, maior o tempo de indução da anestesia, pois esse agente vai se dissolver muito no sangue demorando a ocorrer o equilíbrio entre o sangue e o ar alveolar. Este coeficiente também influencia da mesma maneira o tempo de recuperação da anestesia.
Coeficiente de partição sangue:gás -> Indução e recuperação 
-Sevofluorano= 0,69
-Desfluorano = 0,42
-Halotano = 2,5
O coeficiente de partição sangue:gás (Cs/g) é inversamente proporcional a velocidade de indução e recuperação
•Alto (Cs/g) = Lenta indução e recuperação
•Baixo (Cs/g) = Rápida indução e recuperação
2- Coeficiente de partição óleo:gás
Relaciona-se com a potência dos AIG e com o tempo de recuperação da anestesia. Quanto maior a solubilidade em gorduras, mais devagar é a liberação para o sangue, portanto, mais demorada é a eliminação desses agentes pelo sistema respiratório. Também é mais lenta a recuperação da anestesia.
Coeficiente de partição óleo:gás -> Potência, tempo de recuperação
O Coeficiente de partição óleo:gás (Co/g) é diretamente proporcional a potência
•Alto (Co/g) = maior potência
•Baixo (Co/g) = menor potência
3- Coeficiente de partição borracha:gás
É a quantidade de anestésico absorvida pela borracha, o que implica na diminuição da concentração de anestésico administrada no paciente.
Outros fatores como a ventilação pulmonar e débito cardíaco também influenciam a captação, distribuição e eliminação dos AIG. 
Caso o volume de anestésico por minuto não seja adequada, como o que acontece em casos de depressão respiratória, a captação de anestésico será inadequada. O tiopental por exemplo, pode promover diminuição da frequência respiratória.
Outra condição que pode atrapalhar é a de pacientes com enfisema pulmonar, onde a transferência de anestésicos dos alvéolos para o sangue é baixa, resultando em uma pressão parcial baixa do agente.
Também, quando pacientes encontram-se com baixo débito cardíaco, a transferência de AIG para o sangue é menor. Outra questão é a vascularização do tecido, quanto maior a vascularização, melhor é a distribuição do anestésico, fato que ocorre com o SNC, altamente vascularizado e, emcontrapartida não ocorre em tecido adiposo. A recuperação da anestesia também depende dessa vascularização, pois quanto menor esta é em determinado tecido, mais lenta é a liberação do agente para a corrente circulatória.
Apesar de serem administrados via inalatória, os AIG também sofrem biotransformação a depender do agente, sendo estra primariamente no fígado, mas também em menor grau nos pulmões, rins e sistema digestório. A biotransformação não altera a taxa de velocidade de indução da anestesia, mas sim influencia qualitativamente a taxa de recuperação da anestesia, especialmente ao anestésicos muito solúveis no sangue e/ou gorduras.
Os AIG halogenados são biotransformados principalmente pelas oxidases de função mista, responsáveis pelas reações de oxidação, caracterizadas por desalogenação e O-desalquilação.
Anestésicos inalatórios
Halotano
Farmacocinética: 60 a 80 % eliminados inalterados nas primeiras 2 horas
Biotransformação: Citocromo P450 – hepatotóxico
Relaxamento pronunciado do útero- limitações obstétricas
Enfluorano
80 % recuperados inalterados
2 a 5 % biotransformados no fígado
Coeficientes de partição sangue:gás e óleo:gás mais baixos que o halotano
Pró-convulsivante (pacientes epilépticos)
Isofluorano
Baixa biotransformação hepática, ausência de toxicidade renal e hepática
Mais comumente utilizado
Potente vasodilatador coronariano, pode exacerbar a isquemia em pacientes com doença coronariana
Desfluorano
Menor solubilidade no sangue e na gordura- efeitos mais rápidos
Não é consideravelmente metabolizado
Irritação do trato respiratório (tosse , broncoespasmo)
Sevofluorano
Rápida eliminação dos metabólitos (íon fluoreto)
Baixa toxicidade hepática ou renal
Efeitos gerais
Sistema nervoso Central
Redução do metabolismo cerebral (isofluorano > halotano);
Aumento do fluxo sanqüíneo cerebral -> Vasodilatação -> Aumento da pressão intracraniana (halotano > isofluorano) 
Sistema cardiovascular
Diminuição da pressão arterial -> Vasodilatação, queda do débito cardíaco, diminuição do tônus do sistema nervoso simpático;
Efeitos mais acentuados com halotano e enfluorano;
Sensibilização do miocárdio aos efeitos das catecolaminas;
Arritmias: maiores efeitos com halotano
Sistema respiratório
Depressão respiratória
Depressão da atividade dos quimiorreceptores
Sistema neuromuscular
Relaxamento da musculatura esquelética por mecanismos centrais e periféricos
Anestésicos intravenosos e Parenterais
Classes de anestésicos intravenosos
1-Barbitúricos
2-Compostos imidazólicos
3-Alquil-fenóis
4-Derivados da fenciclidina
1-Barbitúricos
Características gerais:
-Potente ação hipnótica;
-Baixa ação analgésica;
-Depressão respiratória;
-Podem induzir arritmias (sensibilização às catecolaminas);
-Redução do débito cardíaco
Os barbitúricos são substâncias derivadas do ácido barbitúrico, que é uma combinação do ácido malônico e da ureia. O ácido barbitúrico é destituído de atividades depressoras, porém ao se modificar a sua estrutura, é possível se obter agentes hipnóticos.
