Tipos de Insulina e Indicações

Prévia do material em texto

Endocrinologia
18
A insulina é o agente mais potente para reduzir a glicemia. Em comparação aos fármacos orais, tem como inconveniente maior o fato de ser injetável, causar mais hipoglicemia e ocasionar maior ganho de peso. Segundo as recomendações da ADA e da EASD, o uso de insulina está indicado quando a combinação de medicamentos orais não possibilitar a obtenção da meta desejada (HbA1c < 7%, na maioria dos casos). Indica-se também a insulinoterapia temporariamente, durante a gravidez e em doenças agudas, como sepse, IAM, AVC ou complicações agudas hiperglicêmicas (estado hiperglicêmico hiperosmolar e cetoacidose diabética). Além disso, como comentado, deve ser considerada ao diagnóstico, para pacientes intensamente sintomáticos com considerável descontrole glicêmico (glicemias > 300 a 350 mg/dℓ e/ou A1C ≥ 10 a 12%). Mesmo assim, a insulinoterapia continua a ser subutilizada no DM2. INSULINOTERAPIA
Tipos de insulina
Durante muito tempo, a insulina NPH, de ação intermediária, foi a mais utilizada, em combinação com medicamentos de uso oral ou insulina Regular (INS-R). Nos últimos anos, passou-se a dispor dos análogos de insulina, obtidos por alteração na sequência de aminoácidos da insulina humana. Entre os análogos de ação ultrarrápida (AAUR) estão as insulinas Aspart (NovoRapid®), Lispro (Humalog®) e Glulisina (Apidra®). Eles têm início de ação mais rápido e tempo de ação mais curto em comparação à INS-R, possibilitando melhor controle da glicemia pós-prandial e menor risco de hipoglicemia. Podem ser aplicados 10 a 15 minutos antes ou até 20 minutos depois das refeições. Em contrapartida, a INS-R necessita ser aplicada 30 minutos antes. Os AAUR têm eficácia hipoglicêmica comparável, ainda que a Glulisina tenha início de ação um pouco mais rápido do que os demais.
Existem três análogos de ação prolongada já comercializados: a insulina Glargina (Lantus®), a insulina Detemir (Levemir®) e, mais recentemente, a insulina Degludeca (Tresiba®), disponíveis na concentração de 100 unidades/mℓ (U-100). Recentemente foi lançada uma formulação de insulina Glargina U-300 (Toujeo®), com características farmacocinéticas distintas.
Insulina Glargina
Tem maior estabilidade e absorção contínua, mais lenta e prolongada, sem picos nos níveis séricos do composto. Aplicada por via subcutânea (SC), em dose única diária, propicia níveis basais de insulina por até 24 horas. A insulina Glargina pode ser aplicada tanto pela manhã quanto à noite. Contudo, existem evidências de que a aplicação antes do jantar resulte em maior risco de hipoglicemia noturna. Para pacientes em uso prévio de insulina NPH, em uma única aplicação diária, inicia-se a Glargina na mesma dose. A dose deve, contudo, ser 20 a 30% menor se a NPH vinha sendo administrada 2 vezes/dia.
 Diferentes esquemas têm sido propostos para ajustes da dose da Glargina. Pode-se, por exemplo, iniciar com 10 unidades (U) ou 0,2 U/kg SC, com reajustes de 2 unidades a cada 3 dias, até que a glicemia de jejum (GJ) se mantenha consistentemente nos níveis desejados (ou seja, entre 80 e 130 mg/dℓ, na dependência da idade, comorbidades associadas e outras características dos pacientes). Como alternativa, pode-se fazer reajustes diários de 1 unidade até que tais objetivos sejam alcançados.
 Recentemente se passou a dispor de uma apresentação mais concentrada da Glargina (300 unidades/mℓ [Gla-U300]) que foi inicialmente desenvolvida para aplicação em indivíduos obesos, uma vez ao dia. A Gla-U300 (Toujeo®) tem duração de ação mais prolongada (até 36 horas), o que permite maior flexibilidade no horário de aplicação (até 3 horas antes ou depois do horário habitual). Ademais, ela proporciona níveis séricos de insulina mais estáveis, causa menos hipoglicemia (sobretudo, noturna) e induz menor ganho de peso, a despeito do uso de doses mais elevadas de insulina. 
3	a cada 3 dias
2	2 unidades de basal
1	até jejum < 100mg/dl 
Insulina Detemir
A Detemir difere da insulina humana, essa modificação aumenta a autoassociação e possibilita a ligação da Detemir à albumina. Sua duração de ação depende da dose utilizada e varia de 16 a 23 horas, podendo ser aplicada em uma ou, mais comumente, duas aplicações diárias.
 
Insulina Degludeca
Recentemente comercializada, a insulina Degludeca (Tresiba®) é um análogo insulínico de ação ultralonga (meia-vida de cerca de 25 horas e duração de ação > 42 horas), com perfil hipoglicêmico plano (sem picos) e estável. Em estudos clínicos, a insulina Degludeca (IDeg) proporcionou controle glicêmico similar à Glargina em pacientes com DM1 ou DM2, mas com risco de hipoglicemia noturna 26 a 32% menor. A estrutura molecular da IDeg é semelhante à da sequência de aminoácidos da insulina humana, exceto para uma cadeia beta modificada.
A medicação é aplicada 1 vez/dia, mas a hora da injeção pode ser potencialmente modificada, sem comprometimento do controle glicêmico e da segurança. Os ajustes da dose são feitos semanalmente em 2 unidades (para mais ou para menos), na dependência da meta da GJ.
Insulinas pré-misturadas
Existem também preparações com pré-misturas das insulinas NPH e Regular, na proporção de 70/30 (Humulin® 70N/30R). Da mesma maneira, dispõe-se da insulina Lispro bifásica (Humalog Mix®), que consiste na associação da Lispro com a Lispro protamina neutra, nas proporções de 25/75 e 50/50, e da insulina Aspart bifásica (NovoMix® 30). Essa última é uma mistura de insulina Aspart (30%) com insulina Aspart protamina (70%). Em geral, ambas as insulinas bifásicas são administradas em 2 aplicações diárias um pouco antes do café da manhã e do jantar; eventualmente, 3 aplicações diárias se fazem necessárias para alguns pacientes. Podem também, em uma fase mais precoce da doença, ser administradas apenas antes do jantar, com manutenção dos hipoglicemiantes orais. Mais recentemente foi comercializada a pré-mistura das insulinas Degludeca e Aspart (Ryzodeg 70/30®), a ser aplicada 1 a 2 vezes/dia, juntamente com uma refeição principal. 
	
Que insulina basal utilizar?
Diversos estudos compararam as insulinas NPH e Glargina, associadas a hipoglicemiantes orais ou a insulinas de ação rápida ou ultrarrápida. Nesses estudos, ficou evidente uma ocorrência significativamente menor de hipoglicemia grave e hipoglicemia noturna com a Glargina. Em alguns deles, níveis mais baixos de glicemia de jejum e/ou A1C também foram observados com a Glargina; entretanto, na maioria das vezes, o controle desses parâmetros foi similar com ambas as insulinas. 
Em comparação à insulina NPH, a insulina Detemir causa menos hipoglicemia e menor ganho de peso, com controle glicêmico similar. Quando se utiliza Glargina, Degludeca ou Detemir, faz-se necessário adicionar outros medicamentos que controlem as incursões glicêmicas pós-prandiais, sejam hipoglicemiantes orais, análogos do GLP-1 ou, diante da falha dessas opções, insulinas de ação rápida (Regular) ou, de preferência, ultrarrápida (os análogos Aspart, Lispro ou Glulisina). 
Glargina e Detemir têm eficácia hipoglicêmica similar quando se usam doses maiores da Detemir, em função de sua menor potência. A Detemir é mais barata e ocasiona menor ganho de peso ponderal. Contudo, para a maioria dos pacientes, serão necessárias duas aplicações diárias. Em contraste, a Glargina é sempre aplicada 1 vez/dia em diabéticos tipo 2. A Degludeca propicia controle glicêmico similar ao da Glargina e causa menos hipoglicemia noturna. Devido a sua meia-vida prolongada (25 horas), a Degludeca também possibilita maior flexibilidade nos horários de aplicação. Finalmente, em comparação à Glargina U100, Glargina U300 causa menos hipoglicemia e menor ganho de peso, e o volume aplicado é 3 vezes menor. 
Quando comparada ao Humalog Mix® 25 e à pré-mistura NPH-Regular 70/30, a NovoMix® 30 propiciou melhor controle da glicemia pós-prandial. Já em outro estudo, o controle glicêmico foi similar na terapia com as insulinas Lispro bifásica ou Aspart bifásica. A ocorrência de hipoglicemias noturnas quando se emprega Humalog Mix® ou NovoMix®30 é menor do que a observada com a pré-mistura NPH-Regular 70/30, mas o custo do tratamento é mais elevado. A NovoMix® 30 também se mostrou mais eficaz que a pré-mistura NPH-Regular na redução da A1C. 
Esquema de insulinização	
Os 4 principais esquemas de insulinoterapia para o DM2 são os seguintes:
■Esquema 1: adição da Glargina (pela manhã ou à noite), Detemir (antes do jantar ou ao deitar), NPH (à hora de deitar) ou Degludeca (pela manhã ou à noite), com manutenção dos antidiabéticos orais ou apenas da metformina. 
