Envelhecimento - resumo

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Envelhecimento
-Declínio da reserva funcional e viabilidade celulares e como consequência tem-se diversos sistemas alterados
-Os indivíduos envelhecem porque suas células envelhecem 
1. Sistema imunológico= aumento da resposta imune inata e uma redução da resposta imune adaptativa; estas alterações causam redução de linfócitos T (principalmente os de memória) necessitando de um maior tempo para reconhecer antígenos. O tipo celular B produz auto anticorpos e tendo esse aumento obtém-se a chance de desenvolver doenças autoimunes
2. Sarcopenia = redução da massa e da força muscular nos indivíduos; redução de fibras de contração do tipo 2
3. Sistema respiratório= perda da elasticidade, tem-se o aumento da complacência e maior acúmulo de resíduo; dificultando a troca gasosa e risco de desenvolver quadro de acidose
4. Sistema cardiovascular= perda de elasticidade favorece o desenvolvimento de doenças cardiovasculares (aterosclerose, isquemia); apresenta alteração na frequência e débito cardíaco (gerando aumento pós-carga) e também perde os barorreceptores por isso é muito comum o indivíduo idoso ter hipotensão ortostática 
5. Sistema ósseo= sofrem mínimas alterações, como a perda de cálcio que favorece a osteoporose
6. Sistema renal= diminuição da filtração glomerular
7. Sistema nervoso = atrofia do córtex; redução dos neurotransmissores
-Relações aos sistemas > inúmeras alterações 
Envelhecimento celular
-Declínio progressivo das funções (especificamente a viabilidade nuclear da célula)
-Diminuição da reserva funcional
-Podem ser causadas por anormalidades genéticas, pois existem genes que favorecem o envelhecimento precoce e outros que estão presentes em pessoas com mais tempo de vida
-Influências exógenas
-Danos ao DNA são perceptíveis após a exposição a agentes físicos, químicos e biológicos 
-Robbins traz: lesão do DNA; replicação celular e diminuição de proteínas e proteínas danificadas
-Subdivisões dos mecanismos do processo de envelhecimento 
 >Terapia com células-tronco: as células sofrem desgaste entram no processo do envelhecimento, resultando na exaustão das células tronco
 >Alteração da comunicação nuclear: redução na inflamação; reduz o movimento 
 >Redução de danos celulares: reduz o envelhecimento
 >Reativação da telomerase
 >Alterações epigenéticas: acetilação de estonas (adição do grupamento acetil a estrutura de estonas) e metilação do DNA, favorecem o enevelhecimento
 >Ativação de chaperonas e do processo de proteólise: alterações de proteínas
 >Distúrbios alimentares/nutricionais: alteração de proteínas ou genes que favorecem o não envelhecimento
 >Hormese de mitocôndria: alterações de mitocôndrias que favorecem ao não envelhecimento celular
 >Senescência 
Mecanismos principais
1) Dano/Lesão de DNA e mitocondrial 
2) Senescência Celular 	que está relacionado ao processo de encurtamento. 
 > Subdivisões desse processo:
	.a) Encurtamento de telômeros
	.b) Ativação de Genes Supressores Tumorais
3) Defeitos de Proteínas/ Homeostasia Anormal de Proteínas
4) Alteração/Detecção de Nutrientes: processo que reduz o mecanismo do envelhecimento.
Lesão do DNA e disfunção no DNA nuclear e mitocondrial:
-Defeito no reparo tecidual do DNA lesado > devido disfunção das enzimas de reparo (podem estar reduzidas ou alteradas geneticamente) > resultando na diminuição do processo de reparo
-Agente exógenos ou intrínsecos que aumentam o processo de dano do DNA nuclear e mitocondrial > possivelmente o dano não poderia ser reparado pois as enzimas estão alteradas
-Substâncias que causam danos: principalmente em EROS (espécies reativas de oxigênio)
-EROS apresentam elétrons não pareados > sendo instáveis e suscetíveis a associações a outras moléculas > como proteínas, lipídeos e DNA para recuperar sua estabilidade> esse processo causa lesões por peroxidação lipídica, mutações do DNA e destabilização das proteínas de membrana do citoesqueleto > resultando em danos por estresse oxidativo
-Papel importante das EROS é na mitocôndria > processo de envelhecimento > a fosforilação oxidativa reduz > porque ocorre a redução no número de mitocôndrias > mas ela aumenta de tamanho > alteração no DNA mitocondrial > se tornam disfuncionais (ocorre alterações dos complexos de fosforilação oxidativa) > favorecendo o acumulo de radicais livres 
-Mecanismos antioxidantes > glutationa peroxidase, catalase e superóxido desmutase > importantes para remover os radicais livres
 >Doenças que reforçam o acumulo de danos no DNA nuclear e mitocondrial 
