leucocitopoese 1

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LEUCOCITOPOESE
 
I- Células Fonte. 
II- Células progenitoras 
III- Células precursoras 
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Estágios da Leucocitopoese 
 
I- Células Fonte. 
Células com alto poder de diferenciação, que vão dar origem a todas as células do sangue. 
Não possuem alta capacidade mitótica ( proliferação) mas têm auto-renovação, ou seja o seu número é quase que constante e quando faltam algumas  células, ocorre a formação de outras para ocupar o seu lugar, porém esta célula não tem a capacidade de  proliferação. 
Estão localizadas na medula óssea, onde iniciam a formação de células precursoras de leucócitos e de hemácias. 
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A medula óssea possui dois tipos de células fonte: 
 célula totipotente( ou célula tronco) e a célula multipotente (ou célula pluripotente). 
A célula totipotente é a célula de maior capacidade de diferenciação, sendo a  primeira célula do estágio auto-renovável. Ela forma a célula multipotente mielóide e multipotente linfóide que irão dar continuidade a diferenciação para formar as células do sangue. 
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A célula multipotente pode ser subdividida em multipotente mielóide e multipotente linfóide. 
A etiologia* de "multipotente" é devido a célula ter uma múltipla capacidade diferenciação
O termo mielóide é usado para indicar que essas células permanecem na medula e o termo linfóide indicar que essas células migram para os tecidos linfóides ( linfonodos, timo, baço...) 
   
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II- Células progenitoras 
    As células progenitoras são as Células Formadoras de Colônias (CFC ou UFC). Essas células provêm das células multipotentes, e possuem grande atividade mitótica e não são auto-renováveis 
    As CFC ou UFC são particularizadas, ou seja existe um tipo de CFC para cada tipo de linhagem de células sangüíneas: 
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As células multipotentes linfóides nos órgãos linfóides (baço, linfonodos, timo..) que vieram da medula,  ou na medula óssea ,se diferenciam em célula linfocítica  formadora de colônia (LCFC). 
O estímulo é da interleucina-7* principalmente, que é liberada por  células fonte.    
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As células multipotentes mielóides dão origem, na medula óssea,  às células formadora de colônia eritrocítica (linhagem da células eritropoiéticas). 
Ocorre sob estímulo da eritropoetina *, que é liberada pelos rins.  
Essas células multipotentes mielóides também se diferenciam em célula formadora de colônia megacariocítica, monocítica-granulocítica (MMGCFC), eosinofílica (ECFC) e basofílica (BCFC)
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Os estímulos são a IL-3, IL-1, IL-6 (interleucinas) e GM-CSF (fatores estimuladores de colônias). 
O GM-CFC é produzido pelos  macrófagos e estroma da medula óssea. (auto-estimulação!!)
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Fatores estimuladores 
Leucocitopoese e eritropoese são regulados por fatores estimulatórios que vão designar a população de células necessárias ao organismo.
 A eritropoese é regulada principalmente pela eritropoetina que é liberada pelos rins numa situação de hipoxia. 
A leucocitopoese possui um controle mais complexo, envolvendo vários tipos de células diferentes específicas para cada ocasião. 
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Por exemplo: 
Numa infecção parasitária por Schistossoma mansoni, ocorre  uma eosinofilia acentuada, ou seja, há um grande estímulo para a produção de eosinófilos. 
Já uma infecção por vírus, na leucocitose prevalecem os linfócitos, e numa infecção por bactérias prevalecem os neutrófilos (polimorfonucleares) e macrófagos. 
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Cada etapa da leucopoese pode ser estimulada por fatores estimulatórios. 
 A IL-3, IL-1, IL6 e o GMCSF são significativos para a maturação dos polimorfonucleares, macrófagos, basófilos e eosinófilos.  
A IL-7 é importante para o amadurecimento dos linfócitos B e T, por isso esta interleucina levou o nome de linfopoetina. 
IL-7 é o fator de estimulação de linfócitos. Esta interleucina age sobre os pro-linfócitos B  e T dos tecidos linfóides e estimula o seu desenvolvimento até células maduras atuantes. 
Essa interleucina é produzida pelas células fonte da medula óssea ou stem cells
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IL-3 é liberada pelo LT, quando este é ativado e age na etapa de formação das células progenitoras, induzindo crescimento e diferenciação das células. 