Indicação: controle glicêmico inadequado com medicamentos orais. Vale lembrar que o esquema 1 pode ser a terapia inicial de diabéticos tipo 2 muito sintomáticos, sobretudo na presença de hiperglicemia intensa (GJ > 300 a 350 mg/dℓ e/ou A1C ≥ 10 a 12%);
■Esquema 2: manutenção do esquema anterior e adição da insulina Regular ou, de preferência, um análogo de ação ultrarrápida (Aspart, Lispro ou Glulisina) antes da principal refeição do dia.
 Indicação: hiperglicemia pós-prandial, a despeito do esquema 1;
■Esquema 3: manutenção do esquema 1 e adição da insulina Regular ou, de preferência, um análogo de ação ultrarrápida (Aspart, Lispro ou Glulisina) antes da principal refeição do dia e de uma segunda refeição. 
Indicação: hiperglicemia pós-prandial ocorre após mais de uma refeição, a despeito do esquema 2;
■Esquema 4: 
Opção 1: combinação de insulina basal (Glargina, Degludeca ou Detemir) com um análogo do GLP-1 (liraglutida, exenatida, dulaglutida etc.) 
Opção 2: administração 2 vezes/dia (antes do desjejum e do jantar) de Aspart bifásica, Lispro bifásica, Detemir + Aspart ou, como última opção, NPH + Regular. Aproximadamente 60 a 70% da dose diária é administrada pela manhã e 30 a 40% à noite, mas essa proporção precisa ser ajustada de acordo com o estilo de vida do paciente, seu padrão alimentar e o controle glicêmico. Em todas essas situações, a metformina pode ser mantida ou não. 
Indicação: ausência de resposta adequada aos esquemas anteriores;
■Esquema 5: insulinoterapia intensiva. 
Indicação: ausência de resposta adequada aos esquemas anteriores. Neste contexto, o esquema mais utilizado é o chamado basal-bolus, que consiste na administração da Glargina ou Degludeca (pela manhã ou à noite), associada a injeções pré-prandiais de insulina Regular ou, de preferência, de análogos de ação ultrarrápida. Essa abordagem possibilita um controle glicêmico melhor, mas tem como principais inconvenientes a necessidade de múltiplas injeções diárias e um risco maior para hipoglicemias. 
Outro esquema de insulinoterapia intensiva é a bomba de infusão contínua subcutânea, cuja maior limitação é o custo muito elevado. Ambas as opções são igualmente eficazes.
Tratamento do DM2 | Considerações clínicas especiais
Disfunção renal
A maioria dos agentes antidiabéticos orais têm limitações para o uso na doença renal crônica (DRC). Isso se torna ainda mais relevante devido à considerável prevalência dos estágios 3 a 5 da DRC (TFGe < 60 mℓ/min) entre indivíduos com DM2. Metformina está contraindicada quando a TFGe for < 30 mℓ/min, devendo a dose ser reduzida à metade diante de TFGe < 45 mℓ/min. As sulfonilureias devem ser usadas com bastante cautela devido ao maior risco de hipoglicemia (gliclazida MR é a mais indicada; evitar glibenclamida e clorpropamida), em doses menores do que as habituais. Em casos de IR grave (p. ex., TFGe < 15 a 30 mℓ/min), a insulina é sempre a terapia de escolha. 
Disfunção hepática
Em diabéticos tipo 2, é bastante comum a ocorrência da esteato-hepatite não alcoólica, cujo tratamento de primeira linha são pioglitazona e vitamina E. No entanto, na existência de doença hepática ativa ou valores de aminotransferases acima de 3 vezes o limite superior da normalidade (LSN), é prudente evitar o uso de pioglitazona, acarbose, vildagliptina e sitagliptina. Nessa situação, convém considerar gliclazida MR ou glimepirida (sempre iniciar com doses menores do que as usuais) ou linagliptina (na dose habitual). Metformina não é hepatotóxica, mas o risco de acidose láctica em caso de insuficiência hepática é maior, embora ela seja muito baixo. Desta forma, classicamente, costuma-se não recomendar o uso de metformina em casos de cirrose hepática. No entanto, essa conduta tem mudado em função de evidências crescentes de que a metformina pode ter um papel quimioprotetor para o carcinoma hepatocelular em diabéticos com NASH ou cirrose. 
Pacientes com níveis aceitáveis de glicemia de jejum e HbA1c elevada
Esta situação sugere a possibilidade de hiperglicemia pós-prandial, o que se confirma pelo automonitoramento da glicemia capilar, 1 a 2 horas após as refeições. Neste contexto, a opção de escolha são os inibidores da DPP-4. A terapia com glinidas ou acarbose é menos eficaz. 
Pacientes idosos
Neste grupo etário, a preocupação maior deve ser com a ocorrência de hipoglicemias. A metformina (MET) é geralmente considerada a opção de escolha. Usar doses menores (máximo de 1 g/dia) se a TFGe for < 45 mℓ/min e evitar MET se TFGe < 30 mℓ/min. Outra opção atraente são os inibidores da DPP-4, devido à baixa ocorrência de hipoglicemia. Entre as sulfonilureias, deve-se dar preferência à gliclazida MR (pelo menor risco de hipoglicemia), em doses menores do que as usadas em indivíduos mais jovens. Deve-se evitar a clorpropamida e a glibenclamida, em função do alto risco de hipoglicemia. A ICC é o principal problema da terapia com pioglitazona em idosos. As gliflozinas, de preferência associadas à MET, estão mais indicadas para pacientes com excesso de peso e/ou alto risco cardiovascular, se a TFGe for ≥ 45 a 60 mℓ/min, atentando para o risco de hipotensão em caso do uso associado de diuréticos. 
Lembrar que, em idosos com múltiplas comorbidades, transtornos cognitivos, tendência a cair ou sob polifarmácia, níveis de HbA1c < 8% ou mesmo < 8,5% podem ser meta terapêutica aceitável. Também se deve ser mais cauteloso no controle da PA. De fato, hipoglicemias podem levar a déficit cognitivo e podem favorecer o surgimento ou agravamento de déficit cognitivo e demência, bem como predispor a arritmias e à elevação da PA. Da mesma forma, aumento no risco de queda é umas das complicações de hipotensão e hipoglicemia. 
Gravidez e lactação Embora a insulinoterapia continue sendo a opção de escolha para o diabetes gestacional (DMG), a segurança e a eficácia da glibenclamida (GBC) e da metformina foram bem demonstradas em alguns estudos. Contudo, duas recentes revisões mostraram que a terapia com GLI se associou a maior risco para macrossomia e hipoglicemia neonatal, em comparação à insulina e à metformina. Também foi observado que a combinação de metformina com insulina foi um pouco superior à insulinoterapia isoladamente. 
Diabetes muito descompensado Na presença de diabetes intensamente descompensado, com glicemia de jejum > 300 a 350 mg/dℓ e/ou HbA1c ≥ 10 a 12%, ou cetonúria e diabetes muito sintomático com poliúria, polidipsia e perda de peso, a terapia inicial com insulina, metformina e MEV é recomendada. Após alívio dos sintomas e diminuição da glicemia, outros antidiabéticos orais podem frequentemente ser introduzidos, com a suspensão da insulina. 
Crianças e adolescentes O DM2 tem sido descrito com frequência crescente nesse grupo etário em alguns países. Nos casos não responsivos às modificações no estilo de vida, a metformina é a terapia de escolha. Os estudos atualmente disponíveis com glitazonas, glinidas, gliptinas e inibidores do SGLT-2 não incluíram pacientes < 18 anos.
Outras medidas para o tratamento do DM2
Conforme demonstrado em estudo, um bom controle glicêmico não é suficiente para produzir reduções significativas nas complicações macrovasculares, principais responsáveis pela elevada mortalidade dos diabéticos tipo 2. É fundamental, portanto, que outros fatores que contribuem para aterosclerose sejam agressivamente combatidos ou tratados: hipertensão arterial sistêmica (HAS), tabagismo, dislipidemia, sedentarismo e obesidade. Um bom controle dessesparâmetros (sobretudo, HAS e dislipidemia) também é muito útil na prevenção das complicações microvasculares.
Tratamento da hipertensão
HAS deve ser diagnosticada diante de níveis pressóricos persistentemente ≥ 140/90 mmHg. Seu tratamento inclui medidas não farmacológicas e farmacológicas. Em diabéticos, deve-se ter como meta níveis pressóricos < 140/90 mmHg. Níveis < 130/80 mmHg devem, contudo, ser tentados nos pacientes mais jovens, bem como naqueles com longa expectativa de vida, albuminúria e/ou fatores de risco adicionais, como HAS, dislipidemia ou obesidade. Em estudo, evidenciou-se que, entre diabéticos tipo 2 com alto risco para eventos cardiovasculares, ter como meta pressão arterial sistólica (PAS) < 120 mmHg, em comparação a < 140 mmHg, não reduziu as taxas de desfechos cardiovasculares fatais e não fatais. 
Medidas não farmacológicas
Neste item se incluem as modificações no estilo de vida (MEV), que consistem em reduzir o excesso de peso corporal, restringir a ingestão de sódio (< 2,3 g/dia), aumentar o consumo de frutas e legumes (8 a 10 porções por dia), bem como de produtos lácteos com baixo teor de gordura (2 a 3 porções por dia), evitar a ingestão excessiva de álcool (não mais de 2 porções/dia para homens e 1 porção/dia para mulheres), e aumentar a atividade física. 
