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João Lúcio Vitali Lobo Medicina UVV – 1º Período ABBAS 8ª edição Imunologia Celular e Molecular Capítulo 1: Propriedades e Visão Geral das Respostas Imunes Historicamente, a imunidade significa proteção contra doenças e, mais especificamente, doenças infecciosas. As células e moléculas responsáveis pela imunidade constituem o sistema imune, e sua resposta coletiva e coordenada à entrada de substâncias estranhas é denominada resposta imune. A função fisiológica do sistema imune é a defesa contra microrganismos infecciosos. Entretanto, mesmo substâncias estranhas não infecciosas podem elicitar respostas imunes. A vacinação permanece o método mais efetivo para a prevenção de infecções. Imunidade inata e adaptativa; A defesa contra microrganismos é mediada pelas reações iniciais da imunidade inata e pelas respostas tardias da imunidade adaptativa. A imunidade inata (também denominada imunidade natural ou nativa) fornece a primeira linha de defesa contra microrganismos. Ela consiste em mecanismos de defesa celulares e bioquímicos que estão em vigor mesmo antes da infecção e são preparados para responder rapidamente a infecções. Esses mecanismos reagem aos produtos dos microrganismos e células lesionadas, e elas respondem essencialmente da mesma forma para exposições repetidas. Os mecanismos da imunidade inata são específicos para estruturas que são comuns a grupos de microrganismos relacionados e podem não distinguir pequenas diferenças entre os microrganismos. Os principais componentes da imunidade inata são: (1) barreiras físicas e químicas, tais como epitélio e agentes antimicrobianos produzidos nas superfícies epiteliais; (2) células fagocíticas (neutrófilos, macrófagos), células dendríticas e células assassinas naturais (NK) e outras células linfoides inatas e (3) proteínas sanguíneas, incluindo membros do sistema complemento e outros mediadores da inflamação. Contrapondo-se à imunidade inata, existem outras respostas imunes que são estimuladas pela exposição a agentes infecciosos e aumentam em magnitude e capacidade defensiva em cada exposição subsequente a um microrganismo particular. Pelo fato de esta forma de imunidade se desenvolver como uma resposta à infecção, ela é chamada de imunidade adaptativa (também denominada imunidade adquirida ou específica). O sistema imune adaptativo reconhece e reage a um grande número de susbtâncias microbianas e não microbianas. As características que definem a imunidade adaptativa são a habilidade de distinguir entre diferentes substâncias, chamada especificidade, e a habilidade de responder mais vigorosamente a exposições repetidas ao mesmo microrganismo, conhecida como memória. Os componentes exclusivos da imunidade adaptativa são células denominadas linfócitos e seus produtos secretados, tais como anticorpos. Substâncias estranhas que induzem as respostas imunes específicas ou são reconhecidas pelos linfócitos ou anticorpos chamam-se antígenos. As citocinas constituem um grande grupo de proteínas secretadas com diversas estruturas se funções, que regulam e coordenam muitas atividades das células da imunidade inata e adaptativa. Todas as células do sistema imune secretam, pelo menos, algumas citocinas e expressam receptores específicos de sinalização para várias citocinas. O grande subgrupo de citocinas estruturalmente relacionadas que regulam a migração e o movimento celular é denominado quimiocinas. A resposta imune inata aos microrganismos estimula as respostas imunes adaptativas e influencia a natureza das respostas adaptativas. Por outro lado, as respostas imunes adaptativas frequentemente trabalham aumentando os mecanismos protetores da imunidade inata, tornando-os mais capazes de combater efetivamente os microrganismos patogênicos. Tipos de respostas imunes adaptativas; A imunidade humoral é mediada por moléculas no sangue e secreções mucosas, denominadas anticorpos, que são produzidos pelos linfócitos B (células B). Os anticorpos reconhecem os antígenos microbianos, neutralizam a infectividade dos microrganismos e focam nos microrganismos para sua eliminação por vários mecanismos efetores. A imunidade humoral é o principal mecanismo de defesa contra microrganismos extracelulares e suas toxinas, porque os anticorpos secretados podem se ligar a esses microrganismos e toxinas e auxiliar na sua eliminação. Os próprios anticorpos são especializados e podem ativar diferentes mecanismos para combater os microrganismos (mecanismos efetores). A imunidade mediada por célula, também denominada imunidade celular, é mediada pelos linfócitos T (células T). Os microrganismos intracelulares, tais como vírus e algumas bactérias – micobactérias –, sobrevivem e proliferam dentro dos fagócitos e outras células do hospedeiro. A defesa contra essas infecções é uma função da imunidade mediada por células, que promove a destruição de microrganismos que residem nos fagócitos ou a morte das células infectadas para eliminar reservatórios de infecção. Alguns linfócitos T também contribuem para a erradicação de microrganismos extracelulares por meio do recrutamento de leucócitos que destroem esses patógenos e auxiliando as células B na produção efetiva de anticorpos. A imunidade protetora contra um microrganismo normalmente é induzida pela resposta do hospedeiro ao microrganismo. A forma de imunidade que é induzida pela exposição a um antígeno estranho é chamada de imunidade ativa (vacina – artificial – ou infecção – natural –), porque o indivíduo imunizado tem papel ativo na resposta ao antígeno. A imunidade também pode ser conferida a um indivíduo pela transferência de soro ou linfócitos de um indivíduo especificamente imunizado em situações experimentais, um processo conhecido como transferência adaptativa. O receptor de tal transferência se torna imune a um antígeno particular sem nunca ter sido exposto ou ter respondido àquele antígeno. Portanto, esta forma de imunização é chamada de imunidade passiva (soro – artificial – ou placenta – natural –). A definição moderna de antígenos inclui substâncias que se ligam a receptores específicos em linfócitos, quer estimulem ou não respostas imunes. De acordo com definições estritas, substâncias que estimulam