TCC - Jullia Bell

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UNIVERSIDADE FEDERAL FLUMINENSE
FACULDADE DE FARMÁCIA
CURSO DE GRADUAÇÃO EM FARMÁCIA
JÚLLIA BELL CARDOSO BOMFIM
ASPECTOS ETIOPATOGÊNICOS COMUNS À COVID-19 E O CÂNCER: REVISÃO
DE LITERATURA
Niterói, RJ
2021
JÚLLIA BELL CARDOSO BOMFIM
ASPECTOS ETIOPATOGÊNICOS COMUNS À COVID-19 E O CÂNCER: REVISÃO
DE LITERATURA
Trabalho de conclusão de curso
apresentado ao curso de Bacharelado em
Farmácia, da Faculdade Federal
Fluminense como requisito parcial para
conclusão do curso.
Orientadora:
Prof. Drª. Nathalia Silva Carlos Oliveira
Niterói, RJ
2021
JÚLLIA BELL CARDOSO BOMFIM
ASPECTOS ETIOPATOGÊNICOS COMUNS À COVID-19 E O CÂNCER: REVISÃO
DE LITERATURA
Trabalho de conclusão de curso
apresentado ao curso de Bacharelado em
Farmácia, da Faculdade Federal
Fluminense como requisito parcial para
conclusão do curso.
Aprovado _/_/_
BANCA EXAMINADORA
__________________________________________________________________
Prof. Drª. Nathalia Silva Carlos Oliveira (Orientadora) - UFF
__________________________________________________________________
Me. João Ricardo Almeida Soares
___________________________________________________________________
Me. Diogo Lisboa Bastos
AGRADECIMENTOS
À Universidade Federal Fluminense e a todos os professores com quem tive o
privilégio de ter aulas e me ensinaram coisas imprescindíveis para me tornar uma
profissional de excelência.
À minha orientadora Drª Nathalia Silva por ter confiado em mim e me auxiliado de
maneira brilhante para a realização deste trabalho.
À minha família, meus pais Jorge Bomfim e Jaciara Bell e irmãos João Victor e
Matheus Reis por toda confiança e apoio para que eu chegasse até aqui.
Aos meus amigos, os presentes da UFF, Ana Sara, Phillipe Monaco, Mariana
Monteiro e Tamires Vidal por todo apoio na vida acadêmica e pessoal.
À minha amiga de vida e irmã, Thayna Lourenço, por ser o meu braço direito e
incentivar todos os meus sonhos.
Ao meu noivo, Ramon Almeida por ser meu parceiro de vida e por toda confiança e
estímulo para a realização deste trabalho.
RESUMO
Introdução: A resposta inflamatória descontrolada e excessiva constitui a base de
diversas doenças. No caso da COVID-19, doença causada pelo novo coronavírus
SARS-CoV-2, a resposta inflamatória exacerbada e a tempestade de citocinas são
fatores diretamente relacionados com a piora do quadro clínico. Considerando a
interação entre o SARS-CoV-2 e o sistema imune do hospedeiro, pacientes
oncológicos em uso da imunoterapia podem estar em maior risco de
desenvolvimento de uma resposta imunológica deficiente em caso de infecção, o
que aumenta a gravidade do paciente acometida por ambas as doenças. No atual
estágio da pandemia de SARS-CoV-2, muitos esforços têm sido direcionados ao
estudo da patogênese e tratamento de COVID-19 e ao entendimento da sua
associação com diversas comorbidades. No caso dos pacientes com câncer, os
perfis de risco, prognósticos e resultados do tratamento ainda permanecem
obscuros. Objetivo: analisar o estado da arte sobre a COVID-19 e o câncer,
discutindo suas inter-relações quanto à patogenia e evolução dos pacientes
acometidos por ambas as doenças. Metodologia: Foi realizada uma revisão
narrativa, através de pesquisa bibliográfica com coleta e análise dos dados atuais
referentes à patogenia da COVID-19 e sua possível consequência em pacientes
oncológicos. Resultados e Discussão:
Conclusão: o estado de imunocomprometimento desenvolvido na patogenia de
ambas as doenças, câncer e COVID-19, fundamenta a hipótese científica mais
apontada pela literatura como causa do maior risco dos pacientes oncológicos se
infectar com o SARS-CoV-2 e desenvolverem a forma grave da doença.
Palavras - chave: COVID-19, câncer, tempestade de citocinas, inflamação.
ABSTRACT
LISTA DE FIGURAS
Figura 1- Estrutura do SARS-CoV-2……………………………………………….13
Figura 2- Os Hallmarks do câncer………………………………………………….16
Figura 3- Mecanismos moleculares comprovados na COVID-19 grave…….....20
SUMÁRIO
1. INTRODUÇÃO 9
2. OBJETIVOS 11
2.1 OBJETIVOS GERAIS 11
2.2 OBJETIVOS ESPECÍFICOS 11
3. METODOLOGIA 11
4. REVISÃO DE LITERATURA 12
4.1 COVID-19 E SEU AGENTE ETIOLÓGICO: SARS-CoV-2 12
4.2 CÂNCER 14
4.3 ANÁLISE E DISCUSSÃO 18
4.3.2 RELAÇÃO ENTRE COVID-19 E CÂNCER: PATOGENIA E
EVOLUÇÃO DA DOENÇA 23
4.3.3 ÍNDICES DE MORTALIDADE POR COVID-19 EM PACIENTES
ONCOLÓGICO 26
5. CONCLUSÕES 28
6. REFERÊNCIAS 29
1. INTRODUÇÃO
Em 2002 e 2012, respectivamente, surgiram dois coronavírus altamente
patogênicos para humanos, com origem zoonótica, o MERS-CoV e o SARS-CoV,
que se tornaram graves problemas de saúde pública no século XXI (HU et al.,
2021). Em dezembro de 2019, ocorreu um surto de pneumonia em Wuhan,
Província de Hubei, China. No início de 2020, um novo coronavírus da mesma
família do SARS-CoV e do MERS-CoV foi identificado como a causa da epidemia na
cidade de Wuhan, que se espalhou rapidamente pela China, e em seguida para a
Itália e por toda a Europa (PASCARELLA et al., 2020). Em janeiro de 2020, a OMS
declarou emergência de saúde global, e em março do mesmo ano foi declarada a
pandemia.
O SARS-CoV-2 é o patógeno que causa a doença COVID-19 (TANG et al.,
2020). Os principais sintomas da COVID-19 são febre, tosse, fadiga, dispneia leve,
dor de garganta, dor de cabeça, e problemas gastrointestinais. Pacientes com
sintomas leves se recuperaram após uma semana, casos graves foram relatados
por causarem insuficiência respiratória progressiva devido ao dano alveolar causado
pelo vírus, podendo levar à morte. A infecção foi associada com pneumonia e
alguns desenvolveram síndrome respiratória aguda grave (SRAG) (YIN L et at.,
2020). Os casos de morte foram principalmente em pacientes idosos com doenças
pré-existentes como cirrose, hipertensão, doença cardíaca coronária, diabetes,
doença de Parkinson e pacientes com histórico de cirurgia oncológica (WEI et
al.,2020). Indivíduos com câncer apresentam maior probabilidade de infecção pelo
SARS-CoV-2 e de desenvolvimento da COVID-19 grave. Esse pacientes são
considerados de alto risco, possivelmente, pela imunossupressão sistêmica
causada pelo crescimento tumoral e indiretamente pelos efeitos do tratamento
antineoplásico, de modo que, a patogenia das duas doenças podem agir de forma
sinérgica com consequências graves para o organismo (LIU et al., 2020). Enquanto
que o câncer é uma doença multifatorial, causado pela interação de fatores
etiológicos genéticos e ambientais, a COVID-19 é causada por um fator ambiental,
no entanto com amplo espectro de desenvolvimento, a depender das características
do indivíduo (KUMAR; ABBAS; ASTER, [s.d.] e LIU et al., 2020).
