Hemostasia e Mecanismo Trombodinâmico

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Profa. Dra. Silvia Pierre Irazusta
HEMOSTASIA
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Hemostasia
• Fluidez do sangue fatores endoteliais, plaquetas e proteínas plasmáticas
• Hemorragia e trombo
• Mecanismo hemostático ® animais
inferiores, mamíferos
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Mecanismo hemostático
. Três fases ou tempos:
parietal,
2. plasmático e
3. trombodinâmico
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Trombo parietal
• vascular
vasoconstricção
liberação de fatores da parede vascular
• plaquetário
aderência das plaquetas
agregação das plaquetas
liberação de fatores plaquetários: 5-HT, ADP,tromboxane, fator plaquetário 3
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Vasoconstrictores
• Serotonina
• Adrenalina e noradrenalina
• Tromboxane A2 (sintetizado pelas plaquetas a partir do ác. aracdônico e liberado pelas plaquetas aderidas à lesão do vaso; pode induzir agregação
plaquetária)
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Tempo plasmático
• coagulação
formação de trombina
formação de fibrina
retração do coágulo
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HEMOSTASIA Para a formação do trombo hemostático participam as plaquetas, inúmeras substâncias do sangue circulante e a própria parede vascular no local da lesão. 
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Plaquetas (trombócitos)
• Originadas dos megacariócitos
• 3 zonas: periférica, sol-gel, das organelas
• Periférica: membrana trilaminar , 
constituídas de proteínas e a central de
lipídeos. Submembrana microtúbulos e microfilamentos.
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Megacariocitopoiese
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As plaquetas aderem à fibrila de colágeno (adesividade plaquetária) e, para que a adesividade seja estável, é importante a interação com o fator "von Willebrand" (glicoproteina de adesividade).
 
Após a adesividade, outras plaquetas vão aderir às plaquetas unidas ao colágeno formando um aglomerado (agregação plaquetária).
 
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Esse processo se faz em poucos segundos e costuma-se designá-lo por hemostasia primária, reservando-se a expressão hemostasia secundária para a ativação dos fatores que levam à formação da trombina e, conseqüentemente, da fibrina.
Este segundo processo demora vários minutos para ser completado e é de suma importância porque, para que o trombo hemostático primário seja efetivo, ele deverá ser consolidado pela ação da trombina e pela participação da fibrina. 
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Discóide
Esférica e
Pseudópodes
Exposição receptores 
Adesão plaquetária às estruturas subendoteliais 
Mudança da forma da plaqueta
Mudança da forma da plaqueta
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Hemostasia primária 
Alterações das plaquetas após sua ativação. 
Em A está representada uma plaqueta, com sua forma discóide, antes da ativação. Pela microscopia eletrônica diversas organelas e os grânulos a e os corpos densos, que contêm várias substâncias 
Os corpos densos contêm: cálcio, serotonina, ATP e ADP.
 Os grânulos alfa contêm: fator von Willebrand, fibronectina, fibrinogênio, ß-tromboglobulina, trombospondina, fator de crescimento derivado da plaqueta (PDGF), fatores da coagulação V e VIII e uma proteína neutralizadora de heparina (fator 4 plaquetário). 
Antes da ativação
Após a ativação
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Em B está representada a plaqueta após ativação.
 Após ativação, as plaquetas sofrem metamorfose, ou seja, tomam a forma esférica, irregular, com grandes pseudópodes. 
Os microtubulos circunferenciais e os filamentos submembranas se contraem, comprimindo os diversos componentes dispersos no citosol. Com isso, esses elementos são espremidos e formam uma massa no centro da plaqueta acarretando a eliminação de diversas substâncias pelo sistema canalicular aberto, em especial, as contidas nos corpos densos e nos grânulos alfa. 
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pseudópodes
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Interação Plaquetas-Parede do vaso
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ESTRUTURA PLAQUETÁRIA
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Além das plaquetas, a célula endotelial vascular participa intensamente para que se realize o trombo hemostático primário. 
A metaloproteinase, cliva fisiologicamente o vWF. 
. A ação da metaloproteinase gera fragmentos de pequeno, médio e grande tamanhos que vão compor a molécula do 
Fator von Willebrand (vWF), que por sua vez é secretado para o sangue e para o subendotélio. 
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RESUMINDO.....
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Tempo Trombodinâmico
• mecanismo modulador da coagulação
• lise de fibrina
• reparação da parede vascular
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RETRAÇÃO DO COÁGULO APÓS A POLIMERIZAÇÃO DA FIBRINA
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Ativação Plaquetária
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O trombo hemostático primário está formado pelas plaquetas aderidas à fibrila de colágeno tendo como ligante (seta 2) GP Ia/IIa do colágeno, vWF como ponte e GP Ib/IX/V da plaqueta (adesividade plaquetária). 
As plaquetas estão aderidas umas às outras pelo ligante (seta 1) GP IIb/IIIa das plaquetas tendo o fibrinogênio como ponte (agregação plaquetária). 
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Função do FVW na formação do trombo
GPIIbIIIa
GPIb
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Considera-se como hemostasia secundária as ativações dos mecanismos de coagulação, anticoagulação e fibrinólise que vão atuar no trombo hemostático primário para torná-lo estável.
 Esses três sistemas são compostos por substâncias na forma inativa e, para atuarem, necessitam ser ativadas.
 