respostas imunes são denominadas imunógenos, mas o termo antígeno frequentemente é usado de forma intercambiável. Características principais das respostas imunes adaptativas; Especificidade: garante que a resposta imune a um microrganismo (ou antígeno não microbiano) é direcionada àquele microrganismo (ou antígeno). Partes de antígenos que são especificamente reconhecidas por linfócitos individuais são denominadas determinantes ou epítopos; Diversidade: permite que o sistema imune responda a uma grande variedade antígenos. É estimado que o sistema imune de um indivíduo possa discriminar 10^7 a 10^9 determinantes antigênicos distintos; Memória: aumenta a habilidade no combate a infecções repetidas pelo mesmo microrganismo. A memória imunológica ocorre porque cada exposição a um antígeno gera células de memória de vida longa e específicas para aquele antígeno, e são mais numerosas do que os linfócitos imaturos específicos para o antígeno que existia antes da exposição ao antígeno. Além disso, as células de memória têm características especiais que as tornam mais eficientes em responder e eliminar um antígeno do que os linfócitos imaturos que não foram previamente expostos ao antígeno. Por exemplo, os linfócitos B de memória produzem anticorpos que se ligam aos antígenos com maiores afinidades do que os anticorpos produzidos nas respostas imunes primárias, e as células T de memória reagem muito mais rápido e vigorosamente ao desafio do antígeno do que as células T imaturas. Expansão clonal: aumenta o número de linfócitos específicos para antígeno para manter equilíbrio com microrganismos; Especialização: gera respostas que são ótimas para a defesa contra diferentes tipos de microrganismos; Contração e homeostasia: permite que o sistema imune se recupere de uma resposta de tal forma que ele pode efetivamente responder a antígenos recentemente encontrados. Esta contração e retorno ao estado de repouso basal (homeostasia) ocorre grandemente porque as respostas que são disparadas por antígenos funcionam, para eliminar antígenos, eliminando um estímulo essencial para a sobrevivência e ativação dos linfócitos. Os linfócitos (exceto as células de memória) que são privados destes estímulos morrem por apoptose; Não reatividade ao próprio: previne lesão ao hospedeiro durante respostas aos antígenos estranhos. A irresponsividade imunológica também é chamada de tolerância. Anormalidades na indução ou manutenção da autotolerância levam a respostas imunes contra os próprios antígenos (autólogos), o que pode resultar em distúrbios denominados doenças autoimunes. As respostas imunes são reguladas por um sistema de alças de retroalimentação positivas que amplificam a reação por mecanismos de controle que previnem reações inapropriadas ou patológicas. Quando os linfócitos são ativados, eles disparam mecanismos que aumentam a magnitude da resposta. Esta retroalimentação positiva é importante para permitir que um pequeno número de linfócitos que são específicos para qualquer microrganismo produza a resposta necessária para erradicar aquela infecção. Muitos mecanismos de controle se tornam ativos nas respostas imunes para prevenir a ativação excessiva dos linfócitos, o que pode causar dano colateral aos tecidos normais, e para evitar respostas contra os autoantígenos. De fato, um balanço entre sinais ativadores e inibidores é uma característica de todas as respostas imunes. Componentes celulares do sistema imune adaptativo; As principais células do sistema imune adaptativo são linfócitos, células apresentadoras de antígenos e células efetoras. Os linfócitos são as células que especificamente reconhecem e respondem a antígenos estranhos, constituindo, assim, os mediadores da imunidade humoral e celular. Os linfócitos B são as únicas células capazes de produzir anticorpos. Eles reconhecem antígenos extracelulares solúveis e na superfície celular e diferenciam em plasmócitos secretores de anticorpos, funcionando, assim, como mediadores da imunidade humoral. Os linfócitos T, as células da imunidade mediada por célula, reconhecem os antígenos dos microrganismos intracelulares e as células T ou auxiliam os fagócitos a destruir esses microrganismos ou matam as células infectadas. As células T não produzem moléculas de anticorpo. Seus receptores de antígenos são moléculas de membranas distintas, mas estruturalmente relacionadas com os anticorpos. As células T consistem em populações funcionalmente distintas, os mais bem definidos dos quais são as células T auxiliares e os linfócitos T citotóxicos (ou citolíticos). Diferentes classes de linfócito podem ser diferenciadas pela expressão de proteínas de superfície que são denominadas moléculas CD e numeradas (células T regulatórias e células NKT). As células apresentadoras de antígenos (APCs) capturam e apresentam os antígenos aos linfócitos específicos. As APCs mais especializadas são as células dendríticas, que capturam antígenos microbianos que se originam do ambiente externo, transportam seus antígenos aos órgãos linfoides e apresentam os antígenos aos linfócitos T imaturos para iniciar as respostas imunes. Outros tipos celulares funcionam como APCs em diferentes estágios de respostas imunes celular ou humoral. Células efetoras são frequentemente necessárias para a eliminação do antígeno, porque elas medeiam o efeito final da resposta imune, que é se livrar dos microrganismos. Os linfócitos T ativados, fagócitos mononucleares e outros leucócitos funcionam como células efetoras em diferentes respostas imunes. Linfócitos e APCs são concentrados em órgãos linfoides secundários, onde eles interagem uns com os outros para iniciar as respostas imunes. Os linfócitos também estão presentes no sangue; do sangue, eles podem recircular através dos tecidos linfoides e voltar aos tecidos periféricos para os locais de exposição ao antígeno para eliminar este antígeno. Visão geral das respostas imunes aos microrganismos. A resposta imune inata inicial aos microrganismos: o sistema imune inato bloqueia a entrada de microrganismos e elimina ou limita o crescimento de muitos microrganismos que são capazes de colonizar os tecidos. Se os microrganismos romperem com sucesso as barreiras epiteliais, eles encontrarão outras