A IL-3 atua na ativação da fagocitose pelos macrófagos e liberação de mediadores da inflamação, como a histamina, pelos mastócitos. 
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A IL-1 é o principal estimulador dos sistema imune, responsável também pela febre
.É produzida por macrófagos em sua maioria.
( lembram da incorporação de Ferro??)
 IL-6 é produzida pelo LT-helper 2 ativado. 
 GMCSF é produzido principalmente por macrófagos ativados, e ele age também na indução do crescimento e diferenciação das células fonte à células progenitoras. A sua ação é na medula e ainda se diferencia em células formadoras de colônia monocítica (MCFC) e granulocítica (GCFC). 
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Os fibroblastos, células endoteliais e linfócitos também prduzem o GMCSF quando estimudas pela IL-1.- COESTIMULAÇÃO!!
 O GCSF age somente sobre a célula formadora de colônia granulocítica e o MCFC sobre a monocítica. 
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 Fatores inibitórios 
o TNF (fator necrosante de tumor) alfa. Essa substância é liberada por linfócitos, mas principalmente por macrófagos ativados contra alguns protozoários ou outros parasitas. 
O TNF vai inibir o desenvolvimento das células fonte (totipotentes) da medula . – Modulador negativo!!!
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  III- Células precursoras 
    Nesta fase se inicia a diferenciação morfológica das células .
As células precursoras têm grande atividade mitótica  e não são renováveis e são todas monopotentes, ou seja, cada precursora da origem a apenas um tipo de célula.
    O linfoblasto  está presente nos tecidos linfóides  ou medula  óssea 
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Os linfoblastos B na medula óssea e  nos  órgãos linfóides dão origem aos pro-linfócitos B. 
Os pro-linfócitos B estão na medula óssea e muitos migram para os tecidos linfóides e os que estão nos tecidos linfóides  permanecem neles. 
Estas células dão origem aos linfócitos B 
 Essa maturação dos linfócitos B é estimulada pela IL-7*. 
A partir dos linfoblastos no medula óssea também se formam os pro-linfócitos  NK que amadurecem nela sem migrar para órgãos linfóides e formam os linfonodos NK. 
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Os linfoblastos T  estão predominantemente no timo e  vão sofrer maturação e originar pro-linfócitos T
Os linfócitos T maduros que saem direto do timo ainda não estão capazes de reconhecer o que é antígeno estranho (non self) e o que é próprio(self). 
Estes linfócitos passam por uma fase de reconhecimento, onde eles vão conhecer as substâncias, as proteínas, os tecidos próprios do organismo.
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Os linfócitos T maduros nos órgãos linfóides se diferenciam em subtipos: LT-helper, LT-supressor, LT-citotóxico . Nestes locais eles recebem os CD ( cluster of differenciation) que fazem diversas funções  como a  ativação dos linfócitos e a identificação dos linfócitos específicos por  células do sistema imune (S.I.) . 
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O  promonócito derivado da diferenciação do monoblasto ( ou MCFC) dá origem ao monócito. 
O promonócito é uma célula grande, que se divide em 2   monócitos que passam a circular no sangue.
 Estes monócitos podem formar macrófagos 
Os monócitos podem se unir e formar células gigantes , osteoclastos, que são multinucleadas. 
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O desenvolvimento dos leucócitos  granulócitos  é mais complexo e se dá a partir das células formadoras de colônia granulocítica GCFC para neutrófilos, ECFC para eosinófilos, BCFC  para basófilos. 
Todas essa etapas se passam na medula óssea. 
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Desenvolvimento dos neutrófilos: 
Mieloblasto célula monopotencial
Com o desenvolvimento do promielócito que dá origem ao mielócito neutrófilo se forma o metamielócito , onde se inicia a formação de lóbulos. 
Nesta célula, os lóbulos se apresentam em forma de chanfradura. O metamielócito forma a "célula com núcleo em bastão“ bastonete), ondeos lóbulos nucleares têm aspecto de bastão recurvado. Este dá origem aos neutrófilos  maduros circulantes. 
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Promielócito -  Contém grânulos específicos junto com as granulações azurófilas. É específico porque cada classe de leucócito possui seus grânulos distintos que caracterizam cada tipo de célula, porém não pode ser diferenciado pelo microscopia. 