Há três vias de transmissão principais para a COVID-19: transmissão por
gotículas, através da inalação ou ingestão de gotículas respiratórias produzidas por
indivíduos próximos; transmissão por contato, pelo toque de superfície contaminada
e em seguida toque das mãos na boca, nariz ou olhos; e a transmissão por
aerossol, quando gotículas respiratórias se misturam no ar, formando aerossóis e
podem causar infecção quando inaladas em altas doses (NationalHealth
Commission of People’s Republic of China, 2020) (ADHIKARI et al., [s.d.]). Além
dessas vias, já foi observado que pode ocorrer contaminação através da excreção
fecal (YEO et al.,2020). As cargas virais nas amostras de fezes são menores do
que nas amostras respiratórias, ainda sim, medidas de precaução estritas devem
ser seguidas durante o manuseio de amostras de fezes de pacientes suspeitos ou
infectados (PAN et al.,2020). Além disso, tanto indivíduos sintomáticos quanto
assintomáticos podem transmitir o vírus (LVOV; ALKHOVSKY, 2020).
O curso da COVID-19 apresenta três fases, a fase de viremia que ocorre até
o 7º dia, a fase aguda entre o 7º e 10º dia, com o aparecimento dos sintomas e
desenvolvimento de pneumonia, e uma terceira fase que pode variar de acordo com
a capacidade do sistema imune de controlar a infecção viral adequadamente.
Pessoas com comorbidades, como os pacientes oncológicos, podem apresentar na
última fase a forma grave da doença e evoluir para óbito. Na forma grave da
COVID-19, os pacientes podem apresentar linfopenia, aumento da expressão de
D-dímero, aumento da carga viral e aumento dos níveis séricos de citocinas
inflamatórias (LIN et al., 2020). Sua imunopatogênese está associada a uma
resposta imune descontrolada, que pode causar dano ao tecido do pulmão,
comprometimento funcional e redução da capacidade pulmonar (LI et al., 2020).
Os reagentes de fase aguda são potenciais marcadores de diagnóstico e da
evolução da doença, uma vez que estão mais elevados em pacientes graves
quando comparados aos pacientes não graves (ZHANG, J et al., 2020). Enquanto
que altos níveis de ALT, LDH, troponina I cardíaca de alta sensibilidade, creatina
quinase, D-dímero, ferritina sérica, IL-6, tempo de protrombina (PT), creatinina, e
PCT também foram associados à alta mortalidade (ZHOU et al., 2020). Atualmente,
a COVID-19 tem sido tratada como uma infecção generalizada, uma vez que a
doença apresenta cunho predominantemente inflamatório.
A resposta inflamatória descontrolada e excessiva constitui a base de
diversas doenças. Traçando o paralelo com os pacientes oncológicos, já sabemos
que para o desenvolvimento do câncer existem algumas condições predisponentes
adquiridas, que podem tornar se um solo fértil. Sendo elas: Inflamação crônica,
lesões precursoras e até mesmo o estado de imunodeficiência. A inflamação crônica
e as lesões precursoras estão envolvidas em mecanismos que aumentam a
replicação celular. Além disso, a inflamação crônica em alguns casos pode
aumentar as células tronco teciduais e também produzem espécies reativas de
oxigênio, que são genotóxicas e mediadores inflamatórios que podem provocar a
sobrevida da célula. O estado de imunodeficiência predispõem a cânceres induzidos
por vírus (KUMAR; ABBAS; ASTER, [s.d.]). No caso da COVID-19, a desregulação
do sistema imune é um fator diretamente relacionado com a piora do quadro clínico
de indivíduos com tumores. Considerando a interação entre SARS-CoV-2 e o
sistema imune do hospedeiro, pacientes oncológicos em uso da imunoterapia
podem estar em maior risco de desenvolvimento de uma resposta imunológica
aberrante em caso de infecção e, portanto, o que aumenta a gravidade do quadro
clínico. No atual estágio da pandemia de SARS-CoV-2, muitos esforços têm sido
direcionados ao estudo da patogênese e tratamento de COVID-19 e ao
entendimento da sua associação com as comorbidades anteriormente citadas. No
caso dos pacientes com câncer, os perfis de risco, prognósticos e resultados do
tratamento ainda permanecem obscuros(INDINI et al.,2020). Assim, a justificativa
deste estudo baseia-se na importância de reunir e os dados já publicados na
literatura sobre o problema relatado acima, discutindo as possíveis correlações
quanto à patogenia e evolução dos pacientes acometidos por ambas as doenças, a
fim de identificar o estado atual do conhecimento e contribuir para o entendimento
do problema.
1. OBJETIVOS
2.1. OBJETIVO GERAL
Analisar o estado da arte sobre a COVID-19 e o câncer, discutindo suas
inter-relações quanto à patogenia e evolução dos pacientes acometidos por ambas
as doenças.
2.2. OBJETIVOS ESPECÍFICOS
1- Identificar, Coletar e analisar as publicações recentes sobre a patogenia da
COVID-19.
2- Revisar os conceitos e mecanismos gerais do processo de carcinogênese.
3- Coletar, revisar e analisar os dados publicados sobre pacientes
oncológicos acometidos pela COVID-19.
2. METODOLOGIA
Este é um trabalho de revisão narrativa, de abordagem qualitativa, com
objetivo de mapear o conhecimento através da pesquisa bibliográfica, com objetivo
de coletar e analisar os dados atuais referentes à patogenia da COVID-19 e sua
possível consequência em pacientes oncológicos. Seguindo os aspectos éticos,
todas as obras consultadas foram citadas.
Foram selecionados 84 artigos científicos publicados entre os anos 1973 e
2021. Destes, 84 foram publicados em revistas internacionais. E 2 livros publicados
em língua portuguesa e inglesa. A base de dados utilizada foi o PubMed.
Na estratégia de busca, para o objetivo específico 1, utilizamos os descritores
“COVID-19”, “SARS-CoV-2” “Tempestade de citocinas”, “Cytokime storm”. Para
atingir o objetivo 2, foram utilizados os termos “cancer”, “carcinogenesis”, “tumor” ,
“Tumorigenesis” . Na base de dados, a estratégia de busca foi aplicada através das
ferramentas disponibilizadas pela plataforma para adequação de palavras-chaves e
restrição dos resultados, através da ferramenta de pesquisa avançada, utilizando os
operadores booleanos “AND” e “OR”. Para relacionar os dois temas utilizamos as
seguintes construções: “inflammation and cancer” , “Covid-19 and cancer”,
“SARS-CoV-2 and cancer”, “inflammation and Covid-19” “Cytokime storm and
Covid-19” “Inflammation and tumorigenesis”.
Após a identificação e coleta do material bibliográfico, a segunda seleção se
orientou através da Leitura Exploratória, com intuito de verificar se a obra
consultada fornecia conteúdo pertinente à esta pesquisa. As publicações
selecionadas foram importadas para o software de referência bibliográfica Mendley
1.19.8, para registro e organização das informações de autoria e fonte de cada
publicação (autores, ano, etc) e então foi iniciada a etapa de análise bibliográfica.
Nesta etapa, seguimos com Leitura Seletiva, para aprofundamento do conteúdo; em
seguida com a Leitura Analítica, para categorizar, resumir e discutir o problema
levantado pelo trabalho em questão.