Medidas farmacológicas
A maioria dos pacientes requer dois ou mais medicamentos para um adequado controle da PA. Os inibidores da enzima de conversão (IECA) continuam sendo considerados a opção de escolha. Bloqueadores dos receptores da angiotensina (BRA) devem ser usados em pacientes com intolerância aos IECA (tosse). Caso seja necessário, pode-se adicionar um diurético tiazídico em doses baixas (hidroclorotiazida, clortalidona ou indapamida) ou um bloqueador dos canais de cálcio (o anlodipino). Em pacientes com PA inicial > 150/100 mmHG, recomenda-se a prescrição de terapia dupla. Quando a TFG estimada for < 30 mℓ/min, deve-se usar um diurético de alça em vez de um tiazídico. Em estudo, a combinação fixa do IECA perindopril com indapamida significantemente reduziu os desfechos microvasculares e macrovasculares, assim como a mortalidade cardiovascular e por todas as causas. Em um outro estudo, a associação de um IECA com anlodipino foi mais eficaz do que com hidroclorotiazida (HCTZ). Em contrapartida, a combinação de IECA e BRA não é recomendada, devido à ausência de benefício cardiovascular e ao potencial aumento de eventos adversos, particularmente, hipercalemia, síncope e disfunção renal. No entanto, ela ainda tem sido preconizada por alguns nefrologistas para pacientes com grave nefropatia diabética, visando, sobretudo, à redução da albuminúria.
Evidências crescentes sugerem que existe uma associação entre o aumento da PA durante o sono e a incidência de eventos cardiovasculares. Um estudo com participantes com DM2 e HAS demonstrou redução desses eventos e da mortalidade cardiovascular se, pelo menos, um medicamento anti-hipertensivo fosse administrado na hora de deitar à noite. Portanto, tal prática é recomendável para diabéticos tipo 2 com HAS. 
Para gestantes com DM e HAS, metas pressóricas de PAS < 110 a 129 mmHg e PAD < 65 a 79 mmHg são razoáveis, visto que contribuem para a melhoria da saúde materna a longo prazo. Níveis de PA mais baixos podem resultar em prejuízo do crescimento fetal. Durante a gravidez, o tratamento com IECA ou BRA está contraindicado, uma vez que eles podem causar danos ao feto. Entre os anti-hipertensivos eficazes e seguros na gravidez incluem-se metildopa, labetalol, diltiazem, clonidina e prazosina. O uso prolongado de diuréticos não é recomendado, já que tem sido associado a diminuição no volume plasmático materno, o que pode reduzir a perfusão uteroplacentária. 
Tratamento da obesidade
Além de ser um fator de risco independente para DAC, a obesidade contribui para agravar a resistência insulínica e a hiperglicemia. O ideal seria um índice de massa corporal (IMC) de até 27 kg/m2 para homens ou de até 25 kg/m2 para mulheres. Entretanto, convém salientar que uma perda ponderal de 5 a 10% pode trazer benefícios importantes para o controle de glicemia, lipídios e níveis pressóricos. Medicamentos que induzem perda de peso, como liraglutida, orlistate, lorcaserina, bem como as associações de bupropiona + naltrexona e topiramato + fentermina, podem ser utilizados em pacientes com IMC > 27 kg/m2. Da mesma maneira, em diversos estudos ficaram constatados os benefícios da cirurgia bariátrica em pacientes com obesidade grave (IMC ≥ 35 kg/m2) com DM2, com reversão da hiperglicemia em até 90% dos pacientes.
A cirurgia bariátrica tem-se mostrado capaz de levar à normalização completa ou quase completa da glicemia em, aproximadamente, 55 a 95% dos pacientes com DM2, dependendo do procedimento cirúrgico. A melhora da glicemia ou, mesmo, a reversão do DM2 antecede a perda de peso, e tal fato, aparentemente, está relacionado com um melhor funcionamento das incretinas. Alguns grupos têm proposto a cirurgia bariátrica para diabéticos tipo 2 com IMC entre 30 e 35 kg/m2. Recentemente, a IDF recomendou que essa conduta poderia ser considerada nos casos não bem controlados com MEV e tratamento medicamentoso, especialmente na existência de importantes comorbidades.
A insulinoterapia é a base para o tratamento do diabetes melito tipo 1 (DM1), enquanto a orientação alimentar, a atividade física e o monitoramento glicêmico são procedimentos complementares na terapia dessa enfermidade. Antes da descoberta da insulina, quase 100% dos pacientes com DM1 morriam precocemente. Estima-se que atualmente cerca 90 milhões de diabéticos no mundo todo necessitem de insulina para adequado controle da doença (3 milhões no Brasil).
O objetivo do tratamento do DM1 é manter a glicemia e a hemoglobina glicada (HbA1c ou A1C) o mais próximo possível da normalidade, com o intuito de controlar a sintomatologia dos pacientes e prevenir as complicações agudas (cetoacidose diabética) e crônicas (retinopatia, nefropatia, neuropatia e doença cardiovascular). Portanto, é de suma importância que o médico envolvido no cuidado desses pacientes, frequentemente crianças e adolescentes, aprenda e entenda por que e como usar a insulina de maneira apropriada e eficaz, propiciando ao paciente não apenas um bom controle metabólico, mas também bem-estar, crescimento e desenvolvimento normais, além uma vida ativa e independente.
O Diabetes Control and Complications Trial (DCCT), finalizado em 1993, foi o primeiro estudo que mostrou a eficácia do tratamento intensivo do DM1 em reduzir a ocorrência das complicações microvasculares, bem como a relação inversa entre os valores da A1C e a prevalência dessas complicações.
Insulinas | Origem e farmacocinética
Quanto à sua origem, a insulina pode ser classificada em insulina animal, insulina humana e análogos de insulina. Durante muitos anos, dispunha-se no mercado nacional apenas de insulinas de origem animal (bovina, suína e mista). Com o passar do tempo, foram desenvolvidas insulinas humanas sintéticas, as quais, atualmente, representam 100% das insulinas NPH e Regular comercializadas no Brasil. Os análogos de insulina são moléculas que sofrem alterações em sua estrutura por meio de engenharia genética. Essas modificações podem ser a inclusão ou a adição de um ou mais aminoácidos com o objetivo de conferir alguma característica peculiar importante à molécula original.
Insulina animal
Atualmente, as insulinas de origem animal têm apenas interesse histórico. A insulina suína diferia da humana pelo aminoácido alanina no lugar da treonina na posição 30 da cadeia B, enquanto a bovina apresentava 3 aminoácidos distintos, o que conferia mais antigenicidade. As insulinas animais tinham a desvantagem de ser absorvidas mais lentamente pelo tecido subcutâneo, com início e pico de ação mais lentos, além de apresentarem maior antigenicidade, o que causava processos alérgicos e lipodistróficos, potencialmente capazes de inviabilizar seu uso.
Insulina humana
Hoje emdia, duas técnicas são usadas para se obterem insulinas com estrutura química idêntica à insulina humana. A primeira utiliza a engenharia genética (técnica do DNA recombinante) e a segunda consiste na “humanização” da insulina suína quando, pelo processo de transpeptidação, o aminoácido alanina da cadeia B é substituído pela treonina.
Análogos de insulina
São compostos sintéticos obtidos por alterações na estrutura química da molécula de insulina (troca de aminoácidos ou de suas posições, ou adição de novas moléculas), por meio da técnica de DNA recombinante. Essas mudanças mantêm o poder biológico da insulina, mas alteram suas características físico-químicas, com consequentes maior rapidez na absorção e maior ou menor tempo de ação.
Com relação aos análogos de ação ultrarrápida, a insulina Lispro (Humalog®) foi obtida pela inversão dos aminoácidos prolina e lisina nas posições 28 e 29 da cadeia B, resultando em uma insulina com sequência Lis(B28)Pro(B29). Já a insulina Aspart (NovoRapid®) é obtida pela substituição da prolina pelo ácido aspártico na posição 28 da cadeia B (B28). A insulina Glulisina (Apidra®) difere da insulina humana em duas posições da cadeia B. Desse modo, a asparagina é substituída pela lisina na posição 3, enquanto o ácido glutâmico substitui a lisina na posição 29. Os três análogos têm características farmacocinéticas semelhantes. 
Atualmente dispomos de três análogos de longa ação. A insulina Glargina (Lantus®) foi a primeira a ser comercializada (2001). Ela é obtida a partir da substituição do aminoácido pela glicina na posição 21 da cadeia alfa e da adição de duas argininas na porção C-terminal da cadeia B. Posteriormente, foi desenvolvida a insulina Detemir (Levemir®), resultante da adição de um ácido graxo, o ácido mirístico, à lisina na posição B29. Essa modificação possibilita a ligação reversível da Detemir à albumina, após sua administração subcutânea (SC), propiciando, assim, absorção lenta e efeito prolongado. Apesar de o seu perfil farmacocinético ser semelhante ao da Glargina, a Detemir tem duração de efeito significativamente mais curto, o que impossibilita, em grande número de pacientes, apenas uma única aplicação diária. Em 2014, a insulina Degludeca (Tresiba®) passou a ser comercializada no Brasil. Para muitos autores, ela representa uma nova classe, a dos análogos de ação ultralenta, pois a duração do seu efeito ultrapassa 30 horas. Resulta da adição do ácido hexadecanedioico ao aminoácido lisina na posição B29, permitindo, assim, a formação de múltiplos hexâmeros no tecido subcutâneo e, consequentemente, lenta liberação de insulina para circulação sistêmica. Finalmente, foi recentemente comercializada uma insulina Glargina com 300 U/mℓ (Toujeo®), com características farmacocinéticas distintas da Glargina U-100 (Lantus®).