células do sistema imune. A resposta imune inata celular aos microrganismos consiste em dois tipos principais de reações – inflamação e defesa antiviral. A inflamação é o processo de recrutamento de leucócitos e proteínas plasmáticas do sangue, seu acúmulo nos tecidos e sua ativação para destruir microrganismos. Muitas dessas reações envolvem citocinas que são produzidas por células dendríticas, macrófagos e outros tipos de células durante as reações imunes inatas. Os principais leucócitos recrutados na inflamação são os fagócitos, neutrófilos (que têm vida curta nos tecidos) e monócitos (que se desenvolvem em macrófagos teciduais). Os fagócitos ingerem os microrganismos e células mortas, destruindo-os nas vesículas intracelulares. A defesa antiviral consiste em uma reação mediada por citocina na qual as células adquirem resistência às infecções virais e morte das células infectadas por vírus pelas células especializadas do sistema imune inato, as células NK. Os microrganismos que são capazes de resistir a essas reações de defesa nos tecidos podem entrar no sangue, onde são reconhecidos pelas proteínas circulantes da imunidade inata. Entre as proteínas plasmáticas mais importantes da imunidade inata, estão os componentes do sistema complemento. Quando as proteínas do complemento são ativadas pelas superfícies microbianas, os produtos da quebra proteolítica são gerados e medeiam as respostas inflamatórias, recobrem (opsonizam) os microrganismos para aumentar a fagocitose e lisam diretamente os microrganismos. Outras proteínas plasmáticas entram nos locais da infecção durante as reações inflamatórias e auxiliam no combate aos microrganismos nos tecidos extravasculares. Muitos microrganismos patogênicos evoluíram para resistir à imunidade inata. A defesa contra esses patógenos necessita de mecanismos mais potentes especializados da imunidade adaptativa. A resposta imune adaptativa: o sistema imune adaptativo utiliza três principais estratégias para combater a maioria dos microrganismos. (1) Anticorpos: os anticorpos secretados se ligam os microrganismos extracelulares, bloqueiam sua habilidade de infectar as células do hospedeiro e promovem sua ingestão e subsequente destruição pelos fagócitos. (2) Fagocitose: os fagócitos ingerem os microrganismos e os matam, e os anticorpos e células T auxiliares aumentam as habilidades microbicidas dos fagócitos. (3) Morte celular: os linfócitos T citotóxicos (CTLs) destroem as células infectadas pelos microrganismos que são inacessíveis aos anticorpos e à destruição fagocítica. O objetivo da resposta adaptativa é ativar um ou mais mecanismos de defesa contra diversos microrganismos que podem estar em diferentes localizações anatômicas, tais como intestino ou vias respiratórias, na circulação ou dentro das células. A captura e apresentação de antígenos microbianos: as células dendríticas localizadas nos epitélios e tecidos conectivos capturam microrganismos, digerem suas proteínas em fragmentos e expressam nas suas superfícies peptídeos microbianos ligados às moléculas de MHC, que são as moléculas especializadas de apresentação de peptídeos do sistema imune adaptativo. As células dendríticas transportam sua carga antigênica para os linfonodos de drenagem através dos quais os linfócitos T imaturos recirculam continuamente. Então, a probabilidade de uma célula T com receptores para um antígeno em particular encontrar aquele antígeno é grandemente aumentada pela concentração de muitos antígenos e células T na mesma localização anatômica. As DC também apresentam antígenos microbianos no baço. Microrganismos intactos ou antígenos microbianos que entram nos linfonodos e baço são reconhecidos na forma não processada (nativa) pelos linfócitos B. Os antígenos também podem ser apresentados aos linfócitos B por algumas APCs nos órgãos linfoides. Reconhecimento de antígenos pelos linfócitos: linfócitos específicos para um grande número de antígenos existem antes da exposição ao antígeno e, quando um antígeno entra em um órgão linfoide secundário, ele se liga (seleciona) às células específicas para o antígeno, ativando-as. Este conceito fundamental é chamado de hipótese de seleção clonal. De acordo com essa hipótese, os clones de linfócitos específicos para antígenos se desenvolvem antes e independentemente da exposição ao antígeno. Um clone se refere a um linfócito de uma especificidade e sua progênie. Uma característica do sistema imune é que um grande número de clones é gerado durante a maturação dos linfócitos, maximizando, então, o potencial para o reconhecimento de diversos microrganismos. A ativação dos linfócitos T imaturos necessita de reconhecimento de complexos peptídeo-MHC apresentados nas DCs. Pelo fato de os receptores de células T serem específicos para peptídeos associados ao MHC, esses linfócitos podem interagir somente com antígenos associados a células (porque as moléculas de MHC são proteínas de superfície celular), e não com o antígeno livre. Esta característica é necessária porque toda as funções dos linfócitos T são dependentes de suas interações físicas com outras células. Para responder, as células T necessitam reconhecer não somente antígenos, mas também outras moléculas, chamadas de coestimuladores, que são induzidas nas APCs pelos microrganismos. O reconhecimento do antígeno fornece especificidade à resposta imune e a necessidade de coestimulação garante que as células T respondam aos microrganismos (os indutores das moléculas coestimulatórias), e não a substâncias inofensivas. Os linfócitos B utilizam seus receptores de antígenos (moléculas de anticorpo ligado à membrana) para reconhecer os antígenos de muitos tipos químicos diferentes. A ocupação dos receptores de antígenos e outros sinais disparam a proliferação e diferenciação do linfócito. As reações e funções dos linfócitos T e B diferem em vias importantes e são mais bem compreendidas separadamente. Imunidade mediada por célula – ativação dos linfócitos T e eliminação de microrganismos intracelulares: Linfócitos T auxiliares CD4+ ativados proliferam e se diferenciam em células efetoras cujas funções são grandemente mediadas por citocinas secretadas. Quando as células TCD4+ imaturas são ativadas pelo antígeno, elas