A linha de análise teórica deste estudo seguirá a estrutura estudada pela
Patologia. A Patologia é a ciência que estuda as alterações estruturais, bioquímicas
e funcionais em células, tecidos e órgãos que constituem a base das doenças. O
cerne da patologia é formado por: etiologia, patogenia ou patogênese, alterações
morfológicas e as manifestações clínicas (KUMAR; ABBAS; ASTER, [s.d.]). A
etiologia das doenças pode ser agrupada em duas classes, sendo elas: genéticas,
como mutações hereditárias e variantes genéticas associadas a doenças ou
polimorfismos e adquiridas como doenças infecciosas, nutricionais, por agentes
químicos ou físicos. A patogenia é definida como a sequência de eventos celulares,
bioquímicos e moleculares que decorrem da exposição das células ou tecidos a um
agente lesivo. As alterações morfológicas referem-se às alterações estruturais nas
células ou tecidos que são ora características de uma doença, ora diagnósticas de
um processo etiológico. As manifestações clínicas consistem nos resultados finais
das alterações genéticas, bioquímicas e estruturais nas células e tecidos (KUMAR;
ABBAS; ASTER, [s.d.]).
3. REVISÃO DE LITERATURA
4.1. COVID-19 E SEU AGENTE ETIOLÓGICO: SARS-CoV-2
Os coronavírus (CoVs) são o maior grupo de vírus pertencentes à ordem
Nidovirales, que inclui as famílias Coronaviridae, Arteriviridae, Mesoniviridae e
Roniviridae (FEHR; PERLMAN, 2015). O SARS-CoV-2 é um membro da Ordem
Nidovirales, família Coronaviridae, subfamília Orthocoronavirinae, que é subdividida
em quatro gêneros, viz., Alphacoronavirus, Betacoronavirus,Gammacoronavirus e
Deltacoronavirus (ZHU et al., 2020). Todos os vírus na ordem dos Nidovirales são
vírus de RNA de polaridade positiva não segmentado e envelopado. Todos eles
contêm genomas considerados grandes para vírus de RNA, de até 33,5 quilobases
(kb). Os coronavírus circulam na natureza em várias espécies animais.
Alfa-coronavírus e beta-coronavírus podem infectar mamíferos e gama-coronavírus
e delta-coronavírus tendem a infectar aves, mas alguns deles também podem ser
transmitidos a mamíferos (LVOV; ALKHOVSKY, 2020). Os morcegos são os
hospedeiros mais importantes. Estudos mostram uma correlação de 96% com o
genoma de coronavírus tipo SARS-CoV presente em morcegos (HUANG et al.,
2020).
O SARS-CoV-2 é membro da família β-CoV B e foi identificado pela primeira
vez pelo Centro de Controle e Prevenção de Doenças (CDC). Comparado a vírus
emergentes como o vírus Ebola, H7N9 aviário, SARS-CoV e MERS-CoV, o
SARS-CoV-2 tem patogenicidade relativamente menor e transmissibilidade
moderada (CHEN, N et al .,2020). Há sete coronavírus identificados que podem
causar doenças em humanos α HCoV-229E e HCoV-NL63; o tipo β HCoV-HKU1,
SARS-CoV, MERS-CoV e HCoV-OC43; e o SARS-CoV-2, o mais recente
identificado (PERLMAN; NETLAND, 2009). As sequências do genoma SARS-CoV-2
identificadas em pacientes apresentam uma similaridade de 79,5% com o vírus
SARS-CoV (ZHOU et al., 2020).
Os CoVs são divididos em levemente patogênicos que infectam o trato
respiratório superior e causam doenças respiratórias sazonais, sendo HCoV-229E,
HCoV-OC43, HCoV-NL63 e HCoV-HKU) e os CoVs altamente patogênicos que
infectam o trato respiratório inferior e podem causar pneumonia grave e
SRAG(PERLMAN; NETLAND, 2009).
O SARS-CoV-2 possui diâmetro entre 80~120 nm. São circundados por um
envelope contendo o nucleocapsídeo viral e possui em sua estrutura uma
glicoproteína de envelope pequena (E) que desempenha um papel na patogênese,
montagem e liberação do vírus, a proteína matriz (M) que dá forma ao envelope
viral, a proteína de nucleocapsídeo (N) que tem papel na formação de complexos
com o genoma viral (WU et al., 2020) e a proteína spike (S) que é uma glicoproteína
transmembrana, possui um domínio responsável pela ligação do vírus (S1) e um
domínio responsável pela fusão da membrana celular (S2). O domínio S1 contém a
proteína RBD que pode se ligar à enzima conversora de angiotensina 2 (ACE2) que
é o receptor presente nas células-alvo (HE et al., 2004)(Fig.1).
FIGURA 1 : Estrutura do vírus SARS-CoV-2.
Fonte: Adaptado de Li, G e colaboradores, 2020
A entrada nas células pode ser feita por endossomos ou por fusão da
membrana plasmática mediada pelas proteínas spike. O vírus depende de uma
serina protease chamada serino protease transmembrana tipo II (TMPRSS2) que
possui a capacidade de clivar e ativar a proteína S em S1 e S2, permitindo que o
vírus se ligue ao seu receptor (HOFFMANN et al., 2020).
A Reação em Cadeia da Polimerase em tempo real (RT-PCR) é usada como
ferramenta diagnóstica por meio de swab nasal, aspirado traqueal ou amostras de
lavagem broncoalveolar (PASCARELLA et al., 2020). Imagens de tomografia
computadorizada (TC) mostram opacidade com característica de vidro fosco nos
pulmões, o vírus invade o parênquima pulmonar resultando em inflamação
intersticial grave (ZHOU L et al., 2020). A avaliação histológica de amostras de
biópsia pulmonar obtidas de pacientes infectados com COVID-19 revelou dano
alveolar difuso, exsudato de fibromixóide celular, formação de membrana hialina e
descamação de pneumócitos, indicativo de síndrome do desconforto respiratório
agudo (ZHE X et al., 2020). O diagnóstico também pode ser realizado através de
ensaios sorológicos, como o ensaio imunoenzimático (ELISA) que são específicos
para os anticorpos IgM e IgG (XIAO et al., 2020).
4.2. CÂNCER
O câncer é uma das principais causas de morte no mundo, sendo
responsável por cerca de 9,6 milhões de mortes em 2018. Os tipos de câncer mais
comuns são: pulmão, mama, colorretal, próstata, câncer de pele não-melanoma e
estômago (OPAS, 2018). Para o Brasil, a estimativa é de 625 mil novos casos de
câncer para cada ano do triênio 2020-2022 (450 mil, excluindo os casos de câncer
de pele não melanoma), constituindo um importante problema de saúde pública,
visto todas as consequências para esses indivíduos e para a sociedade. O câncer,
como são conhecidos os tumores malignos, é o resultado do crescimento
descontrolado de células que ocorre juntamente com invasão tecidual e
disseminação de células malignas. A transformação completa das células humanas
em clones tumorais depende do acúmulo de múltiplas mutações por meio de um
processo gradual, no qual diferentes mutações e/ou alterações epigenéticas devem
ser acumuladas para que as células adquirem propriedades fenotípicas anormais
(NOWEL et al., 1997).
A carcinogênese caracteriza-se pelo processo de aquisição de mutações
genéticas, herdadas ou adquiridas, através da ação de agentes ambientais,
químicos, hormonais, radioativos ou microbiológicos, denominados carcinógenos
(COTRAN et al., 2000). A maioria das mutações somáticas são inofensivas,
ocasionalmente afeta um gene ou elemento regulador e leva a uma consequência
fenotípica. As “mutações passageiras” são aquelas que não implicam
consequências ou efeitos biológicos. Já as “mutações condutoras” acontecem em
classes importantes de genes de regulação do ciclo celular e seus efeitos estimulam
a transformação e progressão malignas (STRATTON et al.,2009).