Insulinas | Farmacocinética
Quanto à farmacocinética, as insulinas são classificadas como de ação rápida, ultrarrápida, intermediária e lenta (Quadro 62.1). 
Insulinas de ação rápida
O único representante deste grupo é a insulina Regular (IR). Após aplicação subcutânea, tem seu início de ação entre 30 e 60 minutos, efeito máximo de 2 a 3 horas e duração efetiva de 8 a 10 horas. Esse perfil farmacocinético relaciona-se à velocidade da dissociação dos hexâmeros (6 moléculas de insulina agregadas) em dímeros e monômeros absorvíveis pelo tecido subcutâneo. A variabilidade inter e intraindividual é baixa, o que contribui para a previsibilidade de seus efeitos terapêuticos. As duas principais indicações são controle da glicemia pós-prandial e correção de episódios ou períodos hiperglicêmicos (insulina pré-prandial/bolus). Além disso, é a insulina mais empregada no tratamento da cetoacidose diabética.
Insulinas de ação ultrarrápida
São representadas pelos análogos Lispro, Aspart e Glulisina. Têm início de ação mais rápido e duração mais curta, em comparação à insulina Regular (IR), com a qual compartilham as mesmas indicações (ver Quadro 62.1). Assim, podem ser aplicadas um pouco antes ou logo depois das refeições, enquanto a IR requer administração 30 minutos antes. Têm o perfil farmacocinético que mais se aproxima da secreção fisiológica de insulina pelas células beta em resposta à alimentação rica em carboidratos em indivíduos não diabéticos. Dessa maneira, propiciam melhor controle da glicemia pós-prandial. Também causam menos hipoglicemias do que a IR.
 Em 2014, o FDA aprovou para uso nos EUA uma nova insulina humana em pó para inalação (Afrezza®). O início de ação é similar ao dos análogos, mas a duração de ação é menor. Em pacientes com DM1, a adição da Afrezza®mostrou-se menos eficaz que a da insulina Aspart na redução da A1C (−0,21 vs.−0,40%) e no percentual de casos que atingiram A1C < 7% (13,8 vs. 27%). Entre pacientes com diabetes melito tipo 2 (DM2) em uso de antidiabéticos orais, a adição da Afrezza® mostrou-se superior ao placebo nos citados parâmetros: −0,82 vs.−0,42% e 32,2 vs. 15,3%, respectivamente.
 Quando comparada com análogos de insulina em pacientes com DM1, essa insulina inalada mostrou não inferioridade na redução da A1C, menor taxa de hipoglicemias, menor ganho de peso, porém maior incidência de tosse e broncospasmo. Seu uso é contraindicado em pacientes com doença pulmonar obstrutiva crônica ou carcinoma pulmonar, assim como em fumantes. Alegando motivos econômicos, em janeiro de 2016, a Sanofi desistiu de comercializar a Afrezza® e devolveu-a à MannKind, empresa que desenvolvera o medicamento.
Insulinas de ação intermediária
Neste grupo, incluem-se as insulinas NPH (Humulin N®, Novolin N®) e Lenta (deixou de ser comercializada). Após injeção SC, a NPH tem início de ação em 2 a 4 horas, pico de ação de 4 a 10 horas e duração efetiva de 12 a 18 horas (ver Quadro 62.1). Portanto, ela em geral requer duas aplicações diárias.
Insulinas de ação lenta
O principal representante desse grupo é a Glargina, cujo início de ação ocorre dentro de 2 a 4 horas após a injeção SC. Tem duração uniforme durante, aproximadamente, 24 horas, sem picos, com variabilidade inter e intraindividual baixa, menor do que a encontrada com a insulina NPH.1 A insulina Detemir é outro análogo de ação lenta, cuja ação, nas doses usuais, não excede 20 horas. Apesar de ser menos potente do que a Glargina, quando usada em doses equivalentes, propicia controle glicêmico e frequência de hipoglicemia similares. A Degludeca tem efeito que se prolonga por até 42 horas, podendo ser considerada uma insulina de ação ultralenta. Uma série de 9 estudos clínicos randomizados e de longa duração (26 a 52 semanas), agrupados pelo acrônimo BEGIN, mostrou ser a eficácia da Degludeca similar à da Glargina, tanto em pacientes com DM1 como com DM2, independentemente de idade, peso corporal e etnia, porém com menor incidência de hipoglicemias. 
A principal indicação das insulinas de ação lenta é prover a insulinemia basal. Portanto, é necessária a coadministração da insulina Regular (ou, de preferência, Aspart, Glulisina ou Lispro) para evitar a hiperglicemia pós-prandial. A vantagem delas sobre a NPH é o fato de necessitarem de apenas uma aplicação diária (no caso da Glargina e da Degludeca), terem melhor previsibilidade de ação, ausência de picos e menor risco de hipoglicemia, principalmente noturna. 
Em pacientes com DM1, a insulina Detemir, em geral, requer duas aplicações diárias. Tal fato também acontece, ocasionalmente, com a Glargina. A Detemir tem a vantagem de ter menor custo e, aparentemente, induzir menor ganho de peso.
 Em estudos em diabéticos tipo 1, o controle glicêmico mostrou-se similar com NPH e Detemir. No entanto, foram significativamente menores com Detemir o risco de hipoglicemia noturna (cerca de 30%) e o ganho de peso. Quando se compararam Glargina e NPH, associadas à insulina Regular ou à Lispro, observou-se redução similar na A1C, mas a ocorrência de hipoglicemia foi 40 a 49% menor no grupo da Glargina. 
Um estudo comparativo entre insulina Glargina e Degludeca (ambas com insulina Aspart) em pacientes com DM1 tratadosdurante 2 anos mostrou taxa de hipoglicemia noturna 25% menor no grupo Degludeca (p = 0,02), com similar controle glicêmico.
 Em comparação à Glargina-U100, a Glargina-U300 apresenta perfil farmacocinético mais estável, eficácia similar e ação hipoglicêmica mais duradoura (até 36 vs. até 24 horas), o que propicia maior flexibilidade no horário habitual de aplicação (até 3 horas para mais ou para menos). Também causa menos hipoglicemia, e o volume de insulina aplicado é 3 vezes menor. 
Pré-misturas
Existem pré-misturas de insulinas NPH e Regular nas proporções de 90/10, 80/20 e 70/30 (a única disponível no Brasil), na apresentação de Penfill® ou frascos. Além disso, dispõe-se das pré-misturas da Lispro (25% e 50%) com Lispro protamina neutra (75% e 50%), bem como da Aspart (30%) com Aspart protamina (70%). As pré-misturas têm como inconveniente maior o fato de as proporções entre as duas insulinas serem fixas e não se adequarem a muitos pacientes. Além disso, aumentam o risco de hipoglicemia e se associam a maior ganho de peso. Na prática, são mais utilizadas no tratamento do DM2. Uma nova formulação de pré-mistura é composta pelas insulinas Degludeca e Aspart (Rysodeg®). Estudos estão em andamento para avaliar sua eficácia e segurança no DM1. No Quadro 62.2, estão listadas as principais insulinas comercializadas no Brasil.
Objetivos do tratamento
O principal objetivo de qualquer esquema terapêutico para o DM1 é possibilitar um controle metabólico (dos carboidratos, lipídico e proteico) o mais perto possível do normal, sem riscos de hipoglicemias e sem prejuízo do bem-estar psíquico-social do jovem paciente. O estudo DCCT envolveu 1.441 pacientes com DM1 comparando o tratamento convencional (uma a duas aplicações de insulina/dia) com o intensificado (bomba de insulina ou múltiplas aplicações de insulina/dia, com monitoramento glicêmico domiciliar, objetivando glicemias o mais próximo possível da normalidade e HbA1c < 7%).Os resultados, relatados em 1993, demonstraram redução de 39 a 76% nas complicações crônicas (retinopatia, neuropatia e nefropatia) no grupo intensificado, em comparação ao convencional (Quadro 62.3). 
Após o encerramento do DCCT, a maioria de seus participantes continuou a ser avaliada anualmente, mas sem obrigatoriedade de se manter no esquema terapêutico inicial. A partir daí, constituiu-se o Epidemiology of Diabetes Intervention and Complication (EDIC), estudo observacional e longitudinal de ex-pacientes do DCCT. Foi observado que, durante os 8 anos de acompanhamento, os níveis de HbA1c dos dois grupos (intensificado e convencional) tenderam a convergir: a HbA1c de 7,2% do intensificado foi lentamente subindo até alcançar 7,98%. Em contraste, os pacientes previamente pertencentes ao grupo convencional, que terminaram o DCCT com HbA1c de 9%, conseguiram reduzi-la, após 8 anos, para 7,94%.
De maneira surpreendente, o EDIC demonstrou que, apesar de os níveis de HbA1c não serem mais diferentes, pacientes anteriormente pertencentes à terapia intensiva do DCCT continuaram com menor prevalência (risco relativo de 0,64) de complicações micro (retinopatia, nefropatia, neuropatia) e macrovasculares (espessamento da íntima-média carotídea), quando comparados aos do grupo previamente convencional. Para explicar esse fato, vários autores postularam a teoria da “memória metabólica”, segundo a qual as células menos agredidas pelo insulto hiperglicêmico no início do DM1 se manteriam por maior tempo resistentes aos efeitos deletérios da glicotoxicidade. Enquanto isso, as mais atingidas no começo do processo precisariam de maior tempo de normo ou quase normoglicemia para se recuperar da agressão metabólica.