 > Síndrome de Werner = favorece o envelhecimento pela alteração na DNA helicase (enzima envolvida no processo de replicação e reparo vai estar mutada), não terá um reparo eficiente 
 >Síndrome de Bloom= mutação no gene BLM (codifica a DNA helicase e proporciona estabilidade cromossômica), indivíduos podem ter retardo mental, distúrbios neurológicos, diminuição no crescimento 
 >Síndrome de Cockayne= podo ocorrer um atraso mental, atraso no crescimento, microcefalia, fotossensibilidade associado com o xeroderma pigmentoso; apresentam alterações em genes específicos ERCC-6 e ERCC-8 importantes para o reparo da lesão
 >Xeroderma pigmentoso: alterações nos genes pertencentes a família da Síndrome de Cockayen, ERCC-2, ERCC-3, ERCC-4, ERCC-5 e o 1-XPV relacionado com a síntese de DNA
Senescência celular 
-Relacionadas com o encurtamento dos telômeros e ativação de genes supressores tumorais
-Telômeros = sequencias curtas repetidas de DNA (TTAGGG); presentes nas extremidades lineares dos cromossomos 
-A cada divisão celular ocorre um encurtamento dos telômeros > chega em um nível de encurtamento que não ocorre mais o reconhecimento > como se houvesse uma quebra/fragmentação da DNA
-DNA quebrado não entra mais no ciclo celular > número limitados de divisões celulares pois em cada uma delas ocorre encurtamento dos telômeros > especificamente o tipo celular somático
-As células somáticas não possuem a enzima telomerase; não tendo a capacidade de adicionar nucleotídeos as extremidades encurtadas, não refazendo/reestabelecendo a extremidade de DNA que foi perdida
-Telomerase = complexo RNA-proteína especializado, que usa seu próprio RNA como modelo para adição de nucleotídeos as extremidades dos cromossomos 
-Principais neoplasias em idosos (neoplasias hematopoiéticas)
-RESUMINDO: Primeiro ponto é o encurtamento dos telômeros como as células somáticas não possuem a enzima telomerase não tem essa capacidade de reativar > até que chega em um ponto que a extremidade é reconhecida como um DNA quebrado/fragmentado e então ciclo celular para 
-Gráfico relacionado com o comprimento dos telômeros 
-Células somáticas não possuem enzima telomerase (em cada divisão tem o encurtamento)
-Células germinativas > não tem o encurtamento dos telomeros de forma tão drástica > possui muitas enzimas telomerases 
-Células tronco > em menor proporção > não tem o encurtamento dos telomeros > possui enzima telomerase 
-Células cancerosas > responsáveis funções de um determinado órgão > quando alteradas ocorre reativação da telomerase > por isso as células não entram em senescência 
-Integração entre o câncer e o envelhecimento > não necessariamente uma mutação no P53, APC, BCR1 ou BCR2 pode simplesmente reativar alguma telomerase e desenvolver neoplasia
-Câncer: tem a reativação da telomerase (continua a se proliferar)
-Ponto em comum entre envelhecimento e o câncer = alteração de genes e os danos de lesões no DNA nuclear e mitocondrial; danos celulares são responsáveis pela diminuição do processo de reparo e encurtamento dos telômeros > quanto mais dano > mais a célula diminui o ciclo celular e entra em senescência 
-Indução da senescência = encurtamento dos telômeros e ativação dos genes supressores tumorais (quando ativa os genes > induz a senescência > principalmente o gene P16 / INK4-A > para o ciclo celular especificamente na fase de G1 para fase S)
Homeostasia proteica anormal ou homeostasia anormal de proteínas 
-Proteínas quesofrem diferentes tipos de estresse > oxidativo, aumento de espécie reativa de oxigênio, infecções, diferentes agentes bioquímicos e biológicos > proteína irá se desenrolar e ocorre o desdobramento da proteína 
-Quando ocorre o desdobramento a proteína pode se agregar de forma inadequada > formando um agregado de proteínas que estão desdobradas > favorecendo o envelhecimento
-TAU, BETA-AMILOIDE, ALFA-SINUCLEINA (comum no Parkinson) 
-Mecanismos para evitar a formação dos aglomerados de proteínas 
-Estresse do reticulo endoplasmático > na homeostasia > ativa chaperonas > responsáveis por dobra-las de formas adequada (exemplo: HSP, proteína de choque tóxico)
-Frente a um dobramento inadequado > ativa as chaperonas e aumenta suas quantidades > ou aumenta a degradação dessas proteínas via ubiquitina proteossoma ou por meio da autofagia (autofagia – degradação lisossomal, proteína a ser degradada é colocada em vesículas, que contém enzimas de degradação formando o autofagolisossomo, proteína e degradada) > favorecendo a MACROFAGIA 
-Introdução de chaperonas em animais > reduz o envelhecimento 