O processo de carcinogênese compreende três etapas: iniciação, promoção
e progressão. A iniciação ocorre em uma única célula anteriormente normal, com a
aquisição de alteração permanente do DNA (mutação), a qual fornece vantagem de
crescimento sobre as células normais adjacentes. Resulta da exposição das células
a uma dose suficiente de agentes carcinogênicos.Apesar dessa célula tornar-se
potencialmente capaz de originar um tumor, essa alteração inicial, isoladamente,
ainda não é suficiente para a formação do tumor. Ela provoca dano irreversível ao
DNA. A proliferação neoplásica pode continuar imediatamente, ou após um período
latente. As células mutadas passam as lesões do DNA para suas células-filhas. As
substâncias químicas que podem causar a iniciação da carcinogênese podem ser
classificadas em duas categorias: agentes de ação direta e indireta. Devido a suas
estruturas químicas, alguns carcinógenos interagem preferencialmente com
sequências ou bases de DNA em particular, e, dessa forma, produzem mutações
que são agrupadas como ”pontos de acesso“, ou que são enriquecidas para
substituições de base específicas(KUMAR; ABBAS; ASTER, [s.d.]) A etapa de
promoção se caracteriza pela multiplicação dos clones celulares iniciados, devido ao
aumento da proliferação celular e/ ou redução da morte celular. Nessa fase, a
supressão do contato com os carcinógenos pode interromper o processo. A
progressão consiste na etapa de aquisição de mutações adicionais, fazendo com
que a célula atinja um fenótipo mais maligno. Como resultado desse processo, são
eventos característicos da fase de progressão, a invasão, metástase e aumento do
tamanho do tumor (KARIN et al., 2005).
Nas múltiplas etapas que constituem o processo de carcinogênese, cada
modificação genética ou epigenética adquirida confere às células tumorais um tipo
de vantagem, constituindo assim os hallmarks (características) do câncer (Fig. 2) .
As marcas registradas do câncer compreendem seis alterações fisiológicas
biologicamente adquiridas durante o processo de carcinogênese, sendo elas:
auto-suficiência em sinais de crescimento, evasão da apoptose, potencial replicativo
ilimitado, insensibilidade a sinais de inibição de crescimento, angiogênese
sustentada e invasão e metástase.
FIGURA 2: Os Hallmarks do câncer.
Fonte: Adaptado de Hanahan e colaboradores, 2000.
A auto-suficiência em sinais de crescimento, consiste na capacidade das
células tumorais em gerarem seus próprios sinais pró-proliferativos, reduzindo sua
dependência dos mecanismos decrescimento mitogênicos adquiridos a partir do
seu microambiente de tecido normal. Três estratégias comuns para alcançar essa
auto-suficiência são evidentes e envolvem alterações dos sinais de crescimento
extracelular, alterações de seus transdutores transcelulares ou do mecanismos
intracelulares que traduzem esses sinais em ação (HANAHAN et al.,2000). Os
proto-oncogenes (genes normais) estão envolvidos na regulação/indução da
proliferação e diferenciação celular. Quando mutados, passam a ser denominados
oncogenes e seus produtos desempenham importante papel na transformação
neoplásica. A conversão de um proto-oncogene em oncogene é chamada de
ativação, o que . acontecer por uma variedade de mecanismos genéticos, incluindo
transdução, mutagênese de inserção, amplificação, mutações pontuais,
translocações cromossômicas e alterações epigenéticas (TORRY et al., 1991).
Além do aumento da atividade de divisão celular, para que a célula
transformada se torne neoplásica, os mecanismos que regulam negativamente a
proliferação celular também precisam ser alterados, o que acontece devido a
mutações nos genes supressores de tumor. Em consequência a célula adquire
insensibilidade a sinais de inibição de crescimento. (HANAHAN et al., 2011). Os
sinais normais de inibição de crescimento podem bloquear a proliferação por dois
mecanismos distintos: as células podem ser forçadas a sair do ciclo celular para o
estado quiescente (fase G0), ou serem induzidas a entrar em estados pós-mitóticos
comprometidos com a diferenciação. Com a alteração nos genes supressores de
tumor, estes dois mecanismos podem estar desregulados (HANAHAN et al.,2000).
Os genes que regulam de forma negativa o crescimento celular são chamados de
genes supressores de tumor. Quando sua função normal está comprometida, a
ausência de seus efeitos inibitórios pode levar ao crescimento celular desenfreado.
A perda da função desses genes está associada ao desenvolvimento de um
fenótipo transformador em muitos cânceres. Assim, no processo de carcinogênese
ocorre um desequilíbrio entre regulação positiva (oncogenes) e negativa (genes
supressores de tumor) do crescimento celular (LEE et al.,1992).
A evasão à apoptose é uma marca da maioria e talvez de todos os tipos de
câncer.Essa resistência à morte celular programada pode ser adquirida por vários
mecanismos, um exemplo clássico é a gene supressor de tumor TP53. A inativação
da proteína p53 resulta na remoção de um componente-chave do sensor de danos
ao DNA que induz a cascata efetora apoptótica (HARRIS et al., 1996). Quando a
função da p53 é perdida, outros sinais de indução da apoptose, como a hipóxia e
hiperexpressão de oncogenes, são prejudicados (LEVINE et al., 1997). O potencial
replicativo ilimitado é um fenótipo adquirido durante a progressão do tumor e é
essencial para o desenvolvimento do crescimento maligno (HAYFLICK et al., 1997).
A manutenção do telômero é um componente chave deste mecanismo e algumas
células conseguem fazê-la regulando positivamente a enzima telomerase, que
adiciona repetições de hexa nucleotídeos nas extremidades do DNA telomérico
(BRYAN e CECH., 1999).
Para crescer em tamanho e progredir, a massa neoplásica induz a
angiogênese, através de sinais positivos ou negativos que estimulam ou bloqueiam
esse processo. Moléculas classicamente conhecidas por estimular a angiogênese
são o fator de crescimento endotelial vascular (VEGF) e os fatores de crescimento
de fibroblastos ácidos e básicos (FGF1/2) (FEDI et al., 1997; VEIKKOLA AND
ALITALO., 1999) Essas proteínas se ligam aos receptores de tirosina quinase
transmembrana expressos pelas células endoteliais. Com a progressão neoplásica,
o tumor maligno adquire a capacidade de invasão e metástase, permitindo que as
células cancerosas escapem da massa tumoral primária e colonizam um novo local
distante. A ativação de proteases extracelulares e as especificidades de ligação
alteradas de caderinas, moléculas de adesão celular (CAMs) e integrinas são
claramente centrais para a aquisição de capacidade invasiva e metastática
(HANAHAN et al.,2000).
Além das alterações comentadas, as células tumorais ainda desenvolvem a
capacidade de evasão ao sistema imune. Este, quando efetivo, reconhece os
neoantígenos tumorais produzidos pelas células transformadas, que são liberados e
capturados por células dendríticas (DCs), que os processam e os apresentam às
células T, induzindo assim uma resposta imunológica anticâncer. Além dos
antígenos tumorais, outros sinais também são reconhecidos pelo sistema imune,
como citocinas pró-inflamatórias e fatores específicos liberados pelas células
tumorais em morte. Em seguida, as DCs apresentam os antígenos tumorais
capturados através das moléculas de MHC I e MHC II para as células T, resultando
na iniciação e ativação das respostas das células T efetoras. Finalmente, essas
células T ativadas trafegam e se infiltram no leito tumoral, reconhecem e se ligam
 especificamente às células cancerosas por meio da interação entre seu receptor de
células T (TCR) e seu antígeno cognato ligado a MHC I, induzindo a morte celular.