secretam a citocina IL-2, que é um fator de crescimento que estimula a proliferação (expansão clonal) de células T específicas para antígeno. Algumas das progênies destes linfócitos ativados se diferenciam em células efetoras que podem secretar diferentes grupos de citocinas e, então, realizar diferentes funções. Muitas das células efetoras deixam os órgãos linfoides quando elas são geradas e migram para locais de infecção e inflamação. Quando essas células T efetoras diferenciadas encontram novamente os microrganismos associados a células, elas são ativadas para realizar as funções que são responsáveis pela eliminação dos microrganismos. Algumas células T auxiliares CD4+ secretam citocinas que recrutam leucócitos e estimulam a produção de substâncias microbicidas nos fagócitos. Assim, essas células T auxiliam os fagócitos a matar os patógenos infecciosos. Outras células T auxiliares CD4+ secretam citocinas que auxiliam as células B a produzir um tipo de anticorpo denominado IgE e ativam leucócitos chamados de eosinófilos, que são capazes de matar parasitas muito grandes para serem fagocitados. Linfócitos CD8+ proliferam e se diferenciam em CTLs que matam as células com microrganismos no citoplasma. Esses microrganismos podem ser vírus que infectam muitos tipos de células ou bactérias que são ingeridas pelos macrófagos, mas escapam das vesículas fagocíticas para o citoplasma. Com a destruição das células infectadas, os CTLs eliminam os reservatórios de infecção. Imunidade humoral – ativação dos linfócitos B e eliminação dos microrganismos extracelulares: na ativação pelo antígeno, os linfócitos B se proliferam e se diferenciam em células que secretam diferentes classes de anticorpos com funções distintas. A resposta das células B aos antígenos proteicos necessita de sinais de ativação (auxílio) das células TCD4+ (que é a razão histórica para se chamar essas células de células T auxiliares). As células B podem responder a vários antígenos não proteicos sem a participação de células T auxiliares. Algumas das progênies dos clones de células B expandidos se diferenciam em plasmócitos secretores de anticorpo. Cada plasmócito secreta anticorpos que têm o mesmo local de ligação do antígeno que os anticorpos da superfície de células (receptores em célula B) que primeiro reconheceram o antígeno. Polissacarídeos e lipídios estimulam a secreção principalmente do anticorpo de classe denominada IgM. Os antígenos proteicos induzem a produção de anticorpos de classes funcionalmente diferentes (IgG, IgA, IgE) a partir de um único clone de células B. A produção desta classe de anticorpos com diferentes funções é denominada troca de classe. O processo necessita da ação de células T auxiliares. Ele fornece plasticidade na resposta do anticorpo, permitindo que sirva a várias funções. As células T auxiliares também estimulam a produção de anticorpos com afinidade aumentada para o antígeno. Este processo, chamado de maturação de afinidade, melhora a qualidade da resposta imune humoral. A resposta imune humoral combate microrganismos de várias maneiras. Os anticorpos se ligam aos microrganismos e os impedem de infectar as células, neutralizando, então, os microrganismos. De fato, os anticorpos são os únicos mecanismos da imunidade adaptativa que previnem uma infecção antes de ela se estabelecer; essa é a razão pela qual elicitar a produção de anticorpos potentes consiste no objetivo principal da vacinação. Anticorpos IgG recobrem os microrganismos e os tornam alvo para a fagocitose porque os fagócitos (neutrófilos e macrófagos) expressam receptores para as partes das moléculas de IgG. IgG e IgM ativam o sistema complemento, e os produtos do complemento promovem a fagocitose e destruição dos microrganismos. A IgA é secretada pelo epitélio da mucosa e neutraliza microrganismos nos lumens dos tecidos mucosos. Alguns plasmócitos que secretam anticorpo migram para a medula óssea e vivem por anos, continuando a produzir baixos níveis de anticorpos. Os anticorpos que são secretados pelos plasmócitos de vida longa fornecem proteção imediata se o microrganismo voltar a infectar o indivíduo. Uma proteção mais efetiva é fornecida pelas células de memória que são ativadas pelo microrganismo e rapidamente se diferenciam para gerar grandes números de plasmócitos. Memória imunológica: a ativação inicial dos linfócitos gera células de memória de vida longa, que podem sobreviver por anos após a infecção. As células de memória são mais efetivas no combate aos microrganismos do que os linfócitos imaturos, porque, como mencionado anteriormente, as células de memória representam um conjunto expandido de linfócitos específicos para antígeno (mais numerosos do que as células imaturas específicas para o antígeno) e respondem mais rápido e efetivamente contra o antígeno do que as células imaturas. É por isso que a geração de respostas de memória é outro importante objetivo da vacinação. Capítulo 2: Células e Tecidos do Sistema Imune A habilidade do sistema imune em encontrar desafios e realizar otimamente suas funções protetoras é dependente de respostas rápidas e extremamente variadas das células imunes e da maneira pela qual essas células são organizadas nos tecidos linfoides e ainda são capazes de migrar de um tecido para o outro. Células do sistema imune; Embora a maioria das células do sistema imune seja encontrada no sangue, suas respostas aos microrganismos normalmente ocorrem nos tecidos linfoides e outros tecidos e, assim, podem não ser refletidas por alterações em seus números na circulação. Fagócitos: os fagócitos, incluindo neutrófilos e macrófagos, são as células cuja função primária é ingerir e destruir microrganismos e se livrar dos tecidos danificados. As respostas funcionais dos fagócitos na defesa do hospedeiro consistem em passos sequenciais: recrutamento das células para locais de infecção, reconhecimento e ativação pelos microrganismos, ingestão de microrganismos por processo de fagocitose e destruição dos microrganismos ingeridos. Além disso, pelo contato direto e pela secreção de citocinas, os fagócitos se comunicam com outras células de modo a promover ou regular as respostas imunes. Neutrófilos: Os neutrófilos, também chamados de leucócitos