-Induzir drogas como rapamicina que favorecem a autofagia > não se tem a deposição de proteínas anormais
-Envelhecimento > pigmento relacionado ao envelhecimento = Lipofucsina (deposita em órgãos de indivíduos velhos, coração, músculos, cérebro e pâncreas); seja porque não está tendo ou o mecanismo de autofagia está falho
-Degeneração macular > principal causa de cegueira em indivíduos com mais de 65 anos > muita lipofucsina sendo acumulada e altera o metabolismo 
Detecção de nutrientes (reduz o envelhecimento celular)
-Estresse ambiental > reduz uma sinalização > da insulina e IGF (fator de crescimento semelhante a insulina) > diminui TOR e altera-se as sirtuinas (estarão aumentadas) > todas essas alterações favorecem o reparo e a homeostasia; restrição alimentar diminui o envelhecimento celular
-Aumento da expectativa de vida > diretamente relacionado a diminuição da sinalização de insulina e de IGF e o aumento de sirtuinas
 >Via normal: aumento da liberação do hormônio de crescimento pela hipófise (GH) libera IGF papel no processo de anabolismo crescimento e replicação celular IGF > ativa vias de sinalização – AKT, mTOR e FOXO -- > são fatores de transcrição relacionados a via anabólica (crescimento e diferenciação celular) > mTOR é responsável principalmente por síntese de proteínas > relacionando ao envelhecimento celular > quanto mais o crescimento e diferenciação eu tenho mais fácil de termos danos no DNA nuclear e mitocondrial além do encurtamento dos telômeros 
 -Desta forma o crescimento está relacionado ao envelhecimento 
-Gene PTEN > supressor que bloqueia a via de diferenciação celular > quando tenho alteração no PTEN3 > favorecimento da diferenciação e crescimento celular > consequentemente favorecerá a lesão dano e favorece a neoplasia
-Por isso que as vias de sinalização andam juntas > as proteínas que são alteradas > os genes supressores que bloqueiam tudo isso está mutado > então ocorre o crescimento e diferenciação > favorecendo a lesão, dano e neoplasia > do mesmo jeito que se eu tenho esse processo sendo ativado akt, mtor e foxo = favorece o crescimento e a diferenciação celular
-Via para acelerar o envelhecimento (via do IGF)
-Via para desacelerar esse processo (Via da restrição alimentar)
 >Restrição alimentar induz a longevidade faz ativação/induz a liberação de sirtuinas (Sirt1) - (possui uma família dependente de NAHD de sirtuinas (1 a 7) minimizam o envelhecimento pois:
 -favorecem o dobramento de proteínas 
 -reduzem apoptose
 -minimizam espécies reativas de oxigênio (ERO)
 -responsáveis pelo metabolismo de glicose, ou seja, aumentam a sensibilidade a insulina
 -minimizam a via IGF (papel importante na inibição metabólica); por isso que se tem realizado testes para o controle de diabetes, pois ela está relacionada ao metabolismo de glicose
-Além das sirtuinas / pode ter a ativação de AMPK, refere-se a AMPc > quando há muito AMP é sinal de falta de energia celular > por isso a célula não se prolifera > acabando por inibir o crescimento/diferenciação celular
-PGC1-alfa > proteína que melhora a metabolização de ácidos graxos e minimizam o estresse oxidativo (diminuição da ação das ERO’S)
-Individuo jovem > célula entra em senescência ou bloqueia a proliferação das células lesadas > consequentemente não há desenvolvimento de neoplasias nem o favorecimento de envelhecimento celular > pois eu tenho homeostasia de tecidos frente a todos os processos já comentados 
-Individuo idoso > há muito mais danos; redução das enzimas de reparo, não há eliminação adequada de substâncias tóxicas, não há mecanismo antioxidante, não há renovação celular de forma adequada além de não ter uma senescência de forma adequada e induz a danos e posteriormente ao câncer 
-No envelhecimento tem o aumento do processo inflamatório > aumento de citocinas inflamatórias ou de anticorpos que reconhecem auto antígenos 
-Processo de inflamação > favorece danos a célula > promovendo exaustão das células tronco frente a lesões, encurtamento dos telômeros > favorecendo todos os fatores responsáveis pelo envelhecimento 
 
Resumo: No indivíduo jovem, tenho a capacidade de reparar frente a danos esporádicos e no envelhecido não tem. No idoso tem mais inflamação, mais danos, não tem senescência de forma adequada, tem exaustão das células tronco decorrente do encurtamento dos telômeros, não tem renovação celular, favorece mais o processo de apoptose, não tem reparo. Tudo isso em conjunto favorece o processo de câncer e de envelhecimento, por isso que está muito correlacionado, câncer e envelhecimento.