Com isso, a morte da célula cancerosa libera mais antígenos associados ao tumor,
amplificando a resposta imunológica. As células neoplásicas, adquirem alterações
genéticas e/ou epigenéticas que inibem ou desligam a resposta imunológica normal
através de vários pontos dos mecanismos citados acima (CHEN, D et al., 2013).
Com o avanço do conhecimento das bases moleculares do câncer,
observou-se que outras duas características são pertinentes a este processo, sendo
elas: a reprogramação do metabolismo energético (Efeito Warburg) e a evasão do
sistema imune. Adicionalmente a essas alterações supracitadas, as condições
capacitadoras do câncer são a instabilidade genômica, que aumenta a diversidade
genética e acelera a aquisição de mutações, e a inflamação, que promove alteração
de vários mecanismos e entregam um cenário propenso à alterações fisiológicas,
tanto no microambiente quanto da própria célula (HANAHAN et al., 2011).
4.3. ANÁLISE E DISCUSSÃO
4.3.1. Patogenia e manifestações clínicas da COVID-19
O SARS-CoV-2 infecta células pulmonares, principalmente células epiteliais
alveolares tipo 2 (AEC2), através do receptor da ACE2 (ZHANG, J et al., 2020). As
proteínas ACE2 são expressas nas membranas de vários tipos celulares e
interagem com as proteínas da espícula viral (S-spike), que está presente na
superfície do envelope viral e deflagra o processo de internalização do vírus na
célula hospedeira (WÖLFEL et al., 2020). Células infectadas secretam grandes
quantidades de quimiocinas e citocinas (IL1, IL6, IL8, IL21, TNFβ e MCP1), que por
sua vez, recrutam leucócitos para o local da infecção. Em humanos, tanto monócitos
quanto macrofágos expressam ACE2, portanto podendo ser infectados. Estes,
apresentam antígenos aos linfócitos T, levando à sua ativação, diferenciação e
produção de mais citocinas pró-inflamatórias que amplificam a resposta (LI et al.,
2020). As células T efetoras ativadas migram para os pulmões e sua ação promove
a destruição dos pneumócitos, enquanto que os neutrófilos ativados liberam
leucotrienos e espécies reativas de oxigênio (ERO) e de nitrogênio (ERN) que
promovem danos aos pneumócitos e células endoteliais, levando diretamente à
lesão pulmonar aguda (LI et al., 2020).
Em consequência, observa-se as seguintes alterações morfopatológicas em
pacientes com COVID-19: edema pulmonar, lesão alveolar difusa com formação de
membranas hialinas, presença de hiperplasia reativa de pneumócitos tipo II,
agregados proteicos, exsudatos fibrinosos, monócitos e macrófagos dentro dos
espaços alveolares e células mononucleares intersticiais (XU et al., 2020). Quando
as alterações do parênquima pulmonar são extensas e o há dano alveolar difuso, o
quadro resulta na SRAG (TSENG et al., 2005 e VARDHANA et al., 2020). Os
mecanismos moleculares já publicados associados ao desenvolvimento da
COVID-19 foram sintetizados na Figura 3.
Figura 3: Mecanismos moleculares comprovados na COVID-19grave.
O SARS-CoV-2 ativa diretamente as células B estimulando a imunidade humoral e
levando a produção de imunoglobulinas. Além disso, pode infectar as células
epiteliais alveolares, que levam a inibição da replicação viral através de IFN-γ,
produzida por TCD8+. Ao infectar o monócito, ocorre a ativação das células TCD4+
e TCD8+, estimulando a secreção de diversas citocinas inflamatórias e
anti-inflamatórias. O monócito infectado também secreta citocinas inflamatórias que
contribuem para a exacerbação do processo inflamatório.
Fonte: O autor, 2021
Uma das causas da SRAG e da falência de órgãos é a tempestade de
citocinas (YE; WANG; MAO, 2020). Este fenômeno é definido como uma cascata de
ativação de citocinas que se auto amplificam devido à resposta imunológica
excessiva (TANG et al., 2020). Uma consequência celular da tempestade de
citocinas é a apoptose de células epiteliais e endoteliais do pulmão, podendo causar
extravasamento vascular e edema alveolar, resultando em hipóxia. A indução da
apoptose ocorre por IFN-α/β/γ por meio da via de Fas/FasL (Herold S et al.,2018).
Essa tempestade de citocinas é comum em pacientes graves e críticos ao mesmo
tempo que ocorre a redução de linfócitos e de células natural killer (NK) (linfopenia),
aumento dos níveis de Dímero D, proteína C reativa, ferritina e procalcitonina.
(CHEN, N et al., 2020).
Os macrófagos quando ativados por IFN-α/β, produzem quimioatraentes para
monócitos (como CCL2, CCL7 e CCL12), resultando no acúmulo de macrófagos no
local da lesão. Esses são os principais responsáveis por produzir níveis elevados de
citocinas pró-inflamatórias (TNF, IL-6, IL1-β, iNOS, IL-1B, IFN-γ, IP-10 e MCP-1),
aumentando assim a gravidade da doença (CHANNAPPANAVAR et al., [s.d.]). Essa
alta expressão de citocinas pró-inflamatórias ativam linfócitos T CD4+, que se
diferenciam T helper tipo 1 (Th1) e passam a produzir fator estimulador de colônias
de granulócitos e macrófagos (GM-CSF) e interleucina-6 (IL-6), o que promove uma
alça de regulação positiva que mantêm a resposta inflamatória através da ativação
de mais leucócitos mononucleares CD14+ CD16+ (HAIMING et al., 2020; HUANG et
al., 2020a; ZHOU et al., 2020). A IL-6 desempenha um papel crucial na patologia do
COVID-19 (Fig 3), incluindo a quimiotaxia de neutrófilos, necrose linfocitária,
expansão e ativação da população de células T, diferenciação de células B, e
regulação da resposta de fase aguda (HUNTER; JONES, 2015; TANG et al., 2020)
As células T e B desempenham um papel antiviral e promovem secreção de
citocinas inflamatórias (ZHANG, J et al., 2020). Uma vez que o vírus esteja dentro
das células epiteliais respiratórias, os peptídeos virais são apresentados através de
proteínas do complexo principal de histocompatibilidade de classe I (MHC I) para
células T citotóxicas CD8+, enquanto que as células dendríticas e macrófagos
apresentam peptídeos virais para células T CD4 + por meio de moléculas MHC II
(Fig 3). As células B podem ser ativadas diretamente através do reconhecimento do
vírus ou através da interação com linfócitos TCD4 + sensibilizados (JANSEN et al.,
2019). O perfil da resposta humoral contra o SARS-CoV-2 ainda não está bem
caracterizado. Curiosamente, foi observado que níveis séricos de IgG específicos
podem ser encontrados já elevados ao mesmo tempo ou mais cedo do que os
níveis de IgM. Três tipos de soroconversão foram observados: soroconversão
síncrona de IgG e IgM; soroconversão precoce de IgM seguida de IgG (resposta
normal esperada); e soroconversão de IgM posterior à de IgG. No entanto, é
predominantemente relatado que os níveis de IgG e IgM em pacientes com
COVID-19 grave são mais altos do que em pacientes com a doença branda (DONG
et al., 2019; LONG et al., 2020).