polimorfonucleares, constituem a população mais abundante de células brancas sanguíneas circulantes e medeiam as fases iniciais das reações inflamatórias. Células esféricas de 12 a 15 micrômetros de diâmetro com numerosas projeções membranosas. O núcleo de um neutrófilo é segmentado em três a cinco lóbulos conectados, por isso o sinônimo de leucócito polimorfonuclear. O citoplasma contém grânulos de dois tipos: específicos e aurofílicos. Os grânulos específicos são preenchidos com enzimas tais como lisozima, colagenase e elastase. Não coram fortemente nem com corantes básicos (hematoxilina) nem com corantes ácidos (eosina). Os grânulos aurofílicos consistem em lisossomas que contêm enzimas e outras substâncias microbicidas, incluindo defensinas e catelicidinas. Os neutrófilos são produzidos na medula óssea e surgem de precursores que também dão origem a fagócitos mononucleares. A produção dos neutrófilos é estimulada pelo fator estimulado de colônias (G-CSF). Os neutrófilos podem migram rapidamente para locais de infecção após a entrada de microrganismos. Após a entrada nos tecidos, eles funcionam por somente 1 a 2 dias e, então, morrem. Fagócitos mononucleares: O sistema fagócito mononuclear inclui as células circulantes denominadas monócitos e células residentes denominadas macrófagos. Os macrófagos, que são amplamente distribuídos nos órgãos e tecido conectivo, têm papel central na imunidade inata e adaptativa. Muitos tecidos são povoados com macrófagos residentes com vida longa – exemplos são as células de Kupffer que recobrem os sinusoides no fígado, macrófagos sinusoides no baço, macrófagos alveolares nos pulmões e células da micróglia no cérebro. Nos adultos, as células da linhagem de macrófago surgem a partir de células precursoras na medula óssea, direcionadas por uma proteína denominada fator estimulador de colônia de monócito (ou macrófago) (M-CSF). Esses precursores evoluem para monócitos, que entram e circulam no sangue e, então, migram para os tecidos, especialmente durante as relações inflamatórias, onde eles então amadurecem em macrófagos. Os monócitos têm entre 10 a 15 micrometros de diâmetro e apresentam um núcleo em formato de feijão com citoplasma finamente granular contendo lisossomas, vacúolos fagocíticos e filamentos de citoesqueleto. Os monócitos são heterogêneos e consistem em diferentes subgrupos distinguíveis pelos marcadores de superfície celular e funções. Macrófagos teciduais realizam várias funções importantes: (1) ingerir e matar microrganismos por meio de mecanismos de morte que incluem a geração enzimática de espécies reativas de oxigênio e nitrogênio – tóxicas aos microrganismos; (2) ingerem células mortas do hospedeiro, incluindo células que morrem nos tecidos por causa de trauma ou suprimento sanguíneo interrompido e neutrófilos que se acumulam nos locais de infecção. Esta é a parte do processo de limpeza após a infecção ou lesão tecidual. Os macrófagos também reconhecem e englobam células apoptóticas antes que as células mortas possam liberar seus conteúdos e induzir respostas inflamatórias. (3) Macrófagos ativados secretam várias citocinas diferentes que agem nas células endoteliais que recobrem os vasos sanguíneos para aumentar o recrutamento de mais monócitos e outros leucócitos do sangue para os locais de infecções, amplificando, assim, a resposta protetora contra os microrganismos; (4) Macrófagos servem como APCs que apresentam antígenos e ativam os linfócitos T; (5) Macrófagos promovem o reparo de tecidos danificados pela estimulação do crescimento de novos vasos sanguíneos (angiogênese) e síntese de matriz extracelular rica em colágeno (fibrose). Estas funções são mediadas por citocinas secretadas pelos macrófagos que agem em várias células teciduais. Os macrófagos são ativados para realizar suas funções por meio do reconhecimento de muitos tipos diferentes de moléculas microbianas, bem como moléculas do hospedeiro produzidas em resposta a infecções e lesão. Estas várias moléculas ativadores se ligam a receptores de sinalização específicos localizados na superfície ou dentro do macrófago. Os macrófagos também são ativados quando receptores em suas membranas plasmáticas ligam a opsoninas na superfície dos microrganismos. Exemplos de receptores para opsoninas são os receptores do sistema complemento e os receptores para anticorpo Fc. Na imunidade adaptativa, os macrófagos são ativados pelas citocinas secretadas e por proteínas de membrana nos linfócitos T. Os macrófagos podem adquirir capacidades funcionais distintas dependendo dos tipos de estímulos ativadores aos quais são expostos. O exemplo mais claro disto é a resposta dos macrófagos a diferentes citocinas produzidas pelos subgrupos de células T. Algumas destas citocinas ativam macrófagos para que estes se tornarem eficientes em matar microrganismos, o que é chamado de ativação clássica. Outras citocinas ativam os macrófagos para promover o remodelamento e reparo tecidual, o que se denomina ativação alternativa. Essas diferentes vias de ativação e as citocinas envolvidas também podem assumir diferentes formas morfológicas após a ativação por estímulos externos, tais como microrganismos. Alguns desenvolvem um citoplasma abundante e são chamados de células epitelioides porque são semelhantes às células epiteliais da pele. Os macrófagos ativados podem se fundir para formar células gigantes multinucleadas. Os macrófagos respondem tipicamente aos microrganismos mais próximos tão rapidamente quando os neutrófilos o fazem, mas os macrófagos sobrevivem por muito mais tempo nos locais de inflamação. Diferentemente dos neutrófilos, os macrófagos não são terminalmente diferenciados e podem sofrer divisão celular nos locais de inflamação. Dessa maneira, os macrófagos são as células efetoras dominantes dos estágios finais da resposta imune inata, vários dias após uma infecção se iniciar. Mastócitos: Os mastócitos são células derivadas da medula e presentes na pele e mucosa epitelial, contendo abundantes grânulos citoplasmáticos cheios de histamina e outros mediadores. O fator de citocina de célula-tronco (também denominado ligante c-Kit) é essencial para o desenvolvimento do mastócito. Normalmente, os mastócitos maduros não são encontrados