-Tiobarbitúricos: Substâncias altamente lipossolúveis, com início de ação mais rápido e tempo de ação ultracurto. Ex.: Tiopental e Tiamilal.
Tiopental
-Ultracurta duração -> Rápida indução e recuperação
-Redistribuição
1)cérebro, coração rins, etc.- Indução
2)Músculos estriados e pele- Recuperação
3)Tecido adiposo- Ressaca
-Utilizado apenas para indução
-Injeção acidental fora da veia (substância alcalina), necrose tecidual
-Oxibarbituratos: Períodos hábil e de latência mais prolongados. Ex.: Pentobarbital (muito utilizado em pesquisa), fenobarbital e barbital (anticonvulsionantes), meto-hexital (utilizado na prática anestésica, de duração ultracurta).
	Barbitúricos
	Tiobarbitúricos
	Tiaminal/ Tiopental
	Oxibarbitúricos
	Meto-hexital/ Pentobarbital
2-Compostos imidazólicos
Etomidato
-Poucos efeitos cardiovasculares
-Rápida metabolização (menos ressaca)
Farmacocinética
75 % de ligação a proteínas plasmáticas;
Rápida indução e recuperação;
Redistribuição, hidrólise por enzimas microssomais hepáticas e esterases plasmáticas
Mecanismo de ação
Interação com o receptor GABA A, possivelmente aumentando o número de receptores disponíveis
Efeitos indesejáveis
-Dor à injeção, mioclonias, excitação e vômitos frequentes;
-Mímica de vômito, associação com midazolam e metoclopramida;
-Supressão adrenocortical
3-Alquil-fenois
Propofol
-Fármaco mais utilizado par indução;
-Líquido hidrofóbico à temperatura ambiente;
-Indução rápida e recuperação rápida;
-Metabolização hepática -> hidroxilação seguida de glicuronidação e sulfatação (menos ressaca);
-Pode ser administrado em infusão contínua para manutenção
Mecanismo de ação
Potencialização da ação do GABA e indução da corrente de cloreto
Efeitos
-Baixa analgesia (relaxamento muscular moderado/ Depressão respiratória);
-Hipotensão sistêmica;
-Bradicardia;
-Síndrome da infusão de propofol (1 a cada 300- Grave acidose metabólica, necrose da musculatura esquelética, hipercalemia, hepatomegalia, falência renal, arritmia, colapso cardiovascular)
4-Derivados da fenciclidina
Mecanismo de ação
-Bloqueio da recaptação de monoaminas, bloqueio do receptor NMDA, agonistas de receptores opióides;
-Aumento da atividade motora -> Aumento da concentração cerebral de serotonina e dopamina;
-Ação anestésica depende do córtex funcional;
-Perda sensorial e analgesia sem perda da consciência;
-Depressão talâmica e centros da dor, pouca depressão do sistema reticular mesencefálico e ativação de áreas subcorticais e hipocampo
Efeitos
-Ausência de relaxamento muscular
-Sialorréia
-Taquicardia
-Analgesia sistema muscular esquelético
-Delírios e alucinações
-Pode induzir depressão respiratória
-Aumento da pressão arterial (taquicardia) e da pressão intracraniana
Quetamina
-Indução rápida- 10 a 15 minutos (via intramuscular ou subcutânea);
-Ação rápida (redistribuição);
-Biotransformação hepática
Midazolam
-Benzodiazepínico
-Menor risco de depressão respiratória e cardiovascular
-Endoscopia
Neuroleptoanalgesia
Droperidol (antagonista dopaminérgico) + fentanil