Os linfócitos T e as células NK mostram citotoxicidade para células epiteliais
infectadas por vírus e as induzem à apoptose (JANSEN et al., 2019). Além da
importância da resposta Th1, pesquisadores vêm indicando que a super ativação
dos linfócitos T-helper 17 (Th17) e alta citotoxicidade das células TCD8+ são,
parcialmente, responsáveis pelos distúrbios imunológicos observados na COVID-19
(XU Z et al., 2020). Em casos de COVID-19 grave (Fig 3), as células TCD8+
secretam predominantemente INF-𝛾 e as células TCD4+ secretam
predominantemente citocinas de perfil Th1 (IFN-𝛾, TNF,e IL-2) e Th2 (IL-5, IL-9 e
IL-10) (WEISKOPF et al., 2020). A INF-I (IFN-α e IFN-β) desempenha um papel
antiviral e atua como linha de defesa inibindo diretamente a replicação viral e
modulando indiretamente a resposta imune do hospedeiro (CHANNAPPANAVAR et
al., 2019).
Um estudo feito pelo The Journal of Clinical Investigation indicou que a
infecção por SARS-CoV-2 induz linfopenia em células TCD4+ e TCD8+ e suprime a
produção de IFN-γ pelas células TCD4+ (CHEN,N et al., 2020). Assim, o
SARS-CoV-2 pode levar os linfócitos citotóxicos (NK e TCD8+) condição essa que
foi demonstrada pela presença dos marcadores de exaustão regulados
positivamente, como o NKG2. Foi observado que os marcadores de exaustão
voltam ao normal em pacientes que estão convalescentes ou que se recuperaram
(CHEN,X et al.,2020) A linfopenia observada, resulta na redução da resposta das
células T, pois estas sofrem apoptose mediada por TNF resultando em resposta
inflamatória não controlada, já que as células T são cruciais para a eliminação e
controle da infecção viral (CHANNAPPANAVAR; PERLMAN, [s.d.]). Dessa forma,
são observadas duas fases na COVID-19 grave, a primeira em que o vírus promove
um excesso de ativação exacerbada das células TCD8+ no início da doença,
seguido por uma exaustão celular (AZKUR et al., 2020).
Além da linfopenia, o quadro de eosinopenia foi observado em 52,9%
(73/138) dos casos de COVID-19 hospitalizados (ZHANG, J et al., 2020). Os
eosinófilos também desempenham papel antiviral e atuam como células
apresentadoras de antígenos, participando da imunidade adaptativa
(FLORES-TORRES et al., 2019). A causa da eosinopenia observada na COVID-19,
pode seguir diversos mecanismos, como a exaustão da imunidade, a alta taxa de
migração de eosinófilos do sangue periférico para o órgão infectado ou devido a
forte resposta Th1 que antagoniza as respostas do tipo Th2 (LINDSLEY et al.,
2020). No entanto, a literatura ainda não apresenta o mecanismo claro e
comprovado para este fenômeno.
Outro fator molecular já apontado é que a gravidade da doença está
associada à ativação do inflamassoma, através do receptor citoplasmático NLRP3
(pyrin domain containing 3), pelo SARS-CoV-2 nas AEC2 e nos macrófagos. O
inflamassoma recruta a caspase-1 e aumenta a produção IL-1β, IL-18, e
gasdermin-D. Esta última, promove formação de poros na membrana, induzindo
uma forma inflamatória de morte celular chamada piroptose, que em conjunto com a
ação das outras citocinas pró-inflamatórias, contribuem para o dano celular e
tecidual observado na COVID-19 grave (Fig 3) (BROZ e DIXIT 2016). Dessa forma,
os diversos estudos coletados e analisados descrevem a patogenia da COVID-19
como complexa, com importante base inflamatória e imunológica, e que apesar de
diversas lacunas ainda não esclarecidas, já apontam que é uma doença que deve
ser tratada como uma infecção generalizada (sepse), uma vez que seus sintomas
graves são causados quase que majoritariamente pela ação exacerbada e
desregulada da inflamação.
4.3.2. Relação entre COVID-19 e Câncer: patogenia e evolução da doença
O processo de carcinogênese sofre influência de importantes fatores
ambientais, sendo eles: agentes infecciosos, tabagismo, álcool, dieta, obesidade,
história reprodutiva e exposição a carcinógenos ambientais. O risco de
desenvolvimento de câncer aumenta em situações de proliferações reparadoras não
autolimitadas que estão associadas à inflamação crônica e lesão tecidual
prolongada, em certas formas de hiperplasia e em quadros de imunodeficiência
(KUMAR; ABBAS; ASTER, [s.d.]). Os agentes infecciosos podem induzir a
carcinogênese através da indução e manutenção da inflamação crônica (condição
capacitadora do câncer),da transformação das células por inserção de oncogenes
do próprio patógeno, e/ou pela inibição de genes supressores tumorais do
hospedeiro e pela indução de imunossupressão (BERAL et al., 1998; KUPER et al.,
2000).
Sob o ponto de vista da inflamação crônica, ao contrário da situação em que
se apresenta como condição capacitora do câncer, a “inflamação normal’’ associada
à cicatrização de feridas, geralmente é autolimitada, de forma que a produção de
citocinas anti-inflamatórias acontece em seguida das citocinas pró-inflamatórias. A
inflamação crônica acontece devido a persistência dos fatores de ativação ou falhas
nos mecanismos de resolução da resposta inflamatória. Assim, a desregulação de
qualquer um desses fatores podem levar a anormalidades. Este parece ser o caso
durante a progressão neoplásica. (COUSSENS et al., 2002).Os sinais que
promovem a disseminação de células malignas também podem ser produzidos por
células inflamatórias. Assim, a inflamação crônica se comporta como um importante
promotor tumoral, através da produção de citocinas, tais como IL-6, IL-1, TNF
(KARIN et al., 2005).
O componente inflamatório de uma neoplasia pode incluir uma população
diversa de leucócitos, incluindo neutrófilos, células dendríticas, macrófagos,
eosinófilos, mastócitos e linfócitos que produzem uma variedade de mediadores
inflamatórios. (KUPER et al., 2000). O TNF-α é uma citocina com importante papel
nos eventos iniciais de desenvolvimento tumoral, regulando cascatas de ativação de
citocinas, quimiocinas, aderências, atividade de metaloproteinases de matriz (MMP)
e etapas pró-angiogênicas. Estudos consideram que o TNF-α pode ser um dos
principais responsáveis pelo qual a inflamação atua como promotora tumoral
(BALKWIL et al., 2001).
Os macrofágos associados a tumores (MAT) são derivados de monócitos
quimioatraídos ao local do tumor e são componentes importantes do infiltrado
inflamatório em tecidos neoplásicos. Os MAT podem matar células neoplásicas após
ativação por IL-2, IFN e IL-12, mas também produzem fatores de crescimento
angiogênicos e linfangiogênicos potentes, citocinas e proteases que favorecem a
invasão e metástase, potencializando a progressão neoplásica (SCHOPPMANN et
al., 2002). No estágio inicial do desenvolvimento tumoral, macrófagos tipo 1 (M1)
ativados pelo processos inflamatórios infiltram o local e liberam citocinas e
quimiocinas pró-inflamatórias, como CXCL19 e CXCL10, para atrair e ativar células
Th1, Th17 e NK. Entretanto, em tumores mais avançados ou em regiões hipóxicas
do microambiente tumoral, os MAT polarizam para uma célula com perfil mais
semelhante ao macrófago tipo 2 (M2), liberando fatores que estimulam a
diferenciação e recrutamento de células Th2 (MOVAHEDI et al., 2010).
O fator nuclear-κB (NF-κB) faz parte de uma família de fatores de transcrição
que regula uma grande variedade de genes envolvidos nas respostas imune e
inflamatória (LIU et al., 2017). A ativação do NF-κB em células com potencial de
transformação maligna, pela ligação de TNF ou IL-1, induz a expressão de genes
anti-apoptóticos, garantindo assim a sobrevivência e proliferação celular, facilitando
a progressão tumoral. Em células inflamatórias, a atividade de NF-κB também
promove a produção de ERO, que podem danificar o DNA das células circundantes
(KARIN et al., 2005).
