MECANISMOS MOLECULARES ENVOLVIDOS NA ASMA E NOVAS PERSPECTIVAS

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MECANISMOS MOLECULARES ENVOLVIDOS NA ASMA E NOVAS PERSPECTIVAS DE TRATAMENTO
Aluno: Vinícius Pires Melo
Orientador: Doutora Lindice Mitie Nisimura
Curso: Biomedicina
INTRODUÇÃO
ASMA
Patologia crônica
Hiperresponsividade brônquica
Vias Aéreas
Obstrução do fluxo aéreo reversível
Processo inflamatório (mastócitos e eosinófilos)
Mediadores inflamatórios (histamina, leucotrienos, prostaglandinas e bradicininas).
Disponível em: https://www.saudebemestar.pt/pt/medicina/pneumologia/asma/
INTRODUÇÃO
Padrão inflamatório (bronquite eosinofílica crônica)
Mastócitos ativados, macrófagos, eosinófilos e linfócitos T auxiliadores (do tipo Th2)
Amplificação e perpetuação da resposta inflamatória: linfócitos T
Sintomas: tosse, sibilos, opressão torácica e dispneia.
Disponível em: https://www.asmabronquica.com.br/medical/resposta_tardia_linfocitos.html
OBJETIVOS
GERAL
Discutir os mecanismos moleculares envolvidos na gênese e na progressão da asma e as novas perspectivas de tratamento.
ESPECÍFICOS
Abordar a asma como um problema de saúde pública devido à alta prevalência e custos socioeconômicos.
Demonstrar a importância da busca por novos meios de tratamento que não os convencionais.
DEFINIÇÃO DA ASMA
Documento IV Diretrizes Brasileiras para o Manejo da Asma:
Doença inflamatória crônica;
Hiperresponsividade das vias aéreas inferiores;
Limitação variável ao fluxo aéreo;
Interação entre carga genética, exposição ambiental a alérgenos e irritantes.
DEFINIÇÃO DA ASMA
Alterações anatômicas e funcionais da via aérea inferior
Remodelamento brônquico
Sibilância
Dispneia
Aperto no peito 
Tosse, particularmente à noite e pela manhã, ao despertar.
Disponível em: https://ihc2015.info/skin/medicamentos-aines.akp
UM BREVE HISTÓRICO DA ASMA
A palavra “asma” vem do grego e significa ofegante
Descrita no livro médico Nei Ching (2.600 a.C) - planta Ma Huang;
Os Papiros de Ebers (1500 a.C)
Disponível em: https://acupunturatradicional.com.br/ma-wang-dui-o-texto-mais-antigo-sobre-a-medicina-chinesa/
Disponível em : https://www.museudouniversodafarmacia.com.br/?card=12/Papiro%20de%20Ebers
UM BREVE HISTÓRICO DA ASMA
Grécia Antiga - Hipócrates, Galeno e Arateus
Idade Média (1.000 d.C.) - Avicenna (plantas aromáticas)
Tratado da Asma (1.148 d.C.) Moses Maimonides - poluentes 
Renascimento (1.540 d.C.) - Paracelsus (preparações líquidas e enxofre)
Thomas Willis (1.640 d.C.) - asma pneumônica e convulsiva
Disponível em: http://www.revistahcsm.coc.fiocruz.br/hoje-na-historia-370-a-c-morre-hipocrates-considerado-o-pai-da-medicina/
Disponível em: http://broughttolife.sciencemuseum.org.uk/broughttolife/people/paracelsus
UM BREVE HISTÓRICO DA ASMA
John Floyer (1.698 d.C) - herança genética
Índia (1.833 d.C.) - folhas e raízes de estramônio 
Século XIX - Charles H. Backley; Euget-les-Bains (nebulizador); 
Século XX - emprego da teofilina (Albrecht Kossel - 1888)
 Extrato bruto da glândula adrenal - Solis-Cohen 
Disponível em: https://educalingo.com/pt/dic-pt/estramonio
Disponível em: http://quimicacortisona.blogspot.com/
PROCESSOS INFLAMATÓRIOS ENVOLVIDOS NA ASMA
Células do sistema respiratório em geral, incluindo as constitutivas.
