Farmacologia II- Coagulação sanguínea e distúrbios da coagulação

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Farmacologia II- Coagulação sanguínea e distúrbios da coagulação
Hemostasia: Série complexa de fenômenos biológicos que ocorre em imediata resposta à lesão de um vaso sanguíneo com objetivo de deter a hemorragia. O mecanismo hemostático inclui três processos: 
1- Hemostasia primáriaA importância relativa de cada processo dependerá do tipo de vaso lesado
2- Coagulação (hemostasia secundária) 
3- Fibrinólise/mecanismos de controle
Células endoteliais: Produzem substâncias vasodilatadoras (NO e PGI2) e vasoconstritoras (ANG-II, ET-1 e TXA2).
Matriz sub-endotelial: Composta por colágeno, fator de von Willebrand, fator tecidual, proteoglicanos, fibronectina e outras proteínas de adesão.
Hemostasia primária:
É o processo inicial da coagulação desencadeado pela lesão vascular. Há vasoconstrição, alteração da permeabilidade vascular e adesão das plaquetas.
Adesão → Ativação (mudança de forma e liberação de grânulos)→ Agregação (formação de um tampão primário)
Coagulação- Hemostasia secundária:
Principal evento é a conversão de uma proteína solúvel do plasma (fibrinogênio), em um polímero insolúvel (fibrina) por ação de uma enzima denominada trombina. Tampão hemostático primário (plaquetário) → Tampão hemostático estável (trombo).
Pró-enzimas (zimogênios) e cofatores: Fatores de coagulação
Fatores de I a XIII de acordo com ordem de descoberta
Letra “a” indica o fator em sua forma ativa
Fatores XIIa, XIa, Xa, IXa e IIa são serina-proteases
Modelo da Cascata: Coagulação de 100 mL de sangue requer 0,2 mg de fator VIII, 2 mg de fator X, 15 mg de protrombina e 250 mg de fibrinogênio –> AmplificaçãoFisiologicamente o processo é único!
-Via intrínseca (“de contato”)- Componentes presentes no sangue
-Via extrínseca- Componentes do sangue e outros tecidos
-Via comum
Fibrinólise e eventos antitrombóticos:
-Plasmina: Proteína que lisa a rede de fibrina, derivada do plasminogênio
-Ativador de plasminogênio tecidual (tPA = Tecidual plasminogen activator) é liberado pelo endotélio 
-Trombomodulina presente no endotélio-> Bloqueio da casacata
A antiplasmina, presente no plasma, combina-se com o excesso de plasmina liberada, impedindo o aparecimento de fibrinólise generalizada. Há a formação de "produtos de degradação da fibrina" (PDFs). Os PDFs são removidos da circulação principal pelo fígado e pelo sistema retículo endotelial (SRE).
Distúrbios da coagulação sanguínea
1-Trombocitopenias congênitas ou adquiridas (autoimune, riquetioses/erlichiose, neoplasias, fármacos)
2-Disfunções plaquetárias (adesão, agregação e secreção)
3-Doença de von Willebrand (fator vWF)
4-Trombopatia Canina (autossômica)
5-Trombopatia Bovina (autossômica)
Disfunções plaquetárias adquiridas/ Fármacos utilizados:
-Furosemida;
-Penicilina;
-Cafeína;
-Aspirina;
-Indometacina e outros.
Desordens vasculares Riquetsioses, herpes canino
Desordens ligadas às proteínas da coagulação:
-Desordens fator II (protrombina)
-Deficiência do fator VII
-Deficiência do fator VIII (hemofilia A)
-Deficiência do fator IX (hemofilia B)
Outros distúrbios comuns da coagulação sanguínea:
-Deficiência de Vitamina K
-Ingestão de anticoagulantes raticidas
-Coagulação intravascular disseminada (CID) Infecções bacterianas, virais, protozoárias ou parasitárias
-Trombose
Defeitos da Coagulação:
Defeitos genéticos são raros:
-Hemofilia clássica(ausência do fator VIII);
-Hemofilia B (Doença de Christmas -fator IX)
Adquiridos são mais comuns:
-Doença hepática;
-Deficiência de vitamina K;
-Intoxicação por raticida
Trombose
Processo patológico de oclusão vascular- Rudolph Virchow (1884) - Tríade de Virchow:
-Lesão da parede vascular (Spirocerca lupi);
-Alteração do fluxo arterial;
-Coagulabilidade anormal do sangue (diabetes, hiperadrenocorticismo, nefropatia, endocardite, dirofilariose, neoplasias)
Trombo x Coágulo
Trombose arterial:
-Trombo branco (plaquetas mais fibrina)
-Êmbolos arteriais - AVCs e outros
Trombose venosa:
-Trombo vermelho (pequena cabeça branca mais cauda vermelha)/semelhante ao coágulo sanguíneo
Êmbolos venosos (pulmões)
Classes de Fármacos:
1-Fármacos que atuam na cascata de coagulação: 
-Vitamina K;
-Varfarina;
-Heparinas;
-Inibidores da trombina
2-Fármacos que atuam sobre as plaquetas (antiplaquetários):
-Aspirina;
-Antagonistas de receptores específicos
3-Fármacos fibrinolíticos:
-Estreptoquinase;
-Alteplase;
-Duteplase
4-Fármacos antifibrinolíticos e hemostáticos:
-Ácido trenaxâmico
1-Fármacos que atuam na cascata de coagulação:
Vitamina K
Do alemão, Koagulation. Vitamina lipossolúvel, ocorre naturalmente em vegetais (K1) e como menaquinonas bacterianas (K2) formadas no intestino. Essencial para formação dos fatores II, VII, IX e X (glicoproteínas com resíduos de ácido gama-carboxiglutâmico - Gla). Sem vitamina K não há atividade pró-coagulante destes fatores. Indicações:
-Hemorragias causadas por intoxicações animais por agentes cumarínicos (raticidas anticoagulantes);
-Por certas plantas tóxicas ( samambaia do campo – Pteridium aquilinum);
-Em distúrbios intestinais que diminuem a absorção desta vitamina;
-Em distúrbios hepáticos que diminuem a utilização da vitamina K na síntese dos fatores de coagulação, dentre outros.