No processo de progressão do câncer, a transição epitelial-mesenquimal é
um estágio crítico no processo metastático. Esta etapa conta com a participação de
várias citocinas (TGF-β, IL-1β, IL-6, TNF-α, etc.), que também estimulam o NF-κB e
a transdução de sinais pró-inflamatórios (STAT3), de modo que os dois mecanismos
(tumoral e inflamatório) convergem entre si (GRIVENNIKOV et al., 2010). Ainda no
processo de progressão tumoral, assim como no processo inflamatório associado ao
reparo tecidual, as MMP também são secretadas para digerir proteínas da matriz
extracelular, porém facilitando a migração de células tumorais (QU et al., 2018).
Além de sua participação na degradação de matriz, as MMP também ativam o
recrutamento de células inflamatórias e ativam a angiogênese (EGEBLAD et al.,
2002).
Os linfócitos T reguladores (Tregs) estão associados à inibição da imunidade
mediada por células TCD4 + e CD8 +, e quando esta inibição ocorre no
microambiente tumoral, há redução da resposta imune tumoral. As células Th17
estão envolvidas em doenças autoimunes graves e em condições inflamatórias
crônicas persistentes. Esses linfócitos produzem IL-23, que tem efeito
pró-tumorigênico, promovendo inflamação, angiogênese e reduzindo a população
de células TCD8+ no microambiente tumoral (ZAMARRON et al., 2011). As células
Th1 produtoras de IFN-γ e as células TCD8 + desempenham um papel importante
na inibição e na morte de células tumorais, impedindo o crescimento tumoral. Por
isso, infiltrados linfocíticos espontâneos podem ser observados de forma consistente
em uma variedade de cânceres humanos e, em alguns casos, esses linfócitos
infiltrados se correlacionam com um prognóstico favorável (BUI et al., 2007).
Muitas citocinas e quimiocinas são induzidas por hipóxia, que é um fator
fisiológico importante que difere o tumor do tecido normal (KONG et al., 2000). Elas
têm potencial para estimular proliferação e sobrevivência de células tumorais e
algumas delas também podem atuar como fatores autócrinos de crescimento e
sobrevivência para células malignas (BALKWILL et al., 2001). Neste contexto, a IL-6
participa de um amplo espectro de eventos biológicos, como inflamação sinovial,
respostas imunes, hematopoiese e reações de fase aguda. Ela se liga ao receptor
de IL-6 (IL-6R) e à glicoproteína 130 (gp130) para formar um complexo hexomérico.
As vias de sinalização intracelular em que ela atua envolvem a Janus quinase (JAK)
e a via do transdutor de sinal e ativador da transcrição (STAT) (CHOY et al.,2020), a
qual está envolvida na tumorigênese, processo esse bem caracterizado no linfoma
de células T, câncer de pulmão e câncer de mama (SCOTT et al., 2015).
No câncer de pulmão, por exemplo, a IL-6 atua diretamente nas células
epiteliais pulmonares através da via de sinalização NF-κB (HECHT., 2002). A IL-6,
promove a proliferação e migração das células tumorais do pulmão por meio da
sinalização STAT3 (YEH et al., 2006). Assim, a ativação da via IL-6-STAT3-NF-κB
aumenta a expressão de produtos pró-inflamatórios, incluindo MCP-1 e IL-18, e
contribui como fator impulsionador da tumorigênese e da sinalização anti-apoptose,
podendo assim, ser vista como um biomarcador chave de risco, diagnóstico e
prognóstico de câncer (VARGAS E HARRIS ., 2016; TURNQUIST et al., 2020).
Estudos em andamento levantaram a hipótese de haver uma associação entre a
infecção pelo Sars-Cov-2 e a indução da carcinogênese através da ativação das
vias de sinalização MAPK-JAK-STAT e o fator de transcrição NF-κB. Umas vez que,
a via de sinalização MAPK, ativada após a infecção viral, está envolvida na
tumorigênese de diversos tipos de tumores, incluindo o carcinoma hepatocelular, o
câncer adrenocortical, endometrial, colorretal e os adenomas hipofisários
(TURNQUIST et al., 2020).
A tempestade de citocinas é uma característica tanto da infecção por
SARS-CoV-2 quanto do câncer, sendo a IL-6, umas citocinas com papel mais
proeminente em ambas as situações (FRAIETTA et al., 2018; TURNQUIST et
al.,2020). A IL-10 pode inibir a ativação de NF-κB e da angiogênese dentro do
microambiente tumoral. Apesar disso, no entanto, a IL-10 também pode ativar
STAT3 e, assim, ajudar a promover o desenvolvimento do tumor, desempenhando
um papel na proliferação e sobrevivência celular (LIN et al., 2007), de forma que,
mesmo citocinas de caráter anti-inflamatório, em um contexto de desregulação
como a tempestade de citocinas, podem trazer consequências danosas.
Em pacientes com câncer, a vigilância tumoral não desempenha a função
ideal. O ciclo de imunidade ao câncer pode ser prejudicado após uma infecção viral,
uma vez que o sistema imune leva à apoptose de células T, contribuindo para um
estado de imunossupressão(HAYS et al.,2020). Na COVID-19, os pacientes com
câncer são considerados um grupo vulnerável devido ao enfraquecimento do
sistema imunológico causado pelo crescimento do tumor e os efeitos colaterais do
tratamento antineoplásico (KAMBOJ et al., 2009). Em comparação com a população
sem câncer, os pacientes oncológicos apresentam maior probabilidade de contrair
infecções bacterianas, fúngicas e virais (PENN et al., 1973) e risco aumentado de
eventos clínicos graves, como admissão à unidade de terapia intensiva,
necessidade de ventilação invasiva (LIANG et al., 2020). Assim, infere-se que os
pacientes com câncer estejam em maior risco, tanto de infecção quanto de
complicações clínicas durante a pandemia de COVID-19 (ADDEO et al.,2020).
Nos pacientes oncológicos em tratamento ativo, a linfopenia é comum e,
portanto, a resposta imune está prejudicada. A liberação persistente de citocinas
(provavelmente mediada por por linfócitos T) pode levar à tempestade de citocinas e
causar dano pulmonar significativo, além serem mediadoras de efeitos capacitores
do câncer, como: promoção do crescimento celular, danos ao DNA via ERO, inibição
de reparo de DNA, inativação funcional de genes supressores de tumor, aumento da
produção de fatores de sobrevivência e crescimento autócrino/parácrino para
células malignas, indução de permeabilidade vascular e remodelação do tecido via
indução/ativação de MMP (BALKWILL et al.,2001). A desregulação de CD147, em
quase todos os tipos de cânceres, está associada com a ativação das MMP,
produção de VEGF e outros sinais de invasão metástase. Pesquisadores
observaram em experimentos in vitro que o medicamento anti-neoplásico
monoclonal meplazumabe, bloqueia a proteína CD147, também e também evitando
a ligação e entrada do SARS-CoV-2 nas células. Assim, a literatura atual aponta
como uma pergunta biológica biológica a ser investigada a possibilidade do
tratamento com o meplazumabe conferir efeitos benéficos no tratamento da
COVID-19 de pacientes oncológicos, ou se seu uso reduziria a probabilidade de
infecção (AZKUR et al., 2020).