Para representar qualquer substância na forma ativada, usamos a letra minúscula "a". 
Exemplo: a forma inativa do fator X é representada por FX e a ativa por FXa. 
Os fatores II, VII, IX e X, ao serem fabricados no fígado, necessitam da Vit. K para torná-los aptos na ligação aos fosfolipídios com o auxílio do cálcio e, desse modo, poderem agir. 
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No fígado, no momento da síntese desses fatores, uma carboxilase que depende da Vit. K, cataliza uma reação de adição de um grupo carboxil em um resíduo de ácido glutâmico o que faz com que esses fatores passem a ter dois resíduos de ácido carboxiglutâmico. 
A importância disso é que esse duplo resíduo de ácido carboxiglutâmico liga-se ao cálcio que, por sua vez, é o responsável pela ligação do fator à superfície fosfolipídica carregada negativamente. 
Isso torna possível a atividade biológica do fator ativado. É precisamente nesse ponto que os antagonistas da Vit. K (como o varfarim e heparina) atuam. Os referidos sistemas atuam concomitantemente, e permanecem em equilíbrio dinâmico nos estados de normalidade. 
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Há dois setores da circulação sangüínea onde as substâncias dos mecanismos da coagulação, da anticoagulação e da fibrinólise, bem como as plaquetas, se comportam de forma diferente –
 o do sangue circulante, onde as substâncias e as plaquetas estão na forma inativa, 
e no local da injúria vascular onde elas são ativadas. 
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VIA EXTRÍNSECA
VIA INTRÍNSECA
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A ativação do mecanismo de coagulação tem início por duas vias diferentes: 1 - via intrínseca e 2 - via extrínseca.
 A denominação de via intrínseca deriva do fato de que na ativação tomam parte, apenas, os fatores circulantes da coagulação, enquanto na via extrínseca um fator não circulante - fator tecidual (TF), proveniente da célulaendotelial, é o desencadeante. 
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Reação 1: conhecida por via intrínseca ou por fase de contato da coagulação. Começa quando o FXII se une à fibrila de colágeno sub-endotelial que fica exposta após lesão do vaso sangüíneo
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Reação 2: conhecida por via extrínseca. Depende de um fator não-circulante - fator tecidual (TF) - que é uma lipoproteina que faz parte das membranas celulares. Quando a célula endotelial sofre lesão, expõe o TF que ativa o FVII na presença do cálcio. 
Fica então formado um complexo com a participação do TF, FVII e do cálcio.
 