na circulação, mas estão presentes nos tecidos, em geral, adjacentes a pequenos vasos sanguíneos e nervos. Seus citoplasmas contêm numerosos grânulos ligados à membrana; que estão cheios de proteoglicanos acídicos que se ligam a corantes básicos. Os mastócitos expressam receptores de alta afinidade na membrana plasmática para um tipo de anticorpo denominado IgE e, geralmente, são recobertos com esses anticorpos. Quando os anticorpos na superfície dos mastócitos se ligam ao antígeno, eventos de sinalização são induzidos e levam à liberação dos conteúdos dos grânulos citoplasmáticos para dentro do espaço extravascular. A liberação do conteúdo do grânulo, incluindo histamina, promove mudanças nos vasos sanguíneos que causam inflamação. Os mastócitos fornecem defesa contra helmintos e outros microrganismos, mas também são responsáveis pelos sintomas de doenças alérgicas. Basófilos: Basófilos são granulócitos sanguíneos com muitas similaridades estruturais e funcionais com os mastócitos. Assim como os granulócitos, os basófilos são derivados de progenitores de medula óssea (uma linhagem diferente da dos mastócitos), amadurecem na medula óssea e circulam no sangue. Embora normalmente não estejam presentes nos tecidos, os basófilos podem ser recrutados para alguns locais inflamatórios. Os basófilos contêm grânulos que se ligam a corantes básicos e são capazes de sintetizar muitos dos mesmos mediadores dos mastócitos. Assim como os mastócitos, os basófilos expressam receptores para IgE, ligam IgE e podem ser ativados por antígeno ligado à IgE. Como o número de basófilos é pequeno nos tecidos, sua importância na defesa do hospedeiro e nas reações alérgicas é incerta. Eosinófilos: Os eosinófilos são granulócitos sanguíneos que expressam grânulos citoplasmáticos contendo enzimas que são danosas às paredes celulares de parasitas, mas também podem danificar os tecidos do hospedeiro. Os grânulos dos eosinófilos contêm proteínas básicas que ligam corantes acídicos tais como eosina. Assim como os neutrófilos e basófilos, os eosinófilos são derivados da medula óssea. As citocinas GM-CSF, IL-3 e IL-5 promovem a maturação de eosinófilo a partir de precursores mieloides. Alguns eosinófilos normalmente estão presentes nos tecidos periféricos, especialmente nas coberturas mucosas dos tratos respiratório, gastrintestinal e geniturinário, e seus números podem aumentar com o recrutamento a partir do sangue em uma situação de inflamação. Células apresentadoras de antígenos: As células apresentadoras de antígenos (APCs) capturam microrganismos e outros antígenos, apresentam-nos aos linfócitos e fornecem sinais que estimulam a proliferação e diferenciação dos linfócitos. Por convenção, APC normalmente se refere à célula que apresenta antígenos aos linfócitos T. O principal tipo de APC é a célula dendrítica. Os macrófagos e células B apresentam os antígenos aos linfócitos T nas respostas mediadas por células e humorais, respectivamente. Um tipo celular especializado, chamado de célula dendrítica folicular, apresenta antígenos aos linfócitos B durante fases particulares das respostas imunes humorais. Muitas APCs, tais como células dendríticas e macrófagos, também reconhecem e respondem aos microrganismos durante as reações imunes inatas e, assim, ligam as reações imunes inatas às respostas do sistema imune adaptativo. Células Dendríticas: As células dendríticas são as APCs mais importantes para a ativação das células T imaturas e têm papel principal nas respostas inatas às infecções e na ligação das respostas imunes inatas e adaptativas. Elas têm longas projeções membranosas e capacidades fagocítica e são amplamente distribuídas nos tecidos linfoides, epitélio mucoso e parênquima de órgãos. A maioria das células dendríticas é parte de linhagem mieloide de células hematopoiéticas e se origina de um precursor que também pode se diferenciar em monócitos, mas não em granulócitos. A maturação das células dendríticas é dependente de uma citocina denominada ligante Ftl3, que se liga ao receptor tirosinoquinase Ftl3 nas células precursoras. Similarmente aos macrófagos, as células dendríticas expressam receptores que reconhecem moléculas tipicamente produzidas pelos microrganismos e não células de mamíferos, e elas respondem aos microrganismos com a secreção de citocinas. A maioria das células dendríticas na pele, mucosa e parênquima de órgãos, que são chamados de células dendríticas clássicas (ou convencionais), responde aos microrganismos migrando para os linfonodos, onde elas apresentam antígenos proteicos microbianos aos linfócitos T. Uma subpopulação de células dendríticas, denominadas células dendríticas plasmocitoides, consiste em respondedores celulares precoces à infecção viral. Elas reconhecem ácidos nucleicos de vírus intracelular e produzem proteínas solúveis chamadas de interferons tipo I (IFN-alfa e IFN-beta), que têm potentes antivirais. As populações de células dendríticas também podem ser derivadas de precursores embrionários (células de Langerhans) e, durante a inflamação, dos monócitos (DC inflamatória). Outras Células Apresentadoras de Antígeno: Em adição às células dendríticas, macrófagos e linfócitos B são importantes células apresentadoras de antígenos para as células T auxiliares CD4+. Macrófagos apresentam antígenos para os linfócitos T auxiliares nos locais de infecção, o que leva à ativação da célula T auxiliar e produção de moléculas que ativarão os macrófagos. Este processo é importante para a erradicação de microrganismos que são ingeridos pelos fagócitos, mas resistem à morte; nestes casos, as células T auxiliares aumentam grandemente as atividades microbianas dos macrófagos. As células B apresentam antígenos às células T auxiliares, o que é um passo importante na cooperação das células T auxiliares com as células B para as respostas de anticorpos aos antígenos proteicos. Os linfócitos T citotóxicos (CTLs) são células T CD8+ efetoras que podem reconhecer antígenos de qualquer tipo de célula nucleada e se tornar ativados para matar a célula. Dessa maneira, todas as células nucleadas são potencialmente APCs para CTLs. Células Dendríticas Foliculares: As células dendríticas foliculares (FDCs) são células com projeções membranosas