Heparinas
Descoberta em 1916, extraída do fígado. Consiste numa família de glicosaminoglicanos sulfatados (mucopolissacarideos), está presente junto com a histamina nos mastócitos. Preparações comerciais são extraídas de pulmão bovino ou intestino suíno - preparações com diferentes potências. Doses expressas em unidades de atividade.
Fragmentos (enoxaparina e dalteparina) e fondaparinux (pentassacarídeo sintético)- Heparinas de baixo peso molecular (HBPMs). HBPMs são cada vez mais utilizados no lugar da heparina não fracionada.
-Inibe a coagulação in vivo e in vitro;
-Ativa a antitrombina III (ATIII);
-Heparina liga-se também ao fator IIa (trombina);
-HBPMs ligam-se somente à ATIII;
-Deficiência de ATIII é rara - trombofilia e resistência à heparina
Heparina não fragmentada: Alto peso molecular e carga, não é absorvida no intestino.
-Via intravenosa: Ação imediata
-Via subcutânea: 60 minutos para agir
-Meia-vida de eliminação: 40 - 90 min
HBPMs
-Via subcutânea
-Meia-vida de eliminação mais longa
-Maior intervalo entre doses e efeitos mais previsíveis
Efeitos adversos:
-Hemorragia- Deve-se interromper o tratamento e administrar o antagonista sulfato de protamina (deve ser proporcional à dose de heparina);
-Trombose: Incomum, relacionada à trombocitopenia induzida pela heparina (TIH)
-TIH tipo II, ocorre 2 a 14 dias após início do tratamento. IgM ou IgG contra complexos de heparina e fator plaquetário 4 (PF4); Imunocomplexos ativam plaquetas que liberam mais PF4 → Trombocitopenia
Anticorpos ligam-se ao PF4 complexado a glicosaminoglicanos na células endoteliais → Lesão da parede vascular, trombose e coagulação intravascular disseminada.
TIH normalmente tratada com danaparoide (heparinóide de baixo peso molecular- Mistura de heparan, dermatan e condroitina sulfatados) ou um inibidor direto da trombina.
HBPMs representam menor risco de causar trombocitopenia e trombose.
Inibidores diretos da trombina
-Hirudinas (saliva da sanguessuga medicinal). Não dependem da ativação da antitrombina;
-Lepirudina: Doença tromboembólica em paciente com TIH tipo II, liga-se de forma irreversível à trombina (sítio catalítico e ligante de fibrina);
-Bivalirudina: Para intervenções coronarianas
-Etexilato de dabigatrana e rivaroxabana: Ativos por via oral
1.2-Fármacos anticoagulantes:
1-Anticoagulantes com ação in vitro
São utilizados para a coleta de amostras de sangue ou para a conservação do sangue a ser usado em transfusões (oxalato de sódio, o citrato de sódio e o EDTA- Ácido etilenodiaminotetracético).
2-Varfarina
Anticoagulante oral mais importante. 1920- Morte de gado por hemorragia por consumo de meliloto estragado.
Bis-hidroxicumarina-Descoberta da varfarina (Warfarin, Wisconsin Alumni Research Foundation)
Usada inicialmente como raticida, anticoagulante de escolha para tratamento e prevenção da doença tromboembólica nos últimos 50 anos.