 Baseando-se nos resultados do DCCT e, mais recentemente, nos do EDIC, diferentes sociedades médicas têm estabelecido metas de controle glicêmico com o objetivo de reduzir a incidência e a intensidade das complicações crônicas do diabetes. A American Diabetes Association (ADA) recomenda os seguintes parâmetros: jejum e pré-prandiais de 90 a 130 mg/dℓ, 2 horas pós-prandial < 180 mg/dℓ e A1C até 1% acima do limite superior da normalidade (LSN) para o método.1 Em crianças menores de 13 anos, idosos (> 65 anos), indivíduos com história de hipoglicemias sem sinais de alerta, comorbidades ou doenças macrovasculares importantes, os alvos glicêmicos podem ser menos rígidos: 80 a 160 mg/dℓ em jejum ou pré-refeições, até 200 mg/dℓ 2 horas pós-refeições, e A1C 2% acima do LSN.1 Mulheres grávidas devem ter glicemias mais baixas: jejum e pré-refeições entre 60 e 90 mg/dℓ, 2 horas pós-refeições < 120 mg/dℓ, e A1C normal.
Esquemas de insulinoterapia
Insulinoterapia convencional
Uma aplicação diária
Recomenda-se injeção única de insulina de ação intermediária (NPH) ou lenta (Glargina) pela manhã. É desaconselhada pela maioria dos autores; pode, entretanto, ser utilizada no período de remissão, conhecido como “fase de lua de mel”.
Duas aplicações diárias
É o esquema mais frequentemente utilizado no Brasil. Entre os vários esquemas existentes, o mais popular, devido ao menor custo, é a associação de insulina de ação intermediária (NPH) à de ação rápida (Regular) ou ultrarrápida (Lispro, Aspart ou Glulisina), aplicadas antes do café da manhã e do jantar. Preconiza-se que, aproximadamente, 70% da dose sejam aplicados pela manhã e os 30% restantes à noite. Do total da insulina matutina, 70% devem ser NPH e 30%, Regular (ou Lispro, Aspart ou Glulisina), enquanto a dose noturna será repartida de maneira igual (50% e 50%) entre os dois tipos de insulina. Ajustes nas doses de insulina são feitos de acordo com os valores glicêmicos obtidos em diferentes horários do dia. As doses da NPH noturna e diurna são reajustadas pelos valores glicêmicos obtidos antes do café da manhã e do jantar, respectivamente. As doses de insulina de ação rápida ou ultrarrápida são alteradas conforme as glicemias de 2 horas pós-café da manhã e 2 horas pós-jantar. Como alternativa, pode-se substituir a NPH pela Detemir, a qual provoca menos hipoglicemias e menor ganho de peso.
Apesar da necessidade de monitoramento glicêmico diário, as alterações de dosagens devem ser realizadas em intervalos de, pelo menos, 2 dias, tempo necessário para adaptação do paciente ao novo esquema, a não ser que as glicemias estejam muito alteradas ou haja sintomas de hiper ou hipoglicemias, situações em que as mudanças devem ser feitas de imediato. Todas essas informações devem ser ensinadas detalhadamente ao paciente ou aos familiares, que passam, a partir de então, a ser responsáveis diretos pelas mudanças do regime insulínico, baseando-se em algoritmos individualizados, cujas diretrizes serão descritas no item Fator de sensibilidade e dose bolus corretiva ou suplementar, adiante.
O esquema de duas aplicações diárias, na maioria das vezes, consegue o controle glicêmico apenas nos primeiros meses ou anos da doença; posteriormente, na maioria das vezes, há a necessidade de intensificação do tratamento insulínico.
Insulinoterapia intensificada
Há duas modalidades básicas: infusão contínua subcutânea (ICS ou bomba de insulina) e múltiplas aplicações diárias. Nesta última, por exemplo, utiliza-se o esquema com insulina Regular (ou, de preferência, Aspart, Glulisina ou Lispro) antes das refeições + NPH (ou Detemir) 2 vezes/dia (antes do café da manhã e do jantar ou à hora de deitar) ou Glargina ou Degludeca (antes do café da manhã ou do jantar). A Degludeca oferece efeito terapêutico mais prolongado e maior flexibilidade no horário de aplicação de até 3 horas.
 Diferentes estratégias são empregadas na implantação de uma dessas duas modalidades. Entretanto, todas elas se estruturam na individualização do tratamento, com a participação efetiva do paciente. Este deve aprender os conceitos básicos sobre insulinização basal e bolus, contagem de carboidratos, sensibilidade e suplementação insulínica, relação insulina/carboidrato, automonitoramento glicêmico domiciliar, impactos sobre o controle glicêmico de fatores ambientais (atividade física,medicamentos, estresse etc.) e maneiras de contrabalançá-los. 
Efeitos colaterais da insulina
Hipoglicemia
É a principal e mais temida complicação, sendo mais comum com a insulinoterapia intensiva do que com a convencional. Ausência de refeição e erro na dose de insulina, bem como excessivas atividade física e ingestão de bebidas alcoólicas, são os fatores precipitantes mais comuns. No entanto, muitas vezes, não há uma causa aparente. 
Ganho de peso
Insulinoterapia implica ganho de peso médio de 3 a 9%. Isso pode ser importante quando há sobrepeso ou obesidade. Um excessivo ganho ponderal pode ser minimizado pelo uso da menor dose possível, a fim de se alcançarem as metas do controle glicêmico. Além disso, dieta e atividade física devem ser incentivadas. 
Reações alérgicas
Pode surgir alergia à insulina como reação no local da injeção (eritema, endurecimento, prurido ou sensação de ardor) (Figura 62.1) ou, mais raramente, como manifestações sistêmicas variadas (de urticária a edema de glote ou choque anafilático). Com o advento das insulinas humanas, reações alérgicas têm sido observadas em menos de 1% dos pacientes tratados.
O tratamento mais simples consiste em trocar a insulina por análogos de insulina. No entanto, essa conduta nem sempre funciona, uma vez que, eventualmente, o paciente pode também ser alérgico aos análogos. 
Outras reações cutâneas
Neste item, incluem-se a lipoatrofia (Figura 62.2) e a lipo-hipertrofia (Figura 62.3). A última resulta da aplicação repetida da insulina em um mesmo sítio e pode ser prevenida pelo rodízio adequado dos locais das injeções. A lipoatrofia parece ser um fenômeno imunológico e tornou-se bastante rara após a introdução da insulina humana e, mais ainda, com o uso dos análogos insulínicos. No entanto, existem alguns poucos relatos de lipoatrofia associada ao uso desses fármacos. A lipo-hipertrofia implica menor absorção da insulina para a circulação sistêmica. Da mesma maneira, a absorção da insulina é imprevisível se ela for aplicada na área lipoatrófica, podendo causar dificuldades na obtenção de um bom controle glicêmico. Diante de casos de lipoatrofia, deve-se trocar o tipo de insulina, o que nem sempre funciona. Como alternativa, pode-se injetar betametasona juntamente com a insulina (1 μg por unidade de insulina ou 0,075 mg), havendo relatos tanto de sucesso quanto de insucesso com essa abordagem. A experiência do tratamento da lipo-hipertrofia com lipoaspiração é ainda limitada, mas têm sido relatados bons resultados estéticos. 
Agravamento temporário da retinopatia
Ocasionalmente, pode ocorrer agravamento transitório da retinopatia diabética (RD) quando um controle glicêmico precário é rapidamente corrigido. Nessa situação, é mais aconselhável a melhora gradual do controle glicêmico. Da mesma maneira, a rápida melhora do controle glicêmico pode levar ao surgimento de neuropatia dolorosa aguda. 
Monitoramento glicêmico
O monitoramento glicêmico é realizado com o intuito de avaliar o controle glicêmico em tempo real (glicemia capilar) ou quase real (glicemia intersticial do monitor glicêmico contínuo com leitura aberta, frequentemente acoplado à bomba de insulina), retrospectivamente (glicemias laboratoriais, HbA1c, frutosamina e sistema de monitoramento glicêmico contínuo cego ou leitura fechada). A partir dos dados obtidos, são feitas mudanças na terapia, as quais podem ser apenas para aquele exato momento (correção de hipoglicemia ou hiperglicemia transitória) ou mais definitivas e complexas (envolvendo insulina, alimentação e atividade física).
Recentemente foi comercializado em nosso meio pela Abbott o FreeStyle® Libre, uma nova tecnologia de monitoramento de glicemia que prescinde da punção na polpa digital. Ele é composto de um sensor e um leitor. O sensor é redondo, do tamanho de uma moeda de R$ 1,0, e é aplicado de forma indolor na parte traseira superior do braço. Esse sensor capta os níveis de glicose no sangue por meio de um microfilamento (0,4 mm de largura por 5 mm de comprimento), que, sob a pele e em contato com o líquido intersticial, mensura a cada minuto a glicemia. O leitor é escaneado sobre o sensor e mostra o valor da glicemia medida. Para fazer o monitoramento, o paciente precisa apenas passar o leitor sobre a superfície do sensor (mesmo sob a roupa) e a medida da glicemia aparece na tela do aparelho. O sensor precisa ser trocado a cada 15 dias. 
Glicemias laboratoriais (jejum e/ou pós-prandial)
Devido à natureza instável do DM1, as dosagens das glicemias em jejum e pós-prandial são pouco úteis, tanto para avaliação do controle glicêmico quanto como guia para alterar o esquema terapêutico. A sensibilidade do teste na determinação do controle metabólico pode melhorar se forem realizados exames sequenciais (vários dias seguidos). Entretanto, isso esbarra nos custos e na inconveniência da distância (casa–laboratório), que deve ser percorrida 2 vezes/dia (jejum e pós-refeição).
Hemoglobina glicada
A HbA1c, ou A1C, constitui 4 a 6% da hemoglobina total, e seus valores refletem a média das glicemias durante os últimos 2 a 3 meses, que é o tempo de sobrevida das hemácias. 
A HbA1c é considerada o padrão-ouro na avaliação do controle glicêmico, devendo ser realizada a cada 3 a 4 meses. A ADA tem recomendado como meta níveis de HbA1c < 7%.1 Valores acima desse patamar implicam aumento progressivo no risco para complicações crônicas do DM. No entanto, os resultados do estudo Steno-246 sugerem que, para prevenção das complicações macrovasculares, o ideal seriam níveis de HbA1c < 6,5%.
Na interpretação dos resultados da A1C, devem-se considerar as condições que falsamente aumentam (uremia, hipertrigliceridemia, alcoolismo crônico, uso crônico de salicilato e opiáceos, anemias por carência de ferro, vitamina B12 ou folato etc.) ou diminuem (anemia hemolítica, estados hemorrágicos, hemoglobinopatias, gravidez etc.) seus valores. Embora A1C seja considerada como representativa da média ponderada global das glicemias médias diárias durante os últimos 2 a 3 meses, existem evidências de que, em pacientes com controle estável, 50% da HbA1c são formados no mês precedente ao exame; 25%, no mês anterior a esse; e os 25% restantes, no terceiro ou quarto mês antes do exame (Quadro 62.4).
Automonitoramento glicêmico
O automonitoramento glicêmico (AMG) tem como principais objetivos: (1) determinar o controle glicêmico em diferentes horários do dia, relacionando-os com períodos alimentares, atividade física, estresse etc., e (2) por meio de um esquema algorítmico, estabelecer a quantidade necessária de insulina a ser usada pelo próprio paciente, naquele momento, para obtenção da meta glicêmica (p. ex., jejum de 110 mg/dℓ e pós-prandial de 140 mg/dℓ).
Para evitar exames desnecessários e excessos de informações, os quais frequentemente atrapalham a interpretação dos dados, preconizamos a realização dos exames por 4 dias seguidos em 3 fases:
■Fase 1: AMG em jejum e pré-prandial, resultado da ação das insulinas basais (Glargina, Detemir ou NPH)
■Fase 2: AMG pós-prandial, reflexo do efeito das insulinas de ação rápida ou ultrarrápida (picos ou bolus)
■Fase 3: jejum, pré-prandiais, pós-prandiais e madrugada (3 a 4 da manhã), refletindo a ação integrada do tratamento como um todo (insulinização, alimentação e atividade física). Além das glicemias, o paciente deve preencher o diário alimentar com informações detalhadas sobre tipos, quantidades e horários da alimentação.
Esses dados deverão ser, posteriormente, apresentados ao médico, que, após análise (com ajuda ou não de um programa de computador), determinará a necessidade de mudanças no esquema insulínico (basal ou bolus, relação insulina/carboidrato, fatores de correção e suplementação etc.). Os dois principais inconvenientes são a baixa adesão devido ao medo das punções digitais e o relativo alto custo financeiro, que não é coberto pela maioria das empresas de plano de saúde.
Monitoramento glicêmico contínuo
O CGMS (sistema de monitoramento contínuo daglicemia) consiste em um sensor eletroquímico, implantado no tecido subcutâneo e conectado a um pequeno monitor, capaz de mensurar o nível de glicose no fluido intersticial a cada 10 segundos, fornecendo a média dessas mensurações a cada 5 minutos (288 leituras ao dia). Há uma boa correlação (r = 0,91) entre as glicemias capilares (ponta de dedo) com as do interstício. O aparelho deve ser usado por um tempo mínimo de 3 dias, e o paciente é orientado a preencher uma ficha diariamente com informações sobre consumo de alimentos, aplicação de insulina (horário, tipo e quantidade), exercícios e sintomas sugestivos de hipoglicemia. Os dados coletados são, então, processados em um computador sob a forma de gráficos ou tabelas e utilizados para mudanças mais pontuais no esquema terapêutico.
Tem-se percebido que inúmeros pacientes considerados bem controlados, de acordo com glicemias capilares pré e pós-prandiais e HbA1c normal, quando estudados pelo monitoramento glicêmico contínuo, apresentam frequentes episódios de hipo e/ou hiperglicemia em diferentes horários. Tais episódios costumam ser assintomáticos, principalmente nos períodos noturnos, não detectados pelo automonitoramento glicêmico. Os benefícios desse sistema parecem ser mais evidentes quando a terapia com bomba de insulina é acoplada a ele.
Contagem de carboidratos
A contagem de carboidratos (CC) é mais uma das inúmeras estratégias alimentares em que se contabilizam os gramas de carboidratos consumidos nas refeições e se enfatiza a relação entre alimento, atividade física, glicemia, medicamento e peso corporal. Tem como objetivo a obtenção do controle metabólico glicêmico, lipídico e proteico, o ajuste individualizado da insulina em relação ao consumo de carboidratos em uma refeição e o tratamento adequado das hipoglicemias, evitando o exagero de açúcares, com consequente hiperglicemia. Priorizam-se carboidratos pelo fato de quase 100% deles serem convertidos em glicose 15 a 120 minutos após a ingestão, sendo, portanto, de longe, os principais responsáveis pelas excursões glicêmicas pós-prandiais.
A quantidade de carboidratos é de, aproximadamente, 50 a 60% do valor calórico diário total, cujo cálculo deve levar em consideração altura, peso, história de peso, hábitos alimentares, estilo de vida, atividade física e objetivos do tratamento. Não se justifica a restrição dos carboidratos simples com a alegação de que eles são digeridos e absorvidos mais rapidamente, com piora do controle glicêmico. A sacarose pode fazer parte de um plano alimentar saudável, sempre respeitando a quantidade máxima de carboidratos a ser ingerida.49,50
Para usar o método de CC, é muito importante que o paciente conheça seu plano alimentar, respeitando o número de gramas de carboidratos estipulados para cada refeição ou lanche. Embora a CC ajude no controle glicêmico e dê mais liberdade de escolha alimentar, ela pode também levar ao ganho excessivo de peso.49,50
Dose da insulina
A dose diária de insulina no DM1 recém-diagnosticado ou logo após a recuperação da cetoacidose diabética varia entre 0,5 e 1,0 U/kg. Frequentemente, podem ser necessárias doses maiores para a recuperação do equilíbrio metabólico, caracterizado pela reposição dos depósitos corporais de glicogênio, proteína e gordura que foram exauridos durante a descompensação diabética. Mais tarde, a necessidade insulínica se reduz de 0,4 a 0,6 U/kg/dia, para novamente aumentar de 1,2 a 1,5 U/kg/dia durante a puberdade ou períodos de estresse físico ou emocional. Alguns pacientes podem espontaneamente normalizar as glicemias, na chamada fase de lua de mel, após a introdução da insulinoterapia. Normalmente, esse período não dura mais que poucas semanas. Recomenda-se, entretanto, que a terapia insulínica não seja suspensa, mantendo-se doses baixas, com cuidado para evitar hipoglicemias.4,5,31,32
Determinadas condições implicam a necessidade de modificar a dose diária de insulina, para mais (infecções, puberdade, estresse etc.) ou para menos (insuficiência renal, hipotireoidismo, síndrome de má absorção etc.) (Quadro 62.5).4,5
Formas de administração da insulina
Insulinemia basal e bolus
Recentemente, esquemas terapêuticos fundamentados nos princípios insulina basal/bolus têm sido preconizados como os mais adequados para obtenção de um bom controle glicêmico. Esses métodos tentam simular a fisiologia normal da secreção pancreática, com o objetivo único de manter, em um indivíduo normal, glicemias dentro de limites estritos: valores não inferiores a 60 mg/dℓ durante períodos de jejum ou interprandiais, e nunca > 140 mg/dℓ após as refeições. Isso ocorre pela produção e pela liberação, por meio das células beta pancreáticas, de insulina no sistema porta por um mecanismo bifásico. Em um adulto não diabético, de peso e composição corporal normais, aproximadamente 25 unidades de insulina, diariamente, chegam ao sistema porta, 50 a 60% de maneira gradual e lenta (insulinemia basal), responsável pela normoglicemia durante os períodos de jejum e interprandiais, por meio da supressão da gliconeogênese hepática. O restante da insulina (40 a 50%) é liberado de modo rápido, em picos (bolus de insulina), imediatamente após as refeições, promovendo a imediata captação da glicose recém-absorvida pelos tecidos muscular e adiposo.4,31,32
Fator de sensibilidade e dose bolus corretiva ou suplementar
Define-se fator de sensibilidade (FS) como a quantidade de glicose sanguínea (em mg/dℓ) que sofrerá diminuição em 2 a 4 horas após a administração de 1 U de insulina bolus (rápida ou ultrarrápida). Vários métodos podem ser usados para determinar o FS de uma pessoa. Uma das técnicas mais utilizadas é a desenvolvida pelo Dr. Bruce Bode, a chamada Regra dos 1.500, na qual o FS corresponde a 1.500 divididos pela dose diária total de insulina. Por exemplo, se o paciente estiver usando 30 U de insulina (basal + bolus) ao dia, seu FS será 1.500/30 = 50. Isso significa que a aplicação de 1 unidade de insulina de ação rápida irá diminuir a glicemia em 50 mg/dℓ (Quadro 62.6).4,31,32
O FS é útil na redução das glicemias elevadas antes das refeições ou a qualquer outro momento em que ocorrer hiperglicemia. A dose corretiva ou suplementar (DC ou DS) pode ser calculada pela divisão da diferença entre a glicemia atual (GAT) e a glicemia-alvo (GAL) pelo FS (DC ou DS = GAT – GAL/FS) (Quadro 62.7). Para a maioria dos pacientes, a glicemia-alvo é de 100 mg/dℓ. Entretanto, em pacientes com maior tendência à hipoglicemia, a GAL deve ser maior (120 a 140 mg/dℓ), enquanto na gravidez esse alvo deve ser menor (90 mg/dℓ). Se tomarmos como exemplo um paciente com FS de 40, glicemia de 220 mg/dℓ e meta glicêmica de 100 mg/dℓ (portanto, 220 – 100/30 = 4), a aplicação de 4 U trará a glicemia em 2 a 4 horas para 100 mg/dℓ.
Relação insulina/carboidrato (dose bolus de alimentação)
Esta relação é extremamente importante no controle glicêmico pós-prandial por possibilitar maior flexibilidade na qualidade e na quantidade de carboidratos a serem ingeridos durante uma refeição ou um lanche. Traduz a quantidade de insulina (em unidades) capaz de metabolizar uma determinada quantidade de carboidratos (em gramas). Essa relação é individual e pode variar desde 1 unidade de insulina a cada 5 g de carboidratos (CHO) até 1 unidade a cada 25 g de CHO. O conhecimento desse processo envolve o aprendizado do sistema de contagem de carboidratos e o monitoramento frequente das glicemias pré e pós-prandiais. Inicia-se com o valor obtido pela Regra dos 500, em que o número 500 é dividido pela dose diária total de insulina (Quadro 62.8). Por exemplo, em um indivíduo que usa 50 U de insulina/dia, a razão insulina/carboidrato será 500/50, ou seja, 10. Isso significa que 1 unidade de insulina rápida ou ultrarrápida metabolizará 10 g de carboidratos. Um segundo método é o da utilização do peso corporal do paciente. Quanto maior o peso, maior será a necessidade insulínica para metabolização glicídica (Quadro 62.9). O monitoramento glicêmico pré e pós-prandial frequentetornará possível, a partir desse valor inicial, a determinação exata da relação insulina/carboidrato. Essa relação varia intensamente durante as 24 horas. Ela é maior ao despertar (fenômeno da madrugada), diminui e permanece estável até o fim do dia, eleva-se de novo ao entardecer e cai progressivamente até alcançar necessidades menores de insulina durante a noite e a madrugada.
Em pacientes com DM1 recém-diagnosticado, em que não se possa utilizar a Regra dos 500, pode-se estabelecer a relação insulina/carboidrato inicial de acordo com o peso corporal (ver Quadro 62.9). Em crianças com menos de 50 quilos, inicia-se o tratamento com razão igual a 30.
Exemplo: criança de 8 anos de idade com DM1; dose total de insulina/dia, 20 U; café da manhã consistindo em 1 copo de leite (12 g CHO), 1/2 pão francês com requeijão (14 g CHO) e 1 maçã pequena (12 g); glicemia pré-café da manhã, 175 mg/dℓ; meta glicêmica, 100 mg/dℓ. Pergunta-se: qual a quantidade de insulina ultrarrápida a ser aplicada?
■Passo 1: calcule a razão insulina/carboidrato por meio da Regra dos 500. Assim, 500/20 = 25, ou seja, 1 unidade de insulina ultrarrápida cobrirá 25 g de CHO
■Passo 2: calcule a dose bolus de alimentação. Quantidade total de CHO a ser ingerida: 12 + 14 + 12 = 38 g CHO. Dose bolus de alimentação = 38/25 = 1,5 U
■Passo 3: calcule o fator de correção pela Regra dos 1.500. Assim, 1.500/20 = 75, ou seja, 1 unidade de insulina ultrarrápida consumirá 75 mg/dℓ de glicose. Dose bolus corretiva: glicemia atual – meta glicêmica/fator de correção = 175 mg/dℓ – 100 mg/dℓ/75 = 1 U
■Passo 4: calcule a dose total. Dose bolus alimentação + dose corretiva = 1,5 U + 1 U = 2,5 U.
Ocorrem situações em que o paciente está ou se torna mais sensível à insulina (necessitando de doses menores), como crianças, pessoas com baixo peso, atletas bem condicionados e DM1 recém-diagnosticado. Às vezes, ocorre o contrário, isto é, maior resistência à insulina: período puberal, obesidade, estados infecciosos, gestantes no último trimestre e pessoas em uso de corticoides, entre outras.
Esquemas de insulinoterapia intensificada
Embora os esquemas de insulinoterapia intensificada sejam o ideal para a maioria dos pacientes com DM1, existe um reduzido número de diabéticos que consegue o controle glicêmico adequado com esquemas convencionais, possivelmente por terem reserva endógena de insulina. Há também aqueles em que a insulinoterapia intensiva não é indicada (p. ex., portadores de patologias terminais ou idosos cujo tratamento implicará comprometimento substancial da qualidade de vida) ou é contraindicada. Nessa situação, incluem-se os casos de diabetes instável, com hipoglicemias frequentes ou sem sinais de alerta, bem como pacientes com importante deficiência visual, que dependem da ajuda de pessoas que não estão comprometidas ou motivadas com o tratamento.
O paciente e os familiares (no caso de crianças) devem estar extremamente motivados e treinados para automonitoramento com registro dos resultados, aprendendo e fazendo a contagem de carboidratos, praticando esportes e visitando periodicamente o médico. Infelizmente, em nosso país, a maioria dos pacientes é impossibilitada de receber esse tipo de tratamento, devido ao seu alto custo e à dificuldade de consultas frequentes aos assistidos em instituições de saúde pública.
As duas modalidades de insulinoterapia intensificada são múltiplas doses de insulina (MDI) e bombas de infusão contínua ou simplesmente bombas de insulina.
Múltiplas doses de insulina
Neste item, diferentes esquemas podem ser utilizados:
■NPH (ou Detemir), antes do café da manhã e antes do jantar (insulinemia basal) + Regular (ou, de preferência, Aspart, Glulisina ou Lispro) antes do café da manhã, almoço e jantar (bolus). As doses da NPH (ou Detemir) tendem a ser fixas, com reajuste na da manhã baseando-se na glicemia pré-jantar, enquanto a glicemia de jejum direcionará a dose da NPH (ou Detemir) do jantar. As doses bolus (rápida ou ultrarrápida) são variáveis e dependerão da contagem de carboidratos e das glicemias obtidas pré-refeições. Os reajustes serão baseados nos valores das glicemias pós-prandiais. Para os pacientes com hiperglicemia ao acordar, devido ao fenômeno do alvorecer, a insulina NPH (ou Detemir) deverá ser aplicada à hora de deitar, em vez de antes do jantar4,31,32
■NPH ou Detemir antes do café da manhã, almoço e jantar (insulinemia basal) + Regular (ou, de preferência, Aspart, Glulisina ou Lispro) antes do café da manhã, almoço e jantar (bolus). Esquema utilizado quando o anterior não conseguir um bom controle. Com a divisão da insulina NPH em três doses, ocorrerá diminuição dos seus picos de ação, melhor uniformidade de ação, menores excursões glicêmicas e diminuição das hipoglicemias. Os reajustes de NPH ou Detemir baseiam-se na glicemia de jejum para a do jantar, na glicemia pré-almoço para NPH do café da manhã e na glicemia pré-jantar para NPH do almoço. As insulinas de ação rápida ou ultrarrápida seguem o esquema já mencionado anteriormente4,31,32
■NPH ou Detemir antes do café da manhã, almoço, jantar e ao deitar (insulinemia basal) + Regular (ou, de preferência, Aspart, Glulisina ou Lispro) antes do café da manhã, almoço e jantar (bolus). Esquema que pode ser utilizado quando o anterior não estiver controlando a hiperglicemia causada pelo fenômeno do alvorecer4,31,32
■Glargina ou Degludeca antes do café da manhã (insulinemia basal) + Regular (ou, de preferência, Aspart, Glulisina ou Lispro) antes do café da manhã, almoço e jantar. As doses da Glargina ou Degludeca devem ser reajustadas pela glicemia de jejum, enquanto as da insulina rápida ou ultrarrápida seguem as propostas já mencionadas anteriormente4,31,32
■Glargina (ou Detemir) antes do café da manhã e antes do jantar (insulinemia basal) + Regular (ou, de preferência, Aspart, Glulisina ou Lispro) antes do café da manhã, almoço e jantar. Esquema proposto quando houver falha do esquema anterior.4,31,32
Infusão subcutânea contínua de insulina ou bombas de insulina
As bombas de insulina são aparelhos mecânicos conectados a um cateter inserido no tecido subcutâneo, que libera insulina ultrarrápida continuamente, nos formatos basal e bolus. Desse modo, elas simulam a fisiologia das células beta por meio de melhor farmacocinética da insulina infundida.
As primeiras bombas surgiram no fim da década de 1970. A partir daí, novos modelos, menores, mais fáceis de serem usados e mais duráveis foram desenvolvidos. Atualmente, têm memória eletrônica, infusões basais variáveis durante o dia e até controle remoto. Nos últimos 5 anos, tem-se generalizado o uso desse sistema no tratamento do DM1 no Brasil. A dose basal, que consiste em 50 a 60% da dose diária total, deve ser pré-programada com diferentes velocidades de infusão durante as 24 horas, enquanto as infusões em bolus (40 a 50% da dose total) são lançadas pelo próprio paciente logo antes das refeições (bolus refeições) ou para correção de hiperglicemia (bolus corretivo).31,32,51
Estudos clínicos controlados têm demonstrado que, em média, o controle glicêmico obtido com a bomba de insulina é quase idêntico ao propiciado por múltiplas doses de insulina (MDI). Portanto, não se justifica a mudança para bomba em um paciente bem controlado com MDI, a menos que seja por opção particular, por conforto ou maior liberdade, dele ou de seus familiares. Há pacientes, porém, que não conseguem obter controle glicêmico, ou o fazem com sério risco de hipoglicemia. No entanto, esses melhoram consideravelmente quando colocados no esquema de bomba.31,32,51
A ADA recomenda que o esquema de infusão subcutânea contínua só deve ser realizado por profissionais que disponham de uma equipe multiprofissional de saúde familiarizada com o método. Do mesmo modo, deve ser usado apenas em pacientes extremamente motivados, dispostos a seguir as orientações da equipe de saúde, entender e ser capazes de manusear o aparelho, além de realizar AMG e contagem de carboidratos, usando esses dados para programação das dosesbasais e bolus (refeições e corretivos).1
Tanto a bomba de infusão de insulina (CSII) quanto a te-rapêutica de múltiplas doses de insulina (MDI) constituem métodos eficazes de implementar o manuseio intensivo do DM1, com o intuito de alcançar níveis glicêmicos quase normais e obter um estilo de vida mais flexível.4,32 A CSII é tão segura quanto a MDI e tem vantagem sobre ela, sobretudo em pacientes com hipoglicemias frequentes, com episódios consideráveis do fenômeno do alvorecer, com gastroparesia, na gravidez, em crianças e em pacientes com DM1 e com um estilo de vida desregrado (Quadro 62.10).51 A CSII possibilita maior probabilidade de se atingir melhor controle glicêmico com menos hipoglicemia, menor frequência de hipoglicemias assintomáticas e melhor qualidade de vida. Além disso, os riscos e os efeitos adversos da terapêutica insulínica em pacientes com DM1 em insulinização intensiva são menores nos pacientes em uso dessa terapia, quando comparados a pacientes em MDI. Para tal, o ajuste cuidadoso das doses basais e de bolus e o seguimento adequado do paciente são imprescindíveis.31,51 A alguns sistemas de infusão contínua se acopla o monitoramento contínuo de glicemia, denominado Sensor-Augmented Pump Therapy (SAP), com tradução livre de Bomba de Insulina com Sensor de Glicemia, facilitando, assim, a decisão terapêutica na liberação dos bolus corretivos de insulina que continuam, entretanto, a ser realizados pelo próprio paciente.52
Mais recentemente uma nova geração de bombas de insulina foi adicionada a essa modalidade terapêutica na qual ao SAP acrescenta-se um alarme sonoro e vibratório que adverte o usuário sobre o aumento ou a queda rápida da glicemia, sendo que no último haverá suspensão automática da liberação de insulina quando os valores glicêmicos se aproximarem rapidamente de um limiar previamente definido. Esse sistema é denominado de Low-Glucose Suspended (LGS), e estudos comparativos entre a bomba de insulina convencional versus bomba de insulina com SAP + LGD em pacientes com DM1 mal controlados mostram melhor qualidade de vida (avaliação por questionários), menor número de hipoglicemias e maior redução da A1C, bem como melhor relação custo-benefício no grupo SAP + LGS.53,54 Outro modelo em desenvolvimento é o pâncreas artificial bi-hormonal, no qual, além da liberação de insulina, há também a liberação de glucagon.55
As principais desvantagens da CSII são o alto custo do aparelho e da sua manutenção, a complexidade de uso e o risco de infecções no local de inserção do cateter. Além disso, já foram descritos casos de cetoacidose diabética devido à obstrução do cateter, porém isso é bem mais raro hoje em dia, após o aperfeiçoamento das bombas (ver Quadro 62.10).31,51
Situações especiais
Hiperglicemia matinal
Um dos dilemas terapêuticos mais difíceis no controle do DM é determinar o ajuste adequado da dose de insulina quando a glicemia se mostra elevada antes do café da manhã.55 Três principais causas devem ser consideradas:
■Efeito Somogyi: consiste no aparecimento de hiperglicemia de rebote, consequente à liberação de hormônios contrarreguladores (catecolaminas, glucagon, cortisol e hormônio de crescimento), em resposta à hipoglicemia no meio da madrugada. Esse fenômeno ocorre com frequência bem menor do que se supunha antigamente e, em alguns estudos em que se utilizou o CGMS, ele não foi confirmado ou teve ocorrência rara.56,57 Deve ser cogitado em pacientes que, apesar da hiperglicemia matinal, clinicamente estão bem (p. ex., ganhando peso, sem sintomas de descompensação, como poliúria e polidipsia), ou, ainda, naqueles queixando-se de distúrbios do sono (insônia, pesadelos etc.) ou cefaleia ao acordar. O tratamento consiste em diminuir a dose da insulina NPH ou lenta aplicada à noite e/ou fornecer mais alimentos na hora de deitar55
■Queda dos níveis circulantes de insulina: mostra-se mais comum do que o efeito Somogyi e tem como tratamento o aumento da dose noturna de insulina NPH ou, de preferência, apenas a troca do horário de aplicação, de antes do jantar para a hora de deitar.55 Outra opção seria o uso de insulina com efeito terapêutico mais prolongado, como Glargina ou Degludeca
■Fenômeno do alvorecer (FA): tem sido observado em até 75% dos diabéticos tipo 1, na maioria daqueles com DM2 e também em indivíduos normais. Caracteriza-se por redução da sensibilidade tissular à insulina, entre 5 e 8 horas. Aparentemente, é desencadeado pelos picos de hormônio de crescimento, liberado horas antes, no início do sono. Mais recentemente, a queda nos níveis do IGF-1 passou, também, a ser implicada no aparecimento do FA. Tentativas de corrigir essa hiperglicemia com o aumento da dose da NPH noturna frequentemente resultam em um pico de insulina que não coincide com a hiperglicemia do alvorecer, provocando, paradoxalmente, hipoglicemia entre 3h e 5h da manhã, piorando ainda mais o controle glicêmico. A aplicação da NPH ao deitar tem, em alguns pacientes, atenuado ou resolvido o problema. Entretanto, ocasionalmente, apenas o uso da bomba com aumento da insulina basal entre 5h e 8h da manhã consegue controlar a glicemia. 
Hipoglicemia assintomática ou sem aviso (sem sinais de alerta)
Trata-se de um fenômeno frequente no DM1 de longa duração. Dificulta bastante seu tratamento e impede os benefícios oriundos do bom controle glicêmico, além de colocar os pacientes em elevado risco de morbimortalidade. Resulta da diminuição ou da ausência da secreção dos hormônios contrarregulatórios (glucagon, catecolaminas, cortisol e hormônio de crescimento), que normalmente ocorre quando os níveis de glicemia caem a valores < 60 mg/dℓ.33,58,59
Existem duas situações em que pode ocorrer hipoglicemia assintomática. A primeira é vista em pacientes com controle glicêmico rígido, com episódios frequentes de hipoglicemias, em que, por mecanismo de defesa, ocorre transporte de glicose cerebral, mesmo com glicemias muito baixas, associado a uma redução da resposta adrenérgica. Nessa situação, a falência autonômica é funcional, induzida por hipoglicemias anteriores, podendo ser revertida pela melhora do controle glicêmico e pela ausência de hipoglicemias por várias semanas consecutivas. O uso da bomba de insulina é comumente necessário nessa condição.58–60
Na segunda situação, a hipoglicemia assintomática ocorre por deficiência da secreção de catecolaminas em pacientes com DM1 ou DM2 de longa duração e que desenvolveram neuropatia autonômica.58 A doença é estrutural e comumente associada a sintomas gastrintestinais, geniturinários e hipotensão ortostática. Aqui, o problema torna-se mais complexo e muitas vezes é preciso adotar metas glicêmicas mais elevadas para evitar hipoglicemias.58–60
	
Resumo
A descoberta da insulina foi o grande marco da história do diabetes melito tipo 1 (DM1), uma vez que, até então, a doença era virtualmente fatal. A primeira insulina disponibilizada foi a Regular. Subsequentemente, Hagedorn acrescentou a protamina à insulina, criando, assim, a insulina NPH. Na década de 1950, foi sintetizada uma insulina desprovida de protamina, denominada insulina Lenta. Com o advento da biologia molecular, passou-se a sintetizar, pela técnica do DNA recombinante, a insulina humana sintética, menos antigênica que as insulinas de origem animal (bovina e suína). Nas últimas duas décadas, vários análogos insulínicos sintéticos têm sido desenvolvidos, por modificações na cadeia B da insulina, para serem usados como insulina basal (insulinas Glargina, Detemir e Degludeca) ou para o controle da glicemia pós-prandial (insulinas Lispro, Aspart e Glulisina). Em comparação às insulinas NPH e Regular, os referidos análogos têm a vantagem de causar menos hipoglicemia, o principal temor dos pacientes submetidos à insulinoterapia. A insulinoterapia intensiva representa a melhor forma de tratamento para o DM1, seja na forma de múltiplas injeções de insulina (esquema basal/bolus), seja por meio de bombas de infusão contínua de insulina subcutânea, com o objetivo de mimetizar a liberação fisiológicade insulina pelas células beta.