A cromatina nuclear é mais condensada, núcleo esférico, com nucléolos visíveis. Esta célula dá origem ao mielócito 
Mielócito – Este é o verdadeiro precursor dos granulócitos específicos, pode originar morfologicamente o granulócito basófilo, granulócito eosinófilo e granulócito neutrófilo.
 Na microscopia óptica se observa o núcleo em forma de rim( reniforme) e a cromatina muito condensada. A grande concentração de grânulos específicos é que permite diferenciar os tipos de mielócitos. 
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Os neutrófilos em maturação  se localizam em compartimentos do organismo denominados de compartimentos funcionais dos neutrófilos. 
Nesta fase aparecem os grânulos secundários contendo mieloperoxidase
Este desenvolvimento descrito acima, pode ser estimulado por diversos fatores como a IL-3, GMCSF* e GCSF*.liberados por macrófagos. 
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NEUTRÓFILO
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Função:         
Eosinófilo
Em áreas de inflamação alérgica, os eosinófilos são atraídos pela histamina produzida por basófilos e mastócitos, migrando para o local inflamado. Essa ação migratória provocada por substância química (no caso referido, a histamina) chama-se quimiotaxia.
Os grânulos liberam seu conteúdo (fosfatase ácida, arilsulfatase, β-glicuronidase, ribonuclease, peroxidase eosinofílica, proteína básica principal) para o meio extracelular e compõe sua atividade defensiva juntamente com a ação fagocitária de complexos antígeno-anticorpo.
EOSINÓFILO
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Basófilo
Função:
Acredita-se que também participam de processos alérgicos; produzem histamina e heparina. São considerados os precursores dos mastócitos antes de se infiltrarem nos tecidos. A resposta dos basófilos traduz-se em dois processos complementares: desgranulação e libertação de histamina; e sintese e libertação de derivados do ácido araquidônico (leucotrienios, tromboxanos e prostaglandinas).
BASÓFILO
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Os monócitos desenvolvem-se a partir da medula óssea, circulam na corrente sanguínea cerca de 1 dia e finalmente deslocam-se para os tecidos onde,, são denominados macrófagos 
São responsáveis pela fagocitose . 
Vacuolização pode estar presente em células que recentemente tenham fagocitado material.
Os monócitos que migram do sangue para os tecidos são denominados macrófagos. Os macrófagos são os responsáveis pela proteção dos tecidos. 
MONÓCITO
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Células NK
São parte da imunidade inata mediada por celula. Eles podem atacar a célula hospedeira.
 Linfócitos T
Sofrem maturação no timo sendo também conhecidos pelo nome de timócitos. São responsáveis pela imunidade celular,organismos estranhos ou células infectadas são destruidas pelas células T em um complexo mecanismo. Há vários tipos de linfócitos T:
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Linfócitos CD8+, T8, Tc ou Citotóxicos (célula killer): Destroem as células infectadas através de mecanismo de apoptose, que é a morte celular programada. 
Linfócitos CD4+, T4, Th ou Auxiliares (T helper): São os intermediários da resposta imune que proliferam após o contato com o antígeno para ativar outros tipos de células que agirão de maneira mais direta. Existem 2 subtipos conhecidos de linfócitos T auxiliares: Th1 e Th2. 
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LINFÓCITO
Linfócitos B
São assim chamados por terem sido inicialmente estudados na bursa de Fabricius, um órgão das aves. São responsáveis pela imunidade humoral. Produzem imunoglobulinas, chamadas de anticorpos, contra antígenos estranhos. Os linfócitos B ativados se transformam em plasmócitos. Os plasmócitos possuem em sua vesícula de Golgi capacidade de produzir anticorpos em massa. 
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LINFÓCITO
Microscopia Eletrônica
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Em laboratórios, o CD é usado para a sua identificação por técnicas imunocitoquímicas.
A partir dessa fase de maturação nos órgãos linfóides os linfócitos T são capazes de realizar as respostas imune-específicas que forem solicitadas pelo organismo. 
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B
B
B
B
B
B
B
B
P
P
P
P
P
A
A
ANTICORPO PRIMÁRIO
ANTICORPO SECUNDÁRIO BIOTINILADO
COMPLEXO ESTREPTAVIDINA- BIOTINA-PEROXIDASE
DAB
CÉLULAS COM NÚCLEO CASTANHO
IMUNO-HISTOQUÍMICA
ANTÍGENO TECIDUAL
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LINFONODO COM MARCAÇÃO PARA CD31