Na evolução da COVID-19 em pacientes oncológicos, as complicações
clínicas mais graves e causas de morte mais comuns foram a SDRA (28,6%),
seguida por embolia pulmonar (7,1%), choque séptico (3,6%) e infarto agudo do
miocárdio (IAM) (3,6%) (ZHANG, L et al., 2020). Outro estudo mostrou que em 52
pacientes com câncer e COVID-19, as complicações mais comuns foram lesão
hepática (36,5%), SDRA (17,3%), sepse (15,4%), lesão miocárdica (15,4%),
insuficiência renal (7,7%) e síndrome de disfunção de múltiplos órgãos (5,8%)
(YANG, F et al., 2020). Os pacientes com câncer sem a COVID-19 também
apresentam risco de desenvolver essas mesmas complicações, sendo difícil atribuir
esses sintomas apenas à COVID-19. No entanto, a evolução do dano pulmonar
extenso, a SDRA e lesões cardíacas graves se apresentam como as causas
principais de risco elevado de morte nos pacientes acometidos pela COVID-19 e o
câncer.
4.3.3. Índices de mortalidade por COVID19 em pacientes oncológicos
Como a mortalidade por COVID-19 é diferente para cada tipo de câncer, não
é possível classificar todos os pacientes com câncer como igualmente suscetíveis
(LEE et al., 2020). A taxa de letalidade para pacientes oncológicos infectados na
China é de 28,6% (ZHANG, L et al., 2020), em comparação com uma taxa de 2,3%
para todos os pacientes com COVID-19 (ONDER et al., 2020). Em um estudo com
28 pacientes com câncer e COVID-19, 17 (60,7%) pacientes eram do sexo
masculino. A idade mediana (intervalo interquartil) foi de 65 (56-70) anos. O câncer
de pulmão foi o tipo de câncer mais frequente (n¼7; 25,0%) e oito (28,6%)
pacientes tinham suspeita de transmissão hospitalar (ZHANG, L et al.,2020).
O estudo de YANG e colaboradores, 2020, realizado com 205 pacientes com
infecção por SARS-CoV-2 e diagnóstico de tumor maligno realizado nos hospitais de
Hubei, China, concluiu que em particular, pacientes do sexo masculino e recebendo
quimioterapia durante 4 semanas antes do início dos sintomas da COVID-19,
mostraram maior risco de morte em relação aos pacientes com câncer que foram
diagnosticados com COVID-19 e não receberam a quimioterapia 4 semanas antes
(YANG,K et al., 2020). Entre os pacientes com COVID-19 internados nos nove
hospitais do estudo, 2,5% tinham câncer, enquanto que na população geral chinesa
o índice de pessoas com câncer é de 0,29%, sugerindo assim que pacientes
oncológicos são mais susceptíveis ao desenvolvimento da COVID-19 do que a
população geral (ZHENG et at.,2015; YANG,K et al., 2020).
Yu e colaboradores, em 2020, publicaram uma análise retrospectiva de 1.524
pacientes com câncer que foram admitidos no Hospital Universitário de Wuhan, no
qual relataram maior risco de infecção por SARS-CoV-2 em indivíduos com câncer
(OR, 2,31; IC de 95%, 1,89–3,02) em comparação com a população em geral. Este
risco parece estar igualmente elevado nos pacientes com ou sem tratamento
anti-neoplásico ativo. Os mais propensos a desenvolver COVID-19 foram os
pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas e aqueles com idade
acima de 60 anos (YU et al.,2020).
No Brasil, poucos estudos avaliaram a mortalidade por COVID-19 em
pacientes com câncer. Em outro estudo realizado com 411 pacientes diagnosticados
com COVID-19, 51 (12,4%) faleceram. Neste estudo, os dados demográficos e
clínicos dos pacientes que foram a óbito devido a COVID-19 foram comparados aos
que sobreviveram, sendo a maioria dos pacientes do sexo feminino em ambos os
grupos, 52,9% (27) e 57,5% (207), respectivamente. Dos pacientes que morreram,
66,7% (34) tinham ≥60 anos (± 63), enquanto no grupo sobrevivente 55,0% (198)
tinham <60 anos (± 56). A taxa de mortalidade em pacientes com câncer após a
infecção por COVID-19 foi mais alta entre os pacientes com câncer de pulmão
(0,333) e cânceres hematológicos (0,213) e na faixa etária de 70-79 anos
(FERNANDES et al., 2021).
Uma análise realizada de abril a maio de 2020, pelo Instituto Nacional do
Câncer (INCA), com 181 pacientes, identificou que a taxa de mortalidade pela
COVID-19 foi de 33,1% em pacientes com diagnóstico de câncer. Porém, 60,8%
(110/181) dos pacientes apresentavam outras comorbidades, sendo as mais
comuns, hipertensão (77 [42,5%]) e diabetes (31 [17,1%]), além de 21 (11,6%)
pacientes com três ou mais comorbidades (MELO et al., 2020). De modo que ainda
é necessário estudos com maior número de indivíduos para uma análise segura na
população brasileira.
Além das diferenças relacionadas ao sexo e taxa de tabagismo, as diferenças
no sistema imunológico e endócrino entre homens e mulheres também podem
exercer respostas diferentes contra a infecção por SARS-CoV-2, com diferenças já
observadas em todas as populações, não apenas em pacientes com câncer (GUO
et al., 2020; SHULLY et al., 2020). Como a expressão da ACE2 é entre os sexos e
diferente em vários tipos de câncer (CHAI et al., 2020), é proposto a necessidade
uma análise da relação entre os casos - taxa de letalidade e expressão de ACE2 em
pacientes com câncer e COVID-19 (GUO et al., 2020). Por exemplo, foi relatado
baixa taxas de letalidade, 57% (62/109), em mulheres com COVID-19 que tiveram
câncer de mama, tireóide ou colo do útero (YANG, K et al., 2020), o que desperta
questões a serem investigadas.
Além de todo o exposto, a continuidade ou interrompimento da terapia contra
o câncer ainda é um assunto controverso. Em certos tipos de tumores malignos, um
diagnóstico e tratamento oportunos são fortemente recomendados, com grande
impacto na sobrevida do paciente. Enquanto que em outros tipos de cânceres em
estágios iniciais, como no câncer de próstata de baixo risco, optar pela vigilância,
adiar o tratamento ou identificar tratamentos alternativos, pode ser uma opção
durante a pandemia de COVID-19 para pacientes em risco. Até o momento, é
recomendado que todos os pacientes em terapia contra o câncer devem continuar
seu tratamento, apesar do risco potencial de infecção por COVID-19 devido aos
efeitos colaterais do tratamento.Hoje, os dados publicados indicam que a relação
custo-benefício tende a priorizar a continuidade do tratamento (ADDEO et al., 2020).
No entanto, ainda há muitas lacunas quanto às interações entre patogenia e
manifestações clínicas de ambas as doenças, principalmente pela dificuldade de
identificar os fatores relacionados a cada tipo de comorbidade.
4. CONCLUSÕES
A COVID-19 causa resposta imune e inflamatória desenfreadas, o que leva
ao dano tecidual e perda de função do tecido afetado, sendo a função pulmonar a
mais prejudicada.
A tempestade de citocinas está no ponto central da patogenia da forma grave
da COVID-19, sendo ela um fenômeno comum tanto à infecção pelo SARS-CoV-2
quanto ao desenvolvimento do câncer.
A interleucina 6 (IL-6), é amplamente apontada como a citocina com ação
mais proeminente em ambas as doenças.
As principais manifestações clínicas da COVID-19 grave com ligação à
letalidade são a SDRA e lesões cardiológicas graves, tanto em pacientes
oncológicos quanto em pacientes sem diagnóstico de câncer.
A resposta inflamatória desenfreada observada na COVID-19 grave leva à
linfopenia de células T e deficiência no sistema imunológico.
O estado de imunocomprometimento desenvolvido na patogenia de ambas
as doenças, câncer e COVID-19, fundamenta a hipótese científica mais apontada
pela literatura como causa do maior risco dos pacientes oncológicos se infectar com
o SARS-CoV-2 e desenvolverem a forma grave da doença.
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