encontradas entremeadas em coleções de células B ativadas nos folículos linfoides de linfonodos, baço e tecidos linfoides mucosos. As FDCs não são derivadas de precursores na medula óssea e não estão relacionadas com as células dendríticas que apresentam antígenos aos linfócitos T. As FDCs ligam a apresentam antígenos proteicos em suas superfícies para o reconhecimento pelos linfócitos B. Isso é importante para a seleção dos linfócitos B que expressam anticorpos que ligam antígenos com alta afinidade. As FDCs também contribuem para a organização estrutural dos folículos. Linfócitos: Os linfócitos, as únicas células da imunidade adaptativa, são as células exclusivas no corpo que expressam receptores de antígenos clonalmente expressos, cada um específico para um determinante antigênico diferente. Existem milhões de clones de linfócitos no corpo, permitindo que o organismo reconheça e responda aos milhões de antígenos estranhos. Os genes que codificam os receptores de antígenos dos linfócitos são formados pela recombinação de segmentos de DNA durante a maturação destas células. Existe um aspecto randômico destes eventos de recombinação somática que resulta na geração de milhões de diferentes genes de receptores e um repertório altamente diverso de especificidades antigênicas dentre os diferentes clones de linfócitos. Os linfócitos consistem em subgrupos distintos que são diferentes em suas funções e produtos proteicos. Morfologicamente, todos os linfócitos são similares e suas aparências não refletem sua heterogeneidade ou suas diversas funções. Linfócitos B se referem aos linfócitos derivados da medula óssea. Os linfócitos T, os mediadores da imunidade celular, surgem na medula óssea e migram para amadurecem no timo; os linfócitos T se referem aos linfócitos derivados do timo. Os principais subgrupos de células B são as células B foliculares, as células B da zona marginal e as células B-1, cada qual encontrada em localizações anatômicas distintas dos tecidos linfoides. As células B foliculares expressam grupos de anticorpos altamente diversos e clonalmente distribuídos que servem como receptores de superfície para antígenos e como moléculas efetoras secretadas e importantes na imunidade humoral adaptativa. Em contrapartida, as células B-1 e B da zona marginal produzem anticorpos com diversidade muito limitada. Os dois subgrupos principais de células T são os linfócitos T auxiliares CD4+ e os CTLs CD8+, que expressam receptores para antígenos denominados receptores alfabeta de célula T (TCRs) e agem como mediadores da imunidade celular. As células T regulatórias CD4+ constituem um terceiro subgrupo de células T que expressam receptores alfabeta; sua função é inibir respostas imunes. Além disso, as células NKT e as células T gamadelta são dois subgrupos numericamente menores de células T que expressam TCRs com diversidade limitada, análogos aos anticorpos produzidos pelas células B-1. A expressão de várias proteínas na membrana é usada para distinguir populações distintas de linfócitos. Estes marcadores (correceptores) não somente delineiam as diferentes classes de linfócitos, mas também têm muitas funções nos tipos celulares nos quais eles são expressos. Embora originalmente pensados para definir os subtipos de leucócitos, os marcadores CD são encontrados em todos os tipos celulares do corpo. Desenvolvimento dos Linfócitos: Após o nascimento, os linfócitos, assim como as células sanguíneas, surgem a partir das células-tronco na medula óssea. Todos os linfócitos passam por complexos estágios de maturação, durante os quais eles expressam receptores de antígenos e adquirem as características funcionais e fenotípicas de células maduras. Os locais anatômicos onde ocorrem os principais passos no desenvolvimento do linfócito são chamados de órgãos linfoides geradores. Estes incluem a medula óssea, onde precursores de todos os linfócitos surgem e as células B amadurecem, e o timo, onde as células T amadurecem. Estas células B e T maduras são chamadas de linfócitos imaturos (virgens ou naives). Os linfócitos imaturos são funcionalmente quiescentes, mas, após ativação pelo antígeno, eles proliferam e sofrem dramáticas alterações na atividade fenotípica e funcional. Obs: As células B imaturas deixam a medula óssea e completam seu amadurecimento nos órgãos linfoides secundários. Populações de linfócitos diferenciados pela história de exposição ao antígeno: os linfócitos imaturos que emergem da medula óssea ou do timo migram para os órgãos linfoides periféricos, onde são ativados pelos antígenos para proliferar e se diferenciar em células efetoras e de memória, algumas das quais então migram para os tecidos. A ativação dos linfócitos segue uma série de etapas sequenciais que se iniciam com a síntese de novas proteínas, tais como receptores de citocinas e citocinas, que são necessárias para muitas das alterações subsequentes. As células imaturas passam então a proliferar, resultando em tamanho aumentado dos clones específicos para o antígeno, um processo chamado de expansão clonal. Em paralelo com a expansão clonal, os linfócitos estimulados por antígenos se diferenciam em células efetoras cujas funções são eliminar o antígeno. Outra progênie dos linfócitos B e T estimulados por antígeno se diferencia em células de memória e de vida longa, cuja função é mediar respostas rápidas e aumentadas a subsequentes exposições aos antígenos. Misturas de linfócitos imaturos, efetores e de memória sempre estão presentes em vários locais por todo o corpo, e estas populações podem ser diferenciadas por meio de vários critérios funcionais e fenotípicos. Linfócitos imaturos: Os linfócitos imaturos são células T ou B maduras situadas nos órgãos linfoides periféricos e circulação e que nunca encontram antígeno estranho. Os linfócitos morrem tipicamente após 1 a 3 meses se não reconhecerem antígenos. Os imaturos e de memória são ambos chamados de linfócitos em repouso porque eles não estão ativamente em divisão, nem realizam funções efetoras. Linfócitos B e T imaturos (e de memória) não são facilmente diferenciados morfologicamente, e ambos são denominados como linfócitos pequenos. Os linfócitos ativados são maiores, contêm mais citoplasma e organelas e quantidade