Mecanismo de ação:
-Efeitos apenas in vivo, interferem com a gama-carboxilação pós-translacional de resíduos de ácido glutâmico nos fatores II, VII, IX e X;
-Inibição do componente 1 da vitamina K epóxido redutase (VKORC1) - inibição competitiva;
-Efeitos demoram dias, devido ao mecanismo de ação - depende da meia-vida dos fatores relacionados [fator VII (6h), IX (24 h), X (40h), II (60h)]
-Absorvida rápida e completamente após administração oral
-Pequeno volume de distribuição - liga-se fortemente à albumina
-Pico de concentração plasmática ocorre 1h após ingestão
-É metabolizada pelo CYP2C9 - polimorfismo - meia-vida variável
-Atravessa a placenta e é teratogênica - início da gestão
-Pode causar hemorragia intracraniana no feto durante o parto - final da -gestação
-É excretada no leite - Recém-nascidos normalmente tratados com vitamina K
Fatores que potencializam os anticoagulantes orais:
Doenças:
-Doença hepática: Síntese dos fatores de coagulação prejudicada
-Condições que cursam com alta taxa metabólica (febre e tireotoxicose)- Aumento da degradação dos fatores de coagulação
Fármacos:
-Agentes que inibem o metabolismo hepático de fármacos (ciprofloxacino e metronidazol);
-Fármacos que inibem a função plaquetária (AINEs);
-Fármacos que deslocam a varfarina de seus sítios de ligação na albumina plasmática (AINEs, hidrato de cloral e fenilbutazona);
-Fármacos que inibem a redução da vitamina K (cefalosporinas);
-Fármacos que diminuem a disponibilidade de vitamina K (antibióticos de amplo espectro e sulfonamidas- Microbiota intestinal)
Fatores que diminuem o efeito dos anticoagulantes orais:
Estado fisiológico/doença:
-Hipotireoidismo (menor degradação dos fatores)
Fármacos:
-Vitamina K
-Fármacos que induzem enzimas P450 hepáticas (rifampicina, carbamazepina)
-Fármacos que reduzem a absorção (colestiramina)
Efeitos adversos dos anticoagulantes:
-Hemorragia (principalmente intestinal ou cerebral);
-São teratogênicos (desenvolvimento ósseo desordenado);
-Hepatotoxicidade (mais raro);
-Necrose de tecidos moles por trombose de vênulas
2-Fármacos antiplaquetários
-Ácido acetilsalicílico (AAS/Aspirina)
Em doses baixas inibe fortemente (>95%) a síntese de TXA2 plaquetária. A inibição ocorre pela acetilação irreversível de um resíduo de serina no sítio ativo da COX-1. A administração oral é relativamente seletiva para plaquetas (eliminação pré-sistêmica/metabolismo de primeira passagem). Plaquetas são anucleadas, logo TXA2 é reposto em 7 a 10 dias com a reposição plaquetária.
Efeitos adversos (relacionados à dose): Principalmente gastrointestinais
Indicações: Gatos com cardiomiopatia e cães com dirofilariose
-Antagonistas dos receptores de adenosina (P2Y)
-São as tienopiridinas (ticlopidina, clopidogrel e prasugrel)
-Clopidogrel é o principal agente
-Inibição da agregação plaquetária pela inibição irreversível dos receptores P2Y
-Bem absorvido por via oral
-Pró-fármaco convertido em sulfidril ativo pelas enzimas CYP
-Interação com fármacos como omeprazol
-Efeitos adversos: Podem causar dispepsia, rash e diarreia
-Antagonistas do receptor da glicoproteína IIb/IIIa
-Tirofibana e eptifibatida;
-Não são absorvidos por via oral;
-Administrados por via intravenosas como coadjuvantes da aspirina e heparina para redução dos eventos iniciais da síndrome coronariana aguda;
-Tratamento prolongado é deletério
-Outros fármacos: Dipiridamol (inibe PDE, captação de adenosina pelas hemácias, síntese de TXA2) e epoprostenol (agonista de receptores prostanóides IP).
3-Fármacos fibrinolíticos
-Estreptoquinase: proteína extraída de culturas de streptococcus que ativa o plasminogênio. Sua ação é bloqueada por anticorpos que aparecem cerca de 4 dias após administração (não deve ser usada depois desse período).
-Alteplase e duteplase: tPAs recombinantes, mais ativas sobre plasminogênio ligado à fibrina.
Não são antigênicos, uso em pacientes que apresentam anticorpos contra estreptoquinase.
Efeitos adversos: Risco de sangramento (gastrintestinal e avc hemorrágico)
4-Fármacos antifibrinolíticos e hemostáticos
-Ácido tranexâmico: Inibe a ativação do plasminogênio. Administrado por via oral ou intravenosa, indicado para condições em que há risco de sangramento como em cirurgias de grande porte.
Outros fármacos:
-Hemostáticos tópicos (ou locais) são substâncias aplicadas localmente para o controle de hemorragias persistentes em capilares
Tromboplastina (na forma de spray ou aplicação através de esponja, para uso em cirurgias);
Trombina (em pó para ser solubilizada em água ou salina e aplicada através de esponja); 
Fibrinogênio (em pó para ser solubilizado em salina); 
Outros: Espuma de fibrina, esponjas de gelatina e celulose e outros
Obs.: Formulações anti-hemorrágicas em pó, conhecidas “estanca sangue” são compostas por agentes inorgânicos adstringentes (como óxido de zinco) que levam à vasoconstrição.