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Reação 3: Como pode ser visto na figura, essa reação é o ponto de convergência das duas reações descritas anteriormente.
O FVIIa gerado na reação dos fatores do caminho extrínseco, o FXIa gerado pelos fatores do caminho intrínseco, vão ativar os fatores IX e X com a participação do FVIII. 
Forma-se um complexo onde os fatores IX e X estão ligados pelo cálcio a fosfolipídios de membrana celular.
A geração do FXa é conseqüência da ativação dos dois caminhos (intrínseco e extrínseco) que iniciam a coagulação sangüínea. 
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Reação 4: nessa fase, como pode ser visto será gerada a trombina, o agente principal da coagulação sangüínea. 
A geração da trombina que decorre da ação do FXa sobre a protrombina (FII), com a participação do FV e do cálcio, se faz na presença de fosfolipídio em laboratório, ou do fosfolipídio da membrana de qualquer célula. Entretanto, quando essa reação acontece na membrana plaquetária, a geração da trombina é acelerada milhares de vezes. 
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Reação 5: como é visto, a trombina é o pivô da coagulação sangüínea com ação em múltiplos pontos no processo hemostático. 
A trombina ativa os fatores V, VIII, XIII e atua sobre o fibrinogênio. 
Há liberação de fibrinopeptídios A e B gerando os monômeros de fibrina, que ligam-se longitudinalmente e lateralmente formando os polímeros de fibrina solúvel. A atuação do FXIIIa estabiliza os monômeros de fibrina , o que confere insolubilidade à fibrina - fibrina estável. 
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Anticoagulação Ação anticoagulante da fibrina: no próprio trombo hemostático,
 a fibrina apresenta intensa ação protetora impedindo que grande
parte da trombina escape desse local.
 Ação protetora do fluxo sangüíneo: a trombina e os demais 
fatores da coagulação são diluídos na corrente sangüínea o que
os impede de agir Ação protetora do sistema reticuloendotelial: por meio
 da fagocitose de qualquer material com capacidade de ativar 
os fatores da coagulação.
Inibidores da coagulação (anticoagulantes): os principais 
são a Antitrombina III, as Proteínas C e S e o 
Inibidor da Via do Fator Tecidual (TFPI). 
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Fibrinólise Após a ação protetora dos anticoagulantes, a fibrina que for gerada fora do microambiente hemostático e a fibrina do trombo hemostático, após cumprida sua função, serão lisadas pela ativação do mecanismo fibrinolítico. As enzimas que tomam parte no mecanismo fibrinolítico, são serina-proteases.
 O agente principal do sistema fibrinolítico é a plasmina, responsável pela fibrinólise. A plasmina é gerada a partir do plasminogênio após ação dos ativadores do plasminogênio: ativador do plasminogênio de tipo tecidual (t-PA) e ativador do plasminogênio de tipo uroquinase (u-PA). 
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 Nessa reação o plasminogênio é transformado em plasmina pela ação do t-PA. A plasmina, ao atuar sobre a fibrina, gera os produtos de degradação da fibrina (FDP). 
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COAGULOPATIAS
HEREDITÁRIAS- Hemofilias A e B e 
D. von Wilebrant
ADQUIRIDAS- Medicamentos e deficiência hepática
Da COAGULAÇÃO PRIMÁRIA- Púrpuras (plaquetas)
Da COAGULAÇÃO SEGUNDÁRIA- fatores de coagulação 
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A Hemofília - O que é 
Definição: 
HEMOFILIA
A Hemofilia é uma doença crônica é uma deficiência congênita no processo de coagulação do sangue. 
De transmissão genética, ligada ao cromossoma X, aparece quase exclusivamente nos indivíduos do sexo masculino e caracteriza-se pela ausência ou acentuada carência de um dos factores da coagulação - VIII - Hemofilia A ou IX - Hemofilia B. 
Por este motivo, a coagulação é mais demorada ou inexistente, provocando hemorragias frequentes, especialmente a nível articular e muscular.
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TRANSMISSÃO
afetado
portadora
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As coagulopatias hereditárias são doenças hemorrágicas resultantes da deficiência quantitativa e/ou qualitativa de uma ou mais das proteínas plasmáticas (fatores) da coagulação. 
Têm como característica comum a redução da formação de trombina, fator essencial para a coagulação do sangue. 
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- Deficiência de fibrinogênio (fator I), que subdivide-se em:
Afibrinogenemia
Hipofibrinogenemia
Disfibrinogenemia
- Deficiência de protrombina (fator II)
- Deficiência de fator V
- Deficiência de fator VII
- Deficiência de fator VIII - Hemofilia A
- Deficiência de fator IX - Hemofilia B
- Deficiência de fator X
- Deficiência de fator XI
- Deficiência de fator XII
- Deficiência do fator estabilizador da fibrina (fator XIII)
- Doença von Willebrand
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Doença von Willebrand
É uma doença hemorrágica resultante de defeito quantitativo e/ou qualitativo do fator von Willebrand (F VW). 
Das doenças hemorrágicas hereditárias, a doença von Willebrand (DVW) é a mais comum, com prevalência de cerca de 1% da população de acordo com estatísticas provenientes de países nórdicos. No Brasil, esta doença parece ser subdiagnosticada, pois o número de casos reportados é bastante inferior ao de hemofílicos. A DVW é herdada como caráter autossômico dominante, resultante de mutações no gene que codifica o F VW, localizado no cromossomo 12, porção 12p12. 
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Deficiência de fator XI
Ainda denominada por alguns por hemofilia C, é doença de herança autossômica recessiva, mais comumente encontrada em indivíduos de origem judaica. 
Ela apresenta quadro clínico heterogêneo, em geral com episódios hemorrágicos de gravidade moderada, estando as hemorragias freqüentemente relacionadas a trauma ou a procedimentos cirúrgicos. Sangramentos espontâneos podem ocorrer, porém são incomuns. 
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Pacientes homozigotos e heterozigotos compostos apresentam deficiência mais grave e quadro clínico mais exuberante do que os heterozigotos. 
Outras doenças da coagulação, tais como, deficiência de fator VIII, DVW, dentre outras têm sido associadas à deficiência de fator XI.
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AFÉRESE
Transfusão de apenas 
um dos hemocomponentes
 “ fatores”
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Vasos
• Calibre: grandes, médios e pequenos
• 3 camadas: íntima, média e externa (adventícia)
• Íntima: células endoteliais que podem liberar diferentes fatores ® 
fator von Willebrand,
prostaciclina, prostaglandina D2, nucleotídeos adenílicos, ativadores de plasminogênio, etc.
• Abaixo do endotélio ® subendotélio (membrana basal, microfibrilas e elastina)