Citocinas, como as interleucinas (IL) 1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-10, IL-12, IL-13;
Fator estimulador de colônias de granulócitos-macrófagos (GM-CSF);
Fator de necrose tumoral (TNF-α);
Fator transformador do crescimento beta (TGF-β); 
PROCESSOS INFLAMATÓRIOS ENVOLVIDOS NA ASMA
Radicais reativos de oxigênio;
Mediadores lipídicos - prostaglandinas, os leucotrienos e o fator ativador de plaquetas;
Moléculas de adesão.
PROCESSOS INFLAMATÓRIOS ENVOLVIDOS NA ASMA
Autópsias em indivíduos doentes com a forma mais grave da doença;
Infiltração de neutrófilos, eosinófilos e mastócitos degranulados;
Perda da integridade do tecido epitelial brônquico;
Oclusão da luz brônquica por muco;
Hiperplasia das células caliciformes e hiperplasia da musculatura lisa peribrônquica.
PROCESSOS INFLAMATÓRIOS ENVOLVIDOS NA ASMA
Células do sistema respiratório + Células do sistema imune= patogênese da doença;
Sensibilização > Amadurecimento de células Th2 > Produção de citocinas Th2 > Acionamento das funções efetoras dessas citocinas > Recrutamento e a ativação de células inflamatórias;
Fatores de transcrição = transcrição ampliada de genes pró-inflamatórios.
FATORES PREPONDERANTES PARA O DESENVOLVIMENTO DA ASMA
Fase intrauterina;
Infância (três a cinco anos de vida);
Condições genéticas e ambientais;
Sensibilização do linfócito T antes do nascimento (antígenos ou frações antigênicas possam ter atravessado a placenta);
Programação fetal intra-uterina + falta relativa de infecções na primeira infância = células subtipo Th2
células dendríticas CD8a e/ou IL- 12, IL-18 ou IFN-γ
células dendríticas CD8a e/ou IL-4 que tem origem do mastócito ativado pela IgE ou das células dendríticas
FATORES PREPONDERANTES PARA O DESENVOLVIMENTO DA ASMA
A polarização Th2 estimula as respostas mediadas por anticorpos, ativa mastócitos e promove a eosinofilia tecidual.
Resposta predominante na asma - IL-4, IL-5, IL-9 e IL-13.
IL-13 (potente indutor da resposta inflamatória dos eosinófilos, mastócitos e linfócitos).
Disponível em: https://scielo.conicyt.cl/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0034-98872016000200017
FATORES PREPONDERANTES PARA O DESENVOLVIMENTO DA ASMA
A IL-9 tem seus efeitos mediados pela indução da IL-13, sugerindo que esta última seja o caminho final das respostas inflamatórias do tipo Th2.
Padrão inflamatório eosinofílico e mastocitário.
“Teoria da higiene” - associa o crescimento das doenças Th2 à “limpeza” ambiental (redução de agentes etiológicos de algumas doenças infecciosas).
Diminuição dos potentes estímulos pró-Th1 = interfere na maturação do sistema imune.
Disponível em: http://arquivo.fmu.br/prodisc/farmacia/fzr.pdf
FATORES PREPONDERANTES PARA O DESENVOLVIMENTO DA ASMA
IL-10 - células dendríticas, monócitos, macrófagos, células T (CD4+, CD8+ e NK; linfócitos T regulatórios CD4+ CD25+), neutrófilos e células epiteliais;
Papel na modulação imune;
Seu papel na patogenia da asma não está claro;
Nenhuma das teorias atuais é capaz de explicar totalmente os mecanismos envolvidos (direcionamento Th2).