aumentada de RNA citoplasmático, e são chamados de linfócitos grandes ou linfoblastos. A sobrevivência dos linfócitos imaturos depende de sinais gerados pelos receptores de antígenos e pelas citocinas. É postulado que o receptor de antígeno das células B imaturas gera sinais de sobrevivência mesmo na ausência de antígeno. Os linfócitos T imaturos reconhecem rapidamente vários dos próprios antígenos, o que é suficiente para gerar sinais de sobrevivência, mas sem disparar os sinais mais fortes que são necessários para iniciar a expansão clonal e diferenciação em células efetoras. As citocinas também são essenciais para a sobrevivência de linfócitos imaturos, e as células B e T expressam receptores para estas citocinas. As mais importantes destas citocinas são a interleucina-7 (IL- 7), que promove a sobrevivência e, talvez, baixo nível de ciclagem das células T, e o fator de ativação da célula B (BAFF), uma citocina que pertence à família do TNF, que é necessária para a sobrevivência de células B imaturas. No estado de equilíbrio, o conjunto de linfócitos imaturos é mantido a um número constante por causa do balanço entre a morte espontânea destas células e a produção de novas células nos órgãos linfoides geradores. Qualquer perda de linfócitos leva à proliferação compensatória dos remanescentes e ao aumento na saída dos órgãos geradores. Linfócitos efetores: Após os linfócitos imaturos serem ativados, eles se tornam maiores e começam a proliferar. Algumas destas células se diferenciam em linfócitos efetores que têm a habilidade de produzir moléculas capazes de eliminar antígenos estranhos. Os linfócitos T efetores incluem as células auxiliares e os CTLs, e os linfócitos B são células secretoras de anticorpos, incluindo plasmócitos. As células T auxiliares, que normalmente são CD4+, expressam ligante CD40 (CD154), e secretam citocinas que se ligam aos receptores nos macrófagos e linfócitos B, levando à sua ativação. Os CTLs possuem grânulos citoplasmáticos cheios de proteínas que, quando liberadas, matam as células que os CTLs reconhecem, que normalmente são infectadas com vírus ou células tumorais. Ambas as células T efetoras CD4+ e CD8+ normalmente expressam proteínas de superfície indicativas de ativação recente incluindo CD25 (um componente do receptor para o fator crescimento de célula T IL-2) e padrões alterados de moléculas de adesão (selectinas e integrinas). A maioria dos linfócitos T efetores diferenciados são de vida curta e não tem autorrenovação. Muitos células B secretoras de anticorpos são morfologicamente identificáveis como plasmócitos. Os plasmócitos se desenvolvem nos órgãos linfoides e em locais das respostas imunes, e alguns deles migram para a medula óssea, onde podem viver e secretar anticorpos por longos períodos após a resposta imune ser induzida e mesmo após o antígeno ser eliminado. Os plasmoblastos, que são precursores circulantes de plasmócitos de vida longa, podem ser encontrados em baixo número no sangue. Linfócitos de memória: As células de memória podem sobreviver em um estado funcionalmente quiescente ou com ciclo lento por meses ou anos, sem a necessidade de estimulação pelo antígeno e presumivelmente após o antígeno ser eliminado. Elas podem ser identificadas pela expressão de proteínas de superfície que as distinguem dos linfócitos imaturos e dos linfócitos efetores recentemente ativados, embora não seja claro quais proteínas de superfície são os marcadores definitivos das populações de memória. As células T de memória, assim como as células T imaturas, mas não as efetoras, expressam altos níveis de receptor para IL-7 (CD127). As células T de memória também expressam moléculas de superfície que promovem sua migração para os locais de infecção em qualquer local do corpo. Os linfócitos B de memória podem expressar certas classes (isotipos) de Ig de membrana, tais como IgG, IgE ou IgA, como resultado da troca de isotipo, ao passo que as células B imaturas expressam somente IgM e IgD. Em humanos, a expressão de CD27 é um marcador para as células B de memória. As células B parecem ser heterogênicas e existem subgrupos que diferem especialmente no que diz respeito à sua localização e propriedades migratórias. As características que distinguem os linfócitos imaturos, efetores e de memória refletem diferentes programas de expressão gênica que são regulados por fatores de transcrição e por alterações epigenéticas estáveis, incluindo metilação e acetilação de histona e remodelamento da cromatina. Por exemplo, o fator de transcrição denominado fator 2 do tipo Kruppel (KLF-2) é necessário para a manutenção do fenótipo da célula T imatura. Os fenótipos dos diferentes tipos funcionais de células T efetoras CD4+, chamados de células TH1, TH2 e TH17 dependem dos fatores de transcrição T-bet, GATA-3 e RORgamaT, respectivamente, assim como alterações epigenéticas no lócus do gene de citocina. Outros fatores de transcrição são necessários para a manutenção dos fenótipos das células B e T. Células Linfoides Inatas: As células linfoides inatas (ILCs) incluem vários subgrupos evolucionariamente relacionados de células derivadas da medula óssea com morfologia linfoide e funções efetoras similares àquelas das células T, mas sem receptores de antígeno da célula T. As principais funções das ILCs são fornecer defesa inicial contra patógenos infecciosos, reconhecer células estressadas e danificadas do hospedeiro e auxiliar na eliminação destas células e influenciar a natureza da resposta imune adaptativa subsequente. As primeiras e mais bem caracterizadas células linfoides inatas são as células assassinas naturais (NK, natural killer), que secretam a citocina IFN-gama e matam células infectadas e danificadas. O IFN-gama é uma citocina também produzida pelo subgrupo Th1 das células T efetoras CD4+. Outros subgrupos de células linfoides inatas secretam citocinas que também são produzidas por certos subgrupos de células T auxiliares CD4+, incluindo IL-5, IL-13, IL- 17 e IL-22. As células indutoras de tecidos linfoides são um subgrupo de ILCs que produzem as citocinas linfotoxina e TNF e são essenciais para a formação de tecidos linfoides secundários organizados.
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