NOVAS PERSPECTIVAS DE TRATAMENTO
 GENÉTICA 
Identificação de polimorfismos
Disponível em: http://www.jornaldepneumologia.com.br/detalhe_artigo.asp?id=526
NOVAS PERSPECTIVAS DE TRATAMENTO
Terapêutica genética
Oligonucleotídeos respiráveis;
RNA interferêncial;
Pequenas moléculas ou outras terapias.
Disponível em: https://www.sciencemag.org/news/2018/08/scientists-tweak-dna-viable-human-embryos
NOVAS PERSPECTIVAS DE TRATAMENTO
 IMUNOTERAPIA E VACINAS 
Determinantes antigênicos (epítopos) peptídicos das células T;
Vacinas de DNA;
Podem bloquear respostas mediadas por Th2, estimular as respostas mediadas por Th1 e suprimir a resposta alérgica;
NOVAS PERSPECTIVAS DE TRATAMENTO
Keliximab® - anticorpo monoclonal anti-CD4 (reduz o número de células T CD4 circulantes).
Estudos com o gene T-bet (fator de transcrição que ativa o interferon-γ nos linfócitos Th1);
Sugere que um desequilíbrio entre as citocinas Th1 e Th2 relaciona-se a patogênese da asma.
NOVAS PERSPECTIVAS DE TRATAMENTO
 BLOQUEADORES DA ADESÃO CELULAR
Antagonistas de selectina por infusão (inibição da resposta asmática);
Inibidores de selectinas (inibem o influxo de células inflamatórias);
Anticorpo monoclonal contra a molécula de adesão intercelular-1 (ICAM-1) - previne o infiltrado eosinofílico nas vias aéreas e o aumento da responsividade brônquica.
NOVAS PERSPECTIVAS DE TRATAMENTO
 QUIMIOCINAS
Reduzir o número de eosinófilos através da inibição de algumas quimiocinas;
Pesquisa de novos fármacos para o tratamento da asma na inibição das quimiocinas - CCR1, eotaxinas, MCp 3, MCP-4 e o receptor CCR3 (receptor responsável pela ligação das quimiocinas aos eosinófilos)
NOVAS PERSPECTIVASDE TRATAMENTO
 INIBIÇÃO DE CITOCINAS
Drogas que neutralizem ou inibam as citocinas implicadas na inflamação da asma, tais como as IL-4,5,9,13 e interferon-α;
Interrupção da síntese das citocinas;
Bloqueio dos fatores de transcrição;
Interferência na síntese proteica por ação direta no seu RNA
NOVAS PERSPECTIVAS DE TRATAMENTO
Inibição da citocina quando ativada através do uso de anticorpos monoclonais;
Antagonismo de receptores ou utilização de receptores solúveis para competir com os receptores verdadeiros;
Interrupção dos sinais de transdução;
A inibição dos receptores e a interrupção dos sinais de transdução ainda não são viáveis atualmente.
Drogas anti-inflamatórias, como a IL-10 e 12 (modula a inflamação).
CONCLUSÃO
Condição muito comum, em crianças e adultos;
Prevalência crescente;
Importante morbidade e potencial mortalidade;
Interfere significativamente na qualidade de vida dos muitos doentes afetados;
Programas de prevenção, detecção e acompanhamento devem ser implementados;
Incentivo às pesquisas de novas estratégias terapêuticas
METODOLOGIA
Foi realizada uma revisão não sistemática da literatura a partir de informações disponibilizadas, entre outras fontes, nas bases de dados Medline, Medscape, LILACS e por pesquisa direta, utilizando-se os termos asma, doenças respiratórias e alergias respiratórias. 
CRONOGRAMA
Atividades
Jun
Jul
Ago
Set
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Elaboração do projeto
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Pesquisa Bibliográfica
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Defesa da banca
 
 
 
 
 
 